Uprawniony z patentu: TroponwerkeDinklage und Co., Kolonia (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych farmakologicznie czynnych estrów kwasu N-(3-trójfluorometylofenylo)-antranilowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych farmakologicznie czynnych zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik' o wzorze 2 albo maloczasteczkowa grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, w której jeden lub dwa atomy wodoru sa zastapione przez grupy hydroksylowe, grupy acyloksylowe o 1—4 atomach wegla, albo przez maloczasteczkowe grupy hydroksyalkoksylowe.Te wystepujace ewentualnie maloczasteczkowe grupy hydroksyalkoksylowe zawieraja korzystnie do 4 atomów wegla i do 3 grup hydroksylowych.Wiadomo, ze kwas N-/3-trójfluorometylofenylo/-antranilowy wykonuje dobra aktywnosc przeciwzapalna (Winder et al., Arthrit. Rheumat. 6, 36-47 (1963), D. E. Barnardo et. al., Brit. med. J. 1966 II, 342-343).Ujemnie przejawiaja sie silnie kwasne wlasciwosci tego zwiazku, które moga prowadzic do zaburzen w przewo¬ dzie zoladkowo-jelitowym. Proponowano juz dlatego stosowanie soli glinowej zamiast wolnego kwasu (francuski opis patentowy nr 1 424 797). Dalsza wada polega na tym, ze przy lokalnym zastosowaniu nie mozna uzyc wolnego kwasu jako podstawy aplikowania w takich formach zelowych, przy których jonotwórcze substancje czynne uniemozliwiaja tworzenie zelu.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku w porównaniu z kwasem N-/3-trójfluorometylofenylo/- -antranilowym maja obecnie te zalete, ze przy tak samo dobrym dzialaniu przeciwzapalnym nie wywoluja zadnych zaburzen w przewodzie zoladkowo-jelitowym i sa równiez skuteczne przy podawaniu doustnym oraz mozna je ponadto przerabiac na zele. Poza tym wykazuja one znacznie wiekszy zasieg terapeutyczny, niz kwas N-/3-trójfluorometylofenylo/-antranilowy, gdyz wartosci DL50 sa okolo 1,5—3 razy wyzsze, niz w przypadku kwasu N-/3-trójfluorometylofenylo/-anranilowego. Dodatnia próba na zmetnienie bialka wedlug Mizushima (Arch. int. Pharmacodyn. 157,1965) wykazuje równiez, ze zwiazki te rozwijaja swoja skutecznosc i ich dzialanie polega nie tylko na zachodzacej w organizmie hydrolizie zwiazku o ogólnym wzorze 1 ? Wytwarzanie zwiazków o ogólnym wzorze 1 sposobem wedlug wynalazku prowadzi sie przez reakcje soli metalu, korzystnie soli metalu alkalicznego kwasu N73-trójfluorometylofenylo/-antranilowego, ze zwiazkami o ogólnym wzorze X—CH2 —CH2—O—R, w którym R ma wyzej podane znaczenie i X oznacza atom chlorowca albo rodnik estru kwasu sulfonowego. Reakcje prowadzi sie najkorzystniej w obojetnych rozpuszczalnikach, jak weglowodory aromatyczne, np. benzen, toluen lub ksylen albo tez w rozpuszczalnikach o charakterze polarnym,2 81 172 np. w dwumetyloformamidzie. Szybkosc reakcji i wydajnosc mozna przyspieszyc lub poprawic przez podwyzsze¬ nie temperatury. Normalnie stosuje sie temperature w zakresie temperatur wrzenia uzytych kazdorazowo rozpuszczalników. Wynalazek wyjasniaja blizej nastepujace przyklady.Przyklad I. Ester 2-/2-hydroksyetoksy/-etylowy kwasu N-/3-trójfluorometylofenyloAantranilowego. 16 g (0,05 mola) soli potasowej kwasu N-/3-trójfluorometylofenylo/-antranilowego rozpuszcza sie w 60 ml dwumetyloformamidu, ogrzewa do temperatury 110°C i dodaje powoli 6,2 g (0,05 mola) 2-/2-chloroetoksy/-eta- nplu. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia. Wytracony chlorek potasu odsacza sie i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc rozdziela sie w kolumnie za pomoca 400 g zelu krzemionkowego o uziarnieniu 0,05—0,2 mm. Jako srodek fluidalny stosuje sie mieszanine cykloheksanu i kwasu octowego w stosunku 1:1. Otrzymuje sie 16 g estru 2-/2-hydroksyetoksy/-etylowego kwasu N-/3-trójfluorome- tylofenyloAantranttowego w postaci jasnozóltego oleju, który nie krystalizuje i nie daje sie destylowac.Dk»C18HlsF3N04 wyliczono: C = 58,51%, H = 4,92%, N = 3,79% stwierdzono: C = 55,37%, H = 4,87%, N = 3,71%.Przyklad II. Ester 2-[2-/2-hydroksyetoksy/-etoksy]-etylowy kwasu N-/3-trójfluorometylofenyloA -antranilowego wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie I z kazdorazowo 0,1 mola soli potasowej kwasu N-/3-trójfluorometylofenylo/-antranilowego i 2-[2-/2-chloroetoksy/-etoksy]-etanolu.Otrzymuje sie jasnozólty olej. Wydajnosc 16,0 g, tj. 38,7% wydajnosci teoretycznej.DlaC20H22F3NO5 wyliczono: C = 58,11%, H = 3,36%, N = 3,39%, stwierdzono: C = 58,19%, H = 3,17%, N = 3,67%.Przyklad III. Ester 2-/2-acetoksyetoksy/-etylowy wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie I z 18,9 g soli potasowej kwasu N-/3-trójfluorometylofenylo/-antranilowego i 10,0 g estru 2-/2-chloroetoksyAetylo- wego kwasu octowego. Otrzymuje sie jasnozólty olej. Wydajnosc 14,7 g, tj. 59,5% teoretycznej.DlaC20H20F3NO5 wyliczono: C = 58,39%, H = 4,90%, N = 3,41%, stwierdzono: C = 58,21%, H = 4,91%, N = 3,41%.Przyklad IV. Ester 2-/2,3,-dwuhdroksypropoksy/-etylowy kwasu N-/3-trójfluorometylofenyloAarv tranilowego. 63,8 g (0,2 mola) soli potasowej kwasu N-/3-trójfluorometylofenylo/-antranilowego i 27,8 g (0,18 mola) chlorku 2-/2,3-dwuhydroksypropoksy/-etylowego rozpuszcza sie w 50 ml dwumetyloformamidu i miesza¬ jac ogrzewa wciagu 3godzin w temperaturze 80°C. Po odparowaniu rozpuszczalnika rozdziela sie pozostalosc w kolumnie za pomoca 400 g zelu krzemionkowego o uziarnieniu 0,05—0,2 mm. Jako srodek fluidalny stosuje sie aceton i mieszanine acetonu z chlorkiem etylenu w stosunku 1 : 1. Otrzymuje sie 28 g estru 272,3-dwuhydroksy- propoksyAetylowego kwasu N-/3-trójfluorornetylofenylo/-antranilowego.DlaC29H20F3NO5 wyliczono: C = 57,13%, H = 5,05%, N = 3,50%, stwierdzono: C = 57,36%, H = 5,16%, N = 3,48%.Przyklad V. Ester 2- ( 3-[N-/3-trójfluorometylofenylo/-antranitoiloksy]-2-hydroksypropoksy ) -ety¬ lowy kwasu N-/3-trójfluorometylofenyloAantranilowego. Zwiazek otrzymuje sie przy chromatografii opisanej w przykladzie IV, jako wolno wyplywajacy skladnik. Wydajnosc wynosi 8 g.DlaC33H28F6N206 wyliczono: C = 59,80%, H = 4,28%, N *¦ ^,23%, stwierdzono: C = 59,94%, H = 4,56%, N = 4,29%. PL PLThe right holder of the patent: TroponwerkeDinklage und Co., Cologne (Federal Republic of Germany) Method for the preparation of new pharmacologically active esters of N- (3-trifluoromethylphenyl) -anthranilic acid. or a low molecular weight alkyl group with 1-3 carbon atoms in which one or two hydrogen atoms are replaced by hydroxyl groups, acyloxy groups with 1 to 4 carbon atoms, or by low molecular weight hydroxyalkoxy groups. preferably up to 4 carbon atoms and up to 3 hydroxyl groups. It is known that N- (3-trifluoromethylphenyl) -anthranilic acid has good anti-inflammatory activity (Winder et al., Arthrit. Rheumat. 6, 36-47 (1963), DE Barnardo et al. al., Brit. med. J. 1966 II, 342-343). The strongly acidic properties of this compound are negatively manifested, which may lead to disturbances in the gastrointestinal tract. It has therefore already been proposed to use an aluminum salt in place of the free acid (French Patent No. 1,424,797). A further disadvantage is that when used locally, free acid cannot be used as the basis for application in gel forms in which ion-forming active substances prevent gel formation. Compounds according to the invention compared to N- (3-trifluoromethylphenyl) acid. Anthranilic anthranilic enzymes now have the advantage that, with the same good anti-inflammatory effect, they do not cause any disturbances in the gastrointestinal tract and are also effective when administered orally and can also be processed into gels. Moreover, they show a much greater therapeutic range than N- (3-trifluoromethylphenyl) -anthranilic acid, as the DL50 values are about 1.5-3 times higher than that of N- (3-trifluoromethylphenyl) -anranilic acid. The positive test for protein turbidity according to Mizushim (Arch. Int. Pharmacodyn. 