(+)N#N/-etyleno Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania optycznie czystego (S) (+)N,N'-etyleno-dwu-(2-aminobu- tanolu-1 stanowiacego cenny srodek tuberkulostatyczny.Dotychczas znane i stosowane sposoby wytwarzania optycznie czystego (S) (+)N,IST-etyleno-dwu-(2-amino- butanolu-1), np. wedlug K.Wayera, podane w New antituberculosisagents: Laboratory andclinical studies Ann.N.Y.Acad.Sci. 135, 680-939, 1965 r., polegaja albo na poddaniu reakcji 2-aminobutanolu-1,1,2-dwuchlorowcoetyle- nem, albo 2-chlorowcobutanolu-1, z 1,2-dwuaminoetanolem ewentualnie przy prowadzeniu reakcji 1,2-dwuami- noetanolu, z butan-2-on-1-olem w warunkach redukujacych wzglednie jak wedlug wylozeniowego opisu patento¬ wego NRF DAS nr 1251770 (brytyjski opis patentowy nr 961317) przez wprowadzenie funkcyjnej grupy wodorotlenowej, np. przez redukcje odpowiedniej grupy estrowej. Powyzsze znane metody charakteryzuja sie jednak ta wada, ze umozliwiaja otrzymanie optycznie czystego (S) (+)N,N'-etyleno-dwu-(2-aminobutanolu-1) dopiero po zmudnym i technologicznie klopotliwym rozdzieleniu stereoizomerów, powstajacych w wyniku tych reakcji, przy czym wedlug dotychczas znanych sposobów, reakcji amin pierwszorzedowych ze zwiazkami chlrowcowymi towarzysza zawsze niepozadane reakcje uboczne.N,N'-etyleno-dwu-2-aminobutanol-1 zawiera dwa asymetryczne atomy wegla i dlatego wedlug powyzszych met&d otrzynjuje sie produkt koncowy w postaci mieszaniny formy mezo z racematem, wymagajacej wyzej wymienionej klopotliwej przeróbki dla uzyskania biologicznie czynnego izomeru (S) (+).Stwierdzono, ze mozna uniknac powyzszych niedogodnosci, zwiazanych z reakcjami ubocznymi, jak i koniecznoscia wyodrebnienia biologicznie czynnego izomeru (S) (+) otrzymujac bezposrednio optycznie czynny (S) (+)N,N'-etyleno-dwu-(2-aminobutanol-1), jesli kondensacji poddaje sie (S) (-)2-fa-fenyloetylo)-ami- no]-butanol-1 z 1,2-dwuchlorowcoetylenem lub* z dwusulfonianem glikolu etylenowego i otrzymany (S)( + )N,N'-etyleno-dwu-[2-(a-fenyloetylo)-aminobutanol-1] rozszczepia sie na drodze hydrogenolizy do (S)(+)N,N'-etyleno-dwu(2-aminobutanolu-1), który wyodrebnia sie w znany sposób. Jako 1,2-dwuchlorowcoety- len stosuje sie 1,2-dwubromo- lub 1,2-dwuchloroetylen, przy czym reakcje kondensacji prowadzi sie w tempera¬ turze 75-200°C, a otrzymany (S)(+)N,N'-etyleno-dwu [2-( drodze hydrogenolizy za pomoca wodoru katalitycznie uaktywnionego. Optycznie czynny rodnik a-fenyloetylo- wy, wprowadzony sposobem wedlug wynalazku umozliwia proste oddzielenie produktu o zadanej konfiguracji, •2 80 898 jak i spelnia funkcje grupy ochronnej, zapobiegajacej reakqom ubocznym grupy aminowej, z 1,2-ctouchloroety- lenem, przy czym z otrzymanego nowego (S)(+)N#N'-etyleno-dwu-[2-(a-fenyloetylo)-aminobutanolu-1] rodnik a- fenyloetylowy odszczepia sie na drodze hydrogenolizy po uprzedniej kondensacji z 1,2-dwuchlorowcoeta- nem.Sposób wedlug wynalazku ilustruje schemat, w którym, w podanych wzorach Ph oznacza rodnik fenylowy, R oznacza atom wodoru lub