PL80911B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolidynonu oraz ich soli addycyjnych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolidynonu oraz ich soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, wykazujacych cenne wlasnosci farmakologiczne.Pochodne imidazolidynonu przedstawione sa wzorem ogólnymi, w którym X oznacza atom wodoru, chloru, grupe metylowa lub metoksylowa, R oznacza nizsza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla i n oznacza liczbe 2 lub 3. Zwiazki te, a zwlaszcza 1-f3-[4-(8-chloro-10,11-dwuhydro-dwubenzo[b,f]oksepin-10-ylo)-1-pipe- razynylo]-propylo]-3-metylo-imidazolidynon-2, oraz ich sole posiadaja cenne wlasciwosci farmakologiczne i wysoki wskaznik leczniczy. Przy stosowaniu doustnym, doodbytniczym lub pozajelitowym oddzialywuja one poprzez centralny uklad nerwowy, zmniejszajac ruchliwosc, poglebiajac narkoze, dzialajac przeciwwymiotnie i wykazuja hamujace dzialanie przy „test de la traction". Jeszcze wykazuja takze czynnosc hamujaca przewodnictwo bodzców nerwowych w zwojach wspólczulnych i antagonistyczna w stosunku do serotoniny.Te rodzaje czynnosci sprawdzone wybranymi standartowymi próbami [porównaj R. Gomenjoz i Theobald, Arch.Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959) i W.Theobald i inni Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967)] charakteryzuja zwiazki jako nadajace sie do leczenia stanów napiecia i podniecenia.W zwiazkach o ogólnym wzorze 1, R moze oznaczac nizszy rodnik alkilowy, np. metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izobutylowy, ll-rz. butylowy lub lll-rz. butylowy.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazku o wzorze ogólnym 1 polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X ma znaczenie podane przy omówieniu wzoru 1 albo jego pochodna z metalem alkalicznym poddaje sie reakcji z reaktywnym estrem zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym R in maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, a produkt reakcji ewentualnie przeksztalca sie z kwasem organicz¬ nym lub nieorganicznym w sól addycyjna.Jako odpowiednie w sposobie wedlug wynalazku reaktywne estry o ogólnym wzorze 3 stosuje sie przykladowo halogenki, np. chlorki lub bromki, dalej estry kwasów sulfonowych, np. ester kwasu metanosulfo- nowego lub kwasu o- lub p-toluenosulfonowego. Estry te poddaje sie reakcji z wolnymi zasadami o wzorze 2, korzystnie w obecnosci rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalniki obojetne w warunkach reakcji stosuje sie przykla¬ dowo weglowodory, takie jak benzen, toluen lub ksylen, chlorowcoweglowodory, np. chloroform, ciecze typu eterowego, np. eter lub dioksan, oraz nizsze alkanony, np. aceton, metyloetyloketon lub dwuetyloketon. Reakcje prowadzi sie w temperaturze 50-150°C, korzystnie w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.2 80 911 W prowadzonej sposobem wedlug wynalazku reakcji równowaznika molowego reaktywnego estru z równo¬ waznikiem molowym wolnej zasady, odszczepia sie równowaznik molowy kwasu. Ten kwas moze byc wiazany nadmiarem zasady o ogólnym wzorze 2 albo dwuzasadowym produktem reakcji. Korzystnie jednak do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie srodek wiazacy kwas. Jako srodki wiazace kwas stosuje sie przykladowo, weglany metali alkalicznych takie, jak weglan sodu lub potasu, oraz trzeciorzedowe zasady organiczne, takie, jak pirydyna, trójetyloamina, lub N,N-dwuizopropyloetyloamina. Trzeciorzedowe zasady stosowane