157, 1965) also shows that these compounds develop their effectiveness and their action is based not only on the hydrolysis of the compound with the general formula 1? The preparation of compounds of general formula I according to the invention is carried out by reacting a metal salt, preferably an alkali metal salt of N73-trifluoromethylphenyl) -anthranilic acid, with compounds of the general formula X — CH2 — CH2 — O — R, wherein R is as defined above. and X is a halogen atom or a sulfonic acid ester radical. The reactions are most preferably carried out in inert solvents, such as aromatic hydrocarbons, for example benzene, toluene or xylene, or also in polar solvents, for example dimethylformamide. Reaction rate and yield can be accelerated or improved by increasing the temperature. The temperature is normally used within the boiling range of the solvents used. The invention is illustrated by the following examples: Example 1. N- (2-Hydroxyethoxy) -ethyl N- (3-trifluoromethylphenyl) ananthranilic acid ester. 16 g (0.05 mol) of N- (3-trifluoromethylphenyl) -anthranilic acid potassium salt is dissolved in 60 ml of dimethylformamide, heated to 110 ° C and 6.2 g (0.05 mol) of 2- / 2 are added slowly -chloroethoxy (ethylene glycol). The reaction mixture is then heated to reflux for 2 hours. The precipitated potassium chloride is filtered off and the solvent is evaporated off. The residue is distributed in a column with 400 g of silica gel, particle size 0.05-0.2 mm. A 1: 1 mixture of cyclohexane and acetic acid is used as the fluidizing agent. 16 g of N- (3-trifluoromethylphenyl) ananthrantic acid 2- (2-hydroxyethoxy) -ethyl ester are obtained in the form of a pale yellow oil which does not crystallize and cannot be distilled.Dk »C18HlsF3N04 calculated: C = 58.51%, H = 4.92%, N = 3.79% Found: C = 55.37%, H = 4.87%, N = 3.71%. Example II. N- (3-trifluoromethylphenyl [alpha] -anthranilic acid 2- [2- (2-hydroxyethoxy) -ethoxy] -ethyl ester is prepared as described in example I from 0.1 mole of N- (3-trifluoromethylphenyl) acid potassium salt) anthranilic and 2- [2- (2-chloroethoxy) -ethoxy] -ethanol. A light yellow oil is obtained. Yield 16.0 g, i.e. 38.7% of theoretical yield. For C20H22F3NO5 calculated: C = 58.11%, H = 3.36%, N = 3.39%, found: C = 58.19%, H = 3.17%, N = 3.67%. Example III. The 2- (2-acetoxyethoxy) ethyl ester is prepared as described in Example 1 from 18.9 g of N- (3-trifluoromethylphenyl) -anthranilic acid potassium salt and 10.0 g of 2- (2-chloroethoxy-ethyl ester) vinegar. A light yellow oil is obtained. Yield 14.7 g, i.e. 59.5% of theoretical. For C20H20F3NO5 calculated: C = 58.39%, H = 4.90%, N = 3.41%, found: C = 58.21%, H = 4 , 91%, N = 3.41%. Example IV. N- (3-Trifluoromethylphenyl) arv of tranilic acid 2- (2,3, -dihydroxypropoxy) ethyl ester. Dissolve 63.8 g (0.2 mol) of N- (3-trifluoromethylphenyl) -anthranilic acid potassium salt and 27.8 g (0.18 mol) of 2- (2,3-dihydroxypropoxy) -ethyl chloride in 50 ml of dimethylformamide and the mixture is heated to 80.degree. C. for 3 hours. After evaporation of the solvent, the residue is separated in a column with 400 g of silica gel, particle size 0.05-0.2 mm. Acetone and a 1: 1 mixture of acetone with ethylene chloride are used as the fluidizing agent. 28 g of N- (3-trifluoromethylphenyl) -anthranilic acid 272.3-dihydroxypropoxy-acetyl ester are obtained. For C29H20F3NO5 calculated: C = 57.13% , H = 5.05%, N = 3.50%, Found: C = 57.36%, H = 5.16%, N = 3.48%. Example V. 2- (3- [N- N- (3-trifluoromethylphenyl) anantranilic acid (3-trifluoromethylphenyl) -2-hydroxypropoxy) ethyl. The compound is obtained in the chromatography described in example IV as a free-flowing component. The yield is 8 g. For C33H28F6N206 the following was calculated: C = 59.80%, H = 4.28%, N * ¦ ^, 23%, found: C = 59.94%, H = 4.56%, N = 4, 29%. PL PL