rodnik grupy estrowej, X oznacza atom chlorowca lub grupe sulfonianu, a oznaczenia (R) i (S) wprowadzone sa zamiast oznaczen (D) i (L)zgodnie z nomenklatura zwiazków stereoizo- merycznych wedlug Cahna, Ingolda iPreloga, Experientia XII,nr 3, str. 81-124 (1958). Z przedstawionego na rysunku schematu widoczne jest, ze (S)(+)N,N'-etyleno-dwu-(2-aminobutanoM) oznaczony Jako zwiazek'"" o wzorze 1, otrzymuje sie na drodze hydrogenolizy zwiazku o wzorze 2, stanowiacego (S)(+)N,N'-etyleno-dwu- -[-(a-fenyloetylo)-amino]-butanolu-1, Zwiazek o wzorze 2 wytwarzany jest na drodze kondensaqi zwiazku o wzorze 4, tj. (S)(-) 2[(S)(-)d-fenyloetylo)]-butanolu-1, ze zwiazkiem o wzorze 3, przy czym jako zwiazek o wzorze 3 moze byc stosowany np. 1,2-dwubromoetan albo dwusulfonian glikolu etylenowego. Stosowany w sposobie wedlug wynalazku jako produkt wyjsciowy zwiazek o wzorze 4, mozna wytworzyc albo przez 'rozdzielenie enancjomerów zwiazku o wzorze 7, lub przez rozdzielenie enancjomerów zwiazku o wzorze 6, w którym R oznacza atom wodoru i poddanie redukcji zwiazku o wzorze 5, w którym R oznacza rodnik / alkilowy, do wyzej okreslonego zwiazku o wzorze 4, za pomoca wodorku sodowo-borowego lub wodorku glinowo-litowego.W nizej podanych przykladach wyjasniono sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 1, podano korzystne sposoby wytwarzania produktu wyjsciowego.Przyklad I. Wytwarzanie (S)(+)-N/N'-etyleno-dwu-(2-amJnobutanolu-1). Mieszanine 38,6g (0,2M)(S)(-)-2-[(S)-(a-fenyloetylo)-amino]-butanolu-1 i 3,8 g (0,02 M) 1,2-dwubromoetanu ogrzewano w zato¬ pionej rurze wciagu 3 godzin w temperaturze 150°C i po ochlodzeniu, mase poreakcyjna w postaci pasty, rozpuszczono w 100 ml eteru etylowego i 40 ml wody i silnie zalkalizowano za pomoca 20% roztworu wodnego wodorotlenku sodowego. Warstwe eterowa oddzielono. Warstwe wodna ekstrahowano eterem. Polaczone roztwory eterowe osuszono stalym wodorotlenkiem potasu i po oddestylowaniu eteru nadmiar (S)(-)-2-[(S)-(a-fe- nyloetylo)-amino]-butanolu-1 -oddestylowano pod obnizonym cisnieniem. W ten sposób odzyskano 30 g pro¬ duktu wyjsciowego o temperaturze wrzenia 93—95°C przy 0,05 fnm Hg. Pozostalosc podestylacyjna rozpuszczo¬ no w 20 ml etanolu, otrzymany roztwór przesaczono i wlano do 10 ml 4 N roztworu etanolowego kwasu solnego.Otrzymany roztwór chlorowodorku odparowano do suchosci, pozostalosc przemyto eterem, uzyskujac 7,5 g (co odpowiada 76% wydajnosci teoretycznej) dwuchlorowodorku (S)(+)-N,N'-etyleno-dwu[2/iS)-(a-fenyloetylo)- -amino]-butanolu-1] o temperaturze topnienia 85-95°C. Ciezar równowaznikowy 230 (obliczony 242,77), Mo* s + 4'53 ° [C = 2% w NaOH]. 