w nadmiarze równiez moga byc wykorzystane jako rozpuszczalniki.Jezeli w reakcji prowadzonej sposobem wedlug wynalazku zamiast wolnej zasady o ogólnym wzorze 2, stosuje sie jej pochodna metalu alkalicznego, np. pochodna sodowa, potasowa lub litowa, to korzystne jest prowadzenie reakcji w srodowisku weglowodoru np. w benzenie lub toluenie. Pochodna metalu alkalicznego pierwszego skladnika reakcji wytwarza sie korzystnie in situ np. przez dodanie co najmniej jednego równowazni¬ ka molowego wodorku lub amidku metalu alkalicznego, lub zwiazku metaloorganicznego metalu alkalicznego, do jednego równowaznika molowego tej wolnej zasady. Jako amidki metali alkalicznych stosuje sie przypadkowo amidki sodu lub litu, jako wodorek stosuje sie wodorek sodu, a jako zwiazek metaloorganiczny stosuje sie fenylolit lub butylolit.Z substratów o ogólnym wzorze 2 literatura fachowa omawia 8-metylo-10-(1-piperazynylo)-10,11-dwuhy- drodwubenzo [b,f]oksepine. Mozna ja otrzymac jeszcze innym sposobem, np. wychodzac z 8,10-dwuchloro- -11,11-dwuhydrodwubenzo[b,f]oksepiny, która kondensuje sie w benzenie z estrem etylowym kwasu piperazyno- karboksylowego-1, otrzymujac ester etylowy kwasu 4-(8-chloro-10,11-dwuhydro-dwubenzo[b,f]oksepin-10-ylo)- -piperazyno-karboksylowego-1, a nastepnie produkt kondensacji hydrolizuje sie i dekarboksyluje przez ogrzewa¬ nie z wodorotlenkiem potasu w etanolu. Inne substraty o ogólnym wzorze 2 wytwarza sie analogicznie.Drugim skladnikiem reakcyjnym w sposobie wedlug wynalazku sa reaktywne estry zwiazków o ogólnym wzorze 3. Ze zwiazków tych znane sa np. 1-(2-chloroetylo)- i 1-(3-chloropropylo)-3-metylo-imidazQlidynon-2, jak równiez 1-(2-chloroetylo)-3-butylo-imidazolidynon-2, które mozna otrzymac w rózny sposób. Inne zwiazki tego typu wytwarza sie analogicznie.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 2, polega równiez na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, lub jego pochodna z metalem alkalicznym poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 4, w którym Y oznacza atom chlorowca, a R ma znaczenie podane przy omówieniu wzoru 1, albo z pochodna tego zwiazku i metalu alkalicznego, a produkt reakcji ewentualnie przeksztalca sie z kwasami nieorganicznymi lub organiczny¬ mi w sól addycyjna. Rodnik Y we wzorze 4 oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub bromu.W sposobie wedlug wynalazku reakcje wolnych zasad o ogólnym wzorze 2 albo ich metaliczno alkalicznych pochodnych z pochodnymi mocznika albo z ich metaliczno alkalicznymi pochodnymi prowadzi sie w tych samych rozpuszczalnikach lub rozcienczalnikach i w tej samej temperaturze jak w pierwszym sposobie. Podczas reakcji równowaznika molowego wolnej zasady z równowaznikiem molowym wolnej pochodnej mocznika, odszczepiaja sie 2 równowazniki molowe chlorowcoweglowodoru, które moga byc wiazane przez srodek wiazacy kwas. Te dwa skladniki reakcyjne stosuje sie w sposobie wedlug wynalazku, np. w postaci pochodnych takich metali alkalicznych, jak sód, potas lub lit, korzystnie in situ. Te pochodne metali alkalicznych wytwarza sie analogicznie jak podobne pochodne stosowane w pierwszym sposobie.Sposób wytwarzania substratów o ogólnym wzorze 2 jest podany przy omawianiu pierwszego sposobu. 1-metylo-3,3-bis-(2-chloroetylo)-mocznik stanowiacy substrat o ogólnym wzorze 4 wytwarza sie np. wychodzac zdwuetanoloaminy. W wyniku reakcji dwuetanoloaminy z 1-metyloizocyjanianem otrzymuje sie 1 -metylo-3,3- -bis-(2-hydroksyetylo)-mocznik, który poddaje sie reakcji z chlorkiem tionylu, przy czym odszczepia sie dwutlenek siarki i chlorowodór. Inne substancje wyjsciowe o wzorze 4 wytwarza sie analogicznie.