4,85 g (0,01 M) dwuchlorowodorku (S)(+)-N,N'-etyleno-dwu-[2-[(S)-a-fe- nyloetylo)-amino]-butanolu-1] w 70 ml 70% wodnego metanolu uwodorniono w obecnosci 2g 10% palladu osadzonego na weglu, jako katalizatora. Po pobraniu teoretycznie potrzebnej ilosci wodoru katalizator odsaczono i wymyto. Przesacz odparowano do suchosci pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszczono w etanolu i zadano etanolowym kwasem solnym. Otrzymano dwuchlorowodorek (S)(+)N,N'-etyleno-dwu-(2-aminobutano- , lu-1), który przekrystalizowano z absolutnego etanolu. Wydajnosc 2,1 g (co odpowiada 76% wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia 200,5-202°C; ciezar równowaznikowy 139,8 (obliczony 138,62); [a]2D! = + 5,5°C (C » 5 w wodzie).Stosowany w sposobie wedlug wynalazku produkt wyjsciowy, tj. (S)(-)-2-[(a-fenyloetylo)-amino-]-buta- nol-1 mozna wytworzyc za pomoca nastepujacych schematycznie zaznaczonych reakcji: _,, Wytworzenie amidu kwasu (S)(-)(-2[(S)-(a-fenyloetylo)-amino] maslowego, przeprowadzenie amidu w kwas, kwasu w ester i redukqe grupy estrowej do grupy alkoholowej, wedlug nizej podanego sposobu. a) Wytwarzanie amidu kwasu (S)(-)2-[S/a-fenyloetylo)-amino]-maslowego. Mieszanine 40 g (0,24 M) amidu kwasu (R)(S)-2-bromomaslowego i 146 g (1,2 M)(S)(-)-a-fenyloetyloaminy w 280 ml wody,mieszajac utrzymano wciagu 7 godzin w temperaturze 65-70°C, po czym mieszanine ochlodzono i dodano 200 ml 40% roztworu wodnego wodorotlenku sodowego. Produkt reakcji oraz nadmiar (S)(-)a-fenyloetyloaminy ekstrahowano wyczer¬ pujaco chlorkiem metylenu. Nastepnie odparowano chlorek metylenu i oddestylowano (S)(-)-a-fenyloetyloamine pod cisnieniem 12 mm Hg. Otrzymano 102 g a-fenyloetyloaminy o temperaturze wrzenia 75-82°C, co odpowia¬ da 87% wydajnosci teoretycznej. Pozostalosc podestylacyjna utrzymano pod obnizonym cisnieniem w tempera? turze 60-90°C w ciagu godziny w celu usuniecia resztek lotnych skladników, a nastepnie pozostalosc zadano 8 ml 4 N roztworem etanolowym kwasu solnego i otrzymany roztwór pozostawiono na noc w lodówce w celu krystalizaq'i, po czym odsaczono i przemyto acetonem i eterem. Lug macierzysty usunieta Otrzymano 20,5 g (70% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku amidu kwasu (S)(-)2-[(S)(-)a-fenyloetylo)-amino}-maslowego 6 temperaturze topnienia 210°C po jednorazowej krystalizacji [aj.'" - -0,26% - 5% w i N roztworu kwasu solnego).80 898 3 Analiza: dla wzoru C12H18N20. HCL, o ciezarze czasteczkowym 242.Obliczono: 59,39% C, 7,89% H, 11,54% N, 14,61% Cl; Stwierdzono: ciezar czasteczkowy 244; 59,00% C-8,03% H, 11, 48% N, i 14,05% Cl.W celu udowodnienia struktury stereoizomerycznej 9,7 g chlorowodorku amidu kwasu (S)(-)2-[(S)-(a-feny- loetylo)-amino]-maslowego uwodorniono w wodnym etanolu w obecnosci 5 g 10% palladu osadzonego na weglu jako katalizatora, przy czym odszczepiony rodnik a-fenyloetylowy przeprowadzono w etylobenzen.Mieszanine, zawierajaca amid kwasu (S)2-aminomaslowego i etylobenzen, odparowano do suchosci.Pozostalosc rozpuszczono w 20 ml 3,5 N roztworu kwasu solnego i ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin w celu zmydlenia grupy amidowej. Nastepnie mieszanine poreakcyjna odparowano do suchosci, a pozostalosc, zawierajaca chlorowodorek kwasu (S) 2-aminomaslowego, rozpuszczono w wódzie i oczyszczono chromatograficznie na kolumnie Wypelnionej 70% g silnie kwasnej zywicy kationowej, stosujac jako eJuent 2 N roztwór wodorotlenku amonu i przemywajac kolumne woda. Eluat odparowano a pozostalosc rozpuszczono w 12 ml wody o temperaturze 50°C. Przez dodanie 70 ml etanolu wytracono kwas (S)2*aminomas- lowy. Wytracenie powtarzano. Otrzymano 2,9 g produktu o temperaturze topnienia 310°C (rozklad), [a]2D5 = + 20,29% = 5% w 6 N roztworze kwasu solnego).Dane yvedlug Leweno*Kuna J.Biel.Chem. 141, 400 (1941). temperatura topnienia 303°C (rozklad); [a]2s = + 20,50[c = 5% w 6 N roztworu kwasu solnego). W ten sposób udowodniono strukture chlorowodorku amidu kwasu (S)(-)2-[(S)-(a-fenyloetylo)-amino]-maslowego. Z lugu macierzystego po krystalizacji amidu kwasu (S)(-)2-[(s)(a-fenylo)-amino]-maslowego mozna wydzielic amid kwasu (R)(-)2-[(S)-(a-fenyloetylo)-aminomaslo- wego, w postaci kwasnego szczawianu uzyskujac 22,6 g produktu o temperaturze topnienia 200°C po krystaliza¬ cji z etanolu (rozklad), praz [a]2D3 = -21,1°(c = 2% w wodzie). Po przeksztalceniu w chlorowodorek otrzymano produkt o temperaturze topnienia 204°C, [ol]2q = 23,68°(c = 5% w kwasie solnym). b) Wytwarzanie kwasu (S)(-)-2-[(S)-(a-fenyloetyloaminomaslowego. 91,6 g (0,377 M) chlorowodorku amidu kwasu (S)(-)[(S)-(a-fenyloetylo)-amino]-maslowego w 200 ml 3,5 N roztworu kwasu solnego ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w c^^u 3 godzin. Pozostalosc rozpuszczono w 600 ml wody, doprowadzono do wartosci pH = 5 za pomoca 40% kwasu solnego. Krysztaly kwasu (S)(-)2-[(S)-(a-fenyloetylo)-amino]-ma$lo- wego, odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Otrzymano 55,8 g produktu o temperaturze topnienia 266° (rozklad), [ot] 2Q5 = 37,66 g (c = 5% w i N kwasie solnym).Analiza: dla wzoru C12H17N02.Obliczono: ciezar czasteczkowy 207,28; 69,52% C, 8,27% H, 6,76% N Stwierdzono: ciezar czasteczkowy 207,5; 69,41% C, 8,33% H, 6,7% N. c) Wytwarzanie estru metylowego kwasu (S)(-)2-[(S)-(a-fenyloetylo)-amino]-maslowego. Do zawiesiny 30 g kwasu 2[(S)-(a-fenyloetylo)-amino] -maslowego w 450 ml metanolu, mieszajac, wprowadzano w ciagu 2 godzin suchy chlorowodór, po czym mieszanine reakcyjna utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 3 godzin. Podana operacje nasycania chlorowodorem i ogrzewania powtórzono dwukrotnie. Metanol oddestylowano, po czym pozostalosc rozpuszczono 150 mi lodowatej wody i zalkalizowano w temperaturze 0-3°C za pomoca 25 ml stezonego lodowatego roztworu wodorotlenku sodowego. Wolna zasade ekstrahowano natychmiast eterem etylowym, ekstrakt przemyto mala iloscia chlodnej wody, osuszono i odparowano i wytworzono chlorowodorek przez dodanie 30 ml (6,5) N roztworu metanolowego kwasu solnego. Otrzymano 32,1 g chlorowodorku estru metylowego kwasu (S)(-)2-[(S)-(a-fenyloetylo)-amino]maslowego o temperaturze topnienia 179-180°C i ciezarze czasteczkowym 258 g (obliczony 257,76); [a]2D5 ¦*—48^4° (c - 5% w i N kwasie solnym), co odpowiada 86% wydajnosci teoretycznej. d) Wytwarzanie (S)(-)2-[(S)-(a-fenyloetylo)-amino]-butanolu-1. 