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w znany sposób przeksztalca sie w sole addycyjne z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi. Przykladowo roztwór zwiazku o ogólnym wzorze 1 w rozpuszczalniku organicznym zadaje sie odpowiednim jako skladnik soli, kwasem lub jego roztworem. W tej reakcji stosuje sie korzystnie rozpuszczalniki organiczne, w których powstajaca sól jest trudnorozpuszczalna, aby mozna ja bylo oddzielic na drodze odsaczenia. Takimi rozpuszczalnikami sa np. metanol, aceton, metyloetyloketon, uklad aceton-etanol, metanol-eter, lub etanol-eter.W preparatach farmaceutycznych zamiast wolnych zasad mozna stosowac ich sole addycyjne z kwasami dopuszczalnymi farmakologicznie, to jest sole z takimi kwasami, których aniony w dawkach leku stosowanych praktycznie nie sa toksyczne. Korzystne jest to, ze stosowane jako leki sole dobrze krystalizuja i nie sa wcale lub sa malo hygroskopijne. Do wytwarzania soli zwiazków o ogólnym wzorze 1 mozna stosowac np. nastepujace kwasy: chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, 2-hydro- ksyetanosulfonowy, octowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, mlekowy, szczawiowy, bursztynowy, fumarowy, maleinowy, benzoesowy, salicylowy, fenylooctowy, migdalowy i embonowy.80 911 3 Nowe substancje czynne, jak dokladniej omówiono we wstepie opisu stosuje sie, doustnie, doodbytniczo lub pozajelitowe Dozowanie zalezy od sposobu podawania specyfiku, wieku i indywidualnego stanu pacjenta.Dzienne dawki wolnej zasady, lub jej farmakologicznie dopuszczalnej soli wahaja sie w granicach 0,15 mg/kg- 10,5 mg/kg dla stalocieplnych. Odpowiednie postacie dawek jednostkowych jak drazetki, tabletki, czopki lub ampulki zawieraja korzystnie 5—200 mg substancji czynnej.Dawki jednostkowe do stosowania doustnego jako substancje czynna zawieraja korzystnie 10—90% zwiazku o wzorze 1 lub jego soli dopuszczalnej farmakologicznie. Te preparaty farmaceutyczne wytwarza sie mieszajac substancje aktywna, np. ze stalym, sproszkowanym nosnikiem takim, jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia taka jak skrobia ziemniaczana, kukurydziana Jub amylopektyna, lub ze sproszkowanym blaszencem, sproszkowana pulpa cytrusowa, pochodnymi celulozy lub zelatyny, ewentualnie z dodatkiem srodków antyadhezyjnych, takich jak stearynian magnezu lub wapnia, lub glikol polietylenowy, i formujac z mieszanin tych tabletki lub rdzenie drazetek. Rdzenie drazetek powleka sie nastepnie np. stezonymi roztworami cukru, które moga zawierac jeszcze np. gume arabska, talk i/lub tlenek tytanu, albo lakierem, latwo rozpuszczalnym w lotnych rozpuszczalnikach organicznych lub mieszaninach rozpuszczalników. Do powlok tych mozna dodawac barwniki np. dla oznakowania róznych zawartosci substancji czynnej.Jako inne postacie doustnych dawek jednostkowych stosuje sie laczone kapsulki z zelatyny oraz miekkie zamkniete kapsulki z zelatyny zawierajacej zmiekczacz, taki, jak gliceryna. Kapsulki zawieraja substancje czynna, korzystnie w postaci granulatu, np. w mieszaninie z wypelniaczami takimi, jak skrobia kukurydziana i/lub ze srodkami antyadhezyjnymi, takimi, jak talk lub stearynian magnezu i ewentualnie ze stabilizatorami, takimi, jak pirosiarczyn sodowy (Na2S2Os) lub kwas askorbinowy. Kapsulki miekkie zawieraja substancje czynna, korzystnie