53,7 g (0,208 M) chlorowodorku estru metylowego kwasu (S)(-)2-[(S)-(a-fenyloetylo)-amino]-maslowego rozpuszczono w 60 ml lodowatej wody i w temperaturze 0—3°C zalkalizowano lodowatym stezonym roztworem wodorotlenku sodowego. Uwolniona zasade natychmiast ekstrahowano eterem etylowym. Wyciag osuszono, rozpuszczalnik usunieto przez odparowa¬ nie, a pozostala zasade rozpuszczono w 140 ml absolutnie suchego eteru etylowego i uzyskany roztwór wkroplono w ciagu 45 minut przy intensywnym chlodzeniu i mieszaniu do zawiesiny 14 Sg (0,39 M) wodorku litowoglinowego w 200 ml eteru, po czym mieszano jeszcze wciagu 1—2 godzin, a nastepnie do roztworu reakcyjnego dodano w ciagu 2 godzin 35 ml octanu etylu w celu rozlozenia nadmiaru wodorku litowoglinowego.Mieszanine poreakcyjna przesaczono, osad przemyto, a przesacz odparowano. Pozostalosc po odparowaniu przedestylowano pod wysoka próznia. Otrzymano 31,2 g (co odpowiada 77,9 wydajnosci teoretycznej) (S)(-)2-[a-fenyloetylo)-amino]-butanolu-1 o temperaturze wrzenia 88-89°C (0,01 mm Hg); [a]2D° =-55,98° (c = 2% w metanolu). Ciezar równowaznikowy 194,8 (obliczony 193,14). Chlorowodorek; temperatura topnie¬ nia 190-192°C, [a]2D° - -28,23° (c - 2% w metanolu).4 80898 Analiza dla wzoru Ci 2 Hi 9 NOCL.Obliczono: 62,73% C, 8,77% H, 6,09% N, 15,43% Cl; Znaleziono: 62,82% C, 8,74% H, 6,10% N, 15,41% Cl.Przyklad II. Wytwarzanie (S)(+)-N^I'-etyleno -glikodwubanzotulfonianu, 174 g (0,9 M) w temperaturze 100°C w ciagu 15 godzin. Nastepnie dodaje sie 90 ml metanolu i 90 ml 30% roztworu wodnego wodorotlenku sodu i energicznie mieszajac utrzymuje sie mieszanine reakcyjna w temperaturze wrzenia, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 3 godzin, po czym dodaje sie 500 ml wody i mieszanine poreakcyjna ekstrahuje chlorkiem metylenu. W celu latwiejszego rozdzielenia faz mieszanine mozna ewentualnie przesaczyc przez warstwe cellitu. Faze wodna ekstrahuje sie jeszcze dwukrotnie chlorkiem metylenu, ekstrakty przemywa woda, suszy i odparowuje, a otrzymana pozostalosc poddaje destylacji, przy czym odzyskuje sie 124 g (S)(-)-[(SMa-fe- nyloetyk)^amino]-butanolu-1 o temperaturze wrzenia 96-100°C przy 0,8-1,0 mm Hg, w temperaturze lazni 160°C. Pozostalosc po destylacji stanowiac (S)(+)N,N'^ylerio-dwu{2[(S)-(a-fenyloetylo)-aminobutanolu-1] rozpuszcza sie w 200 ml acetonu i zadaje 30 ml stezonego kwasu solnego, a nastepnie odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc po destylacji przenosi sie do 200 ml acetonu i otrzymana zawiesine ogrzewa do wrzenia, a po uplywie okolo 30 minut oziebia sie do temperatury ponizej 0°C Nastepnie po 16 godzinach wytworzony dwuchlorowodotek odsacza sie i suszy w temperaturze 70°C Otrzymuje sie 49 gdwuchlorowodor- ku (S)(+)N,N'^ylenoetylo)-amino]-butanolu-1], który suszony nad P2Ó5 w temperaturze 100°C przy 14 mm Hg, traci 9,8% wagi, tj. traci rozpuszczalnik krystalizacji. Wydajnosc reakcji w przeliczeniu np zuzyty (S)(-)-2-[(S)(a-fenyloetyto)-aminoJ-buUnol-1 wynosi 71%. Wlasnosci otrzymanego produktu: temperatura topnienia 170-173°C, [a]3D° - + 5,4° (c - 2% w metanolu). Produkt oczyszcza sie przez rozpuszczenie 100 g surowego zwiazku (co odpowiada 90 g suchego produktu) w 50 ml wrzacego metanolu, za pomoca 500 ml wrzacego acetonu przebiegajace z 95% wydajnoscia, przy czym otrzymuje sie zwiazek o temperaturze topnienia 171-173°C, [a]2D° - 5,6°C, (c « 2% w metanolu). 20 g (0,0382 M) dwuchlorowodorku otrzymanego (S)(+)N,N#-etylenodwu*[2[(S)-a-fenyloetylo)-amino -butanolu-1), z którego nie usunieto calkowicie rozpuszczalnika rozpuszcza sie w 300 ml metanolu i odbarwia weglem aktywnym, po czym do otrzymanego roztworu dodaje sie 1-2 g 5% katalizatora, stanowiacego pallad osadzony na weglu i uwodarnia w temperaturze 50°C, przy czym szybko zostaje wchlonieta teoretyczna ilosc wodoru. Nastepnie odsacza sie katalizator, przesacz odparowuje pod obnizonym cisnieniem, a uzyskana pozostalosc wprowadza sie do 100 ml etanolu i miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C po czym odsacza wydzielony produkt otrzymuje sie 9,8 g produktu, co odpowiada 92,5% wydajnosci teoretycznej. Otrzymany zwiazek charakteryzuje sie temperatura topnienia 200-201°C, [ce]" - 7,3 (c- 1M w wodzie). Za pomoca argenometrycznego miareczkowania stwierdza sie, ze otrzymany produkt zawiera 100% wyzej wymienionego zwiazku tj. (S)(+)N,N'-*tyleno-dwu-2»aminobutanolu-1 i jest identyczny z produktem wytworzonym wedlug przykladu I.Uzyty w/tym przykladzie (S)(-)-2[(SHa-fenyketyto)-amtno)-butanol-1, mozna równiez wytworzyc we¬ dlug nizej podanego sposobu.Wytwarzanie (S)(-)-2-[(S)-(a-fenyloetylo)-amino)-butanolu-1. 25,7 (OJ M) chlorowodorku estru metylowe¬ go krasu (S)(-)2-[(S)-(a*fenyloetyloHaminomaslowego rozpuszczono w 150 ml wody i zalkalizowano równowa¬ zna iloscia stezonego roztworu wodorotlenku sodowego. Uwolniona zasade ekstrahowano chlotkiem metylenu (60 + 2 X40 ml). Wyciag osuszono i usunieto rozpuszczalnik przez odparowanie, a uzyskana zasade rozpuszczo¬ no w 100 ml eteru dwumetylowego glikolu etylenowego i zadano 7,4 g (0,02 ml borowodorku sodu (NaBH4). Do tak otrzymanej zawiesiny* mieszajac dodano porcjami roztwór 9g (0,067 M) bezwodnego chlorku glinu (AlCI3) w 55 ml eteru dwumetylowego glikolu etylenowego. Rozpoczela sie egzotermiczna reakcja i intensywne wydzielanie gazów. Wprowadzenie roztworu AlCI3 regulowano tak, aby temperatura bez zewnetrznego chlodze¬ nia utrzymala sie w granicach 4O-50°C. Nastepnie mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze pokojowej wciagu godziny, po czym wciagu 15 minut, na lazni parowa). Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna dodano ostroznie do 850 mi wody zawierajacej 50 ml wody zawierajacej 50 ml stezonego roztworu wodorotlenku sodowego. Produkt reakcji i wprowadzony rozpuszczalnik ekstrahowano chlorkiem metylenu (100+3 X60 ml).Wyciag poddano destylacji frakcyjnej. Otrzymano 15,1 g (co odpowiada 78% wydajnosci teoretycznej) (S)(-)2-[(S)-(a-fenyloetylo)-amino}-butanolih1 o temperaturze wrzenia 111-114°C pod cisnieniem 2mmHg; [a]3D3 * -56,5 (c - 2% w metanolu). PL PL