w postaci rozpuszczalnej lub zawieszonej w odpowiedniej cieczy, takiej, jak glikol polietyleno¬ wy, ewentualnie z dodatkiem stabilizatorów.Jako postac dawek jednostkowych do stosowania doodbytniczego mozna stosowac czopki, które skladaja sie z substancji czynnej i masy podstawowej do czopków. Jako masy podstawowe do czopków stosuje sie np. naturalne lub syntetyczne trójglicerydy, weglowodory parafinowe, glikole polietylenowe lub wyzsze alkanole.Do stosowania doodbytniczego nadaja sie tez zelatynowe kapsulki doodbytnicze zawierajace mieszanine substancji czynnej z masa podstawowa. Jako mase podstawowa stosuje sie np. ciekle trójglicerydy, glikole polietylenowe lub weglowodory parafinowe.Ampulki do stosowania pozajelitowego, zwlaszcza domiesniowego zawieraja korzystnie 0,5—5% roztwór wodny rozpuszczalnej w wodzie soli lub substancji czynnej, ewentualnie razem z odpowiednimi stabilizatorami i substancjami buforujacymi.Nastepujace receptury objasniaja blizej sposób wytwarzania tabletek, drazetek, kapsulek, czopków, i ampulek: a) 250 g 1-[2-[4-(8-chloro-10,11-dwuhydro-dwubenzo -lb,f]- oksepin-IO-yloM-piperazynyloJ-etylb^S-me- tyloimidazolidynorau-2 miesza sie ze 175,80 g laktozy i 169,70 g skrobi ziemniaczanej. Mieszanine zwilza sie 10 g alkoholowego roztworu kwasu stearynowego i granuluje przez sito. Po wysuszeniu miesza sie ze 160 § skrobh ziemniaczanej, 200 g talku, 2,50 g stearynianu magnezu i 32 g koloidalnej krzemionki i z tej mieszaniny wytlacza 10.000 tabletek o ciezarze 100 mg kazda i zawartosci substancji czynnej 25 mg. Tabletki moga posia¬ dac karb podzialowy umozliwiajacy podzielenie jednostki na mniejsze lepiej dostosowane dawki. b) Z 250 g dwuchlorowodorku 1-[3-[4-(8-chloro-10,11 -dwuhydro-dwubenzo[b,f]oksepin-10-ylo)-1 -pipera- zynylo]-propylo]-3-metylo-imidazolidynonu-2, 175,90 g laktozy i alkoholowego roztworu 10 g kwasu stearyno¬ wego wytwarza sie granulat, który po wysuszeniu miesza sie z 56,60 g koloidalnej krzemionki, 165 g talku, 20 g skrobr ziemniaczanej i 2,50 g stearynianu magnezu i z mieszaniny wytlacza sie 10.000 rdzeni drazetek. Rdzenia te powleka sie stezonym syropem skladajacym sie z 502,28 g krystalicznej sacharozy, 6g szelaku, 10 g gum/ arabskiej, 0,22 g barwnika i 1,5 g dwutlenku tytanu i nastepnie suszy. Otrzymane drazetki waza po 120 ml ;^f zawieraja po 25 mg skladnika czynnego. c) W celu otrzymania 1000 kapsulek zawierajacych po 25 mg skladnika aktywnego, miesza sie 25 g 1-[3-[4- (8-chloro-10,11-hydrodwubenzo[b,fJoksepin-10-ylo)-1-piperazynylo]-propylo-3-metylo-imidazolidonu-2 z248g laktozy. Mieszanine zwilza sie równomiernie wodnym roztworem 2 g zelatyny i granuluje przez odpowiednie sito (np. sito III wg Ph. Helv. V). Granulat miesza sie z 10,0 g wysuszonej skrobi kukurydzianej, 15,0 g talku i ta mie- szanina wypelnia równomiernie 1000 twardych kapsulek zelatynowych o wielkosci1. d) Przygotowuje sie mase podstawowa do czopków z 250 g 1-[3-[4-(8-chloro-10,11-dwuhydro benzotb^Joksepin-IO-ylol-l-piperazynyloJ-propyloj-S-metylo-imidazolidynonu^ i 167,5 g Adeps solidus i odlewa 100 czopków zawierajacych po 25 mg substancjiczynnej. e) Roztworem 25 g dwuchlorowodorku 1-[3-[4-(8-chloro-10,11-dwuhydro-dwubenzo[b,f] oksepin-10-ylo)- -1-piperazynylo]-propylo]-3-metylo-imidazolidynonu-2 w jednym litrze wody napelnia sie 1000 ampulek i stery¬ lizuje. 1 ampulka zawiera w 2,5% roztyyorze 25 mg substancji czynnej.. Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 1 oraz produktów posrednich dotychczas nie znanych, nie ograniczajac jednak zakresu wynalazku.Temperatury podane sa w stopniachCelsjusza. ' \.4 80 911 Przyklad I. a) 7,6 g (0,024 mola) 8-chloro-10(1 -piperazynylo)-10,11 -dwuhydro-dwubenzo[b,f]oksepi- ny rozpuszcza sie w 100 ml suchego acetonu. Do roztworu tego wprowadza sie 7,0 g (0,069 mola) weglanu potasu. Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia i wkrapla w ciagu godziny roztwór 5,0 g (0,030 mola) 1-(2-chloroety- lo)-3-metylo imidazolidynonu-2 w 50 ml suchego acetonu. Mieszanine reakcyjna mieszajac ogrzewa sie jeszcze wciagu 20 godzin pod chlodnica zwrotna, nastepnie chlodzi i odsacza. Osad przemywa sie acetonem, a polaczone roztwory acetonowe odparowuje sie zupelnie. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 2n kwasie fosforowym, roztwór przemywa sie eterem i alkalizuje stezonym amoniakiem. Wydzielony olej ekstrahuje sie benzenem. Roztwór benzenu przemywa sieN woda, suszy nad siarczanem sodu, odparowuje, a pozostalosc przekrystalizowuje z cykloheksanu. Otrzymany 1-[2-[4-(8-chloro-10,11-dwuhydro-dwubenzo[b,f]oksepin-10-ylo)- -1-piperazynylo]-etylo]-3-metylo-imidazolidynpn-2 wykazuje temperature topnienia 98-99°C. 8-chloro-10-(1-piperazynylo)-10,11-dwuhydro-dwubenzo[b,f]oksepine stanowiaca substrat, otrzymuje sie . w sposób nastepujacy: b) Do roztworu 26,5 g (0,100 mola) 8,10-dwuchloro-10,11-dwuhydro-dwubenzo[b,f]oksepiny w 200 ml ' benzenu dodaje sie 47 5 g (0,300 mola) estru etylowego kwasu piperazynokarboksylowego-1. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin, chlodzi do temperatury 20° i zadaje 100 ml 2n amoniaku. Wytraca sie surowa wolna zasada. Ekstrahuje sie ja trzykrotnie porcjami po 150 ml mieszaniny chlorek metylenu-eter (1 :2). Organiczny ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje pod próznia. Otrzymany jako pozostalosc, ester kwasu 4(8-chloro-10,11-dwuhydro-dwu- benzo[b,f ]oksepino-10-ylo)-piperazyno-karboksylowego-1 stosuje sie w postaci surowego produktu. c) Otrzymany jak w przykladzie I b) produkt surowy wprowadza sie do roztworu 61,0g sproszkowanego wodorotlenku potasu w 350 ml absoiutnego etanolu. Otrzymany, metny roztwór ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 12 godzin, zadaje 70 ml wody, chlodzi i odparowuje pod próznia. Pozostalosc ekstrahuje sie ukladem eter-chlorek metylenu (2 : 1) i woda, faze organiczna oddziela sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Surowa zasade rozpuszcza sie w ukladzie 250 ml absolutnego eteru i 50 ml absolutnego etanolu. Roztwór zobojetnia sie absolutnym eterowym roztworem kwasu soinego. Wytraca sie dwuchlorowodorek 8-chloro-10-(1-piperazynylo)-10,11-dwuhydro-dwubenzo[b,f]oksepiny. Odsacza sie go, prze¬ mywa mala iloscia acetonu, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 225—227°.Przyklad II. a) 3,15g (0,010g mola) 8-chloro-10-(1-piperazynylo)-10,11-dwuhydro-dwubenzo[b,f] oksepiny ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 12godzin z 2,80 g (0,014 mola) surowego 1-metyio-3,3-bis-(2-chloro-etylo)-mocznika, 3,6 g (0,026 mola) bezwodnego weglanu potasu w 36 ml dwuetylo- ketonu. Kazdorazowo po 4 godzinach jak i po 8 godzinach trwania reakcji dodaje sie dalsze 2,4 g (0,018 mola) weglanu potasu. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, rozciencza eterem, przesacza, a przesacz odparowuje pod próznia. Pozostalosc (5,5 g) ekstrahuje sie eterem, roztwór eterowy ekstrahuje sie 1n kwasem solnym, kwasny ekstrakt przmywa eterem i zadaje go nadmiarem weglanu sodu. Wytracona wolna zasade ekstrahuje sie eterem, roztwór eterowy przy mywa sie wode,, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostalosc chromatografuje sie na kolumnie z zelem krzemionkowym, (Merck© wielkosc ziarna 0,05—0,2 mm), który byl impregnowany 0,5n lugiem sodowym. Jako srodek eluujacy stosuje sie chloroform. Frakcje eluatu zawierajace surowy produkt, odparowuje sie. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z cykloheksanu, po czym otrzymuje sie czysty 1-[2-[4- (8-chloro-10,11-dwuhydro-dwubenzo-|b,f,|- oksepino-10-ylo)-1 -piperazynylo|-ety!o]-3-mety!o-imidazolidynon-2 o temperaturze topnienia 98—99°. Wydajnosc 2,64 g odpowiada 60% wydajnosci teoretycznej.Stosowany surowy 1-metylo-3,3-bis-(2-chloroetylo)-mocznik otrzymuje sie w sposób nastepujacy: b) 105,1 g (1,0 mola) swiezo destylowanej dwuetanoloaminy rozpuszcza sie w 1000 ml absolutnego chlorku metylenu. Do roztworu tego wkrapla sie wciagu godziny, w temperaturze 10° 59,0 g (1,03 mola) metyloizocyjanianu rozpuszczonego w 200 ml absolutnego chlorku metylenu. Mieszanine rekacyjna ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 150 minut, chlodzi do temperatury 0° i do otrzymanego roztworu 1-metylo-3,3-bis-(2-hydroksyetylo)-mocznika wkrapla sie wciagu godziny roztwór 250 g (2,1 mola) chlorku tionylu w 250 ml absolutnego chlorku metylenu. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 4 godzin, odparowuje pod próznia, a otrzymany jako pozostalosc, surowy 1-metylo- -3,3-bis-(2-chloro-etylo)mocznik suszy sie w temperaturze 70—80° w wysokiej prózni w ciagu 8 godzin.Przyklad III. Analogicznie jak w przykladzie I a) lecz wychodzac z 7,6 g (0,024 mola( 8-chloro-10- -0-piperazynylo)-10,11-dwuhydro-dwubenzo[b,f] oksepiny, 7,6 g (0,069 mola) weglanu potasu i 5,3 g (0,030 mola) 1-(3-chloropropylo)-3-metylo-imidazolidynonu-2, otrzymuje sie 1-[3-[4-(8-chloro-10,11-dwuhydro-dwu- benzo[bff]oksepin-10-ylo)-1-piperazynylo!(-propylo)-3-metyloimidazolidynon-2, który analogicznie jak w przykladzie II przeksztalca sie w dwuchlorowodorek o temperaturze topnienia 230—231,5°. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolidynonu o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom wodoru, chloru, rodnik metylowy lub metoksylowy, R oznacza nizszy rodnik alkilowy zawierajacy 1—480 911 5 atomów wegla, a n oznacza liczbe 2 lub 3, oraz ich soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym X ma podane wyzej znaczenie, albo jego pochodna z metalem alkalicznym, poddaje sie reakcji z reaktywnym estrem zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym R i n maja wyzej podane znaczenie, a produkt reakcji ewentualnie przeksztalca sie z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi w sól addycyjna.
2. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolidynonu o wzorze ogólnym 1, w którym X, R, n ma znaczenie podane w zastrz. 1,znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X ma znaczenie podane w zastrz. 1, albo jego pochodne z metalem alkalicznym, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 4, w którym Y oznacza atom chlorowca a R ma znaczenie podane w zastrz. 1, albo z pochodna tego zwiazku i metalu alkalicznego, a produkt reakcji ewentualnie przeksztalca sie z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi w sól addycyjna. NC ... /N-(CH2)n CH2 CH2 CH2-CH2 CH-CH2< 0 / — N II 0 ¦R sT Wzór 1 /Ln2 Cn2\ N _ ^N-H un2 CrL CH-CH2 CH2 Crta H0-(CH2)n-NXc/N-R 1 0 Wzór 0 Y-CH--OL-N— CH2 0=C CH2-Y X mor 4 PL