PL80663B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Imperial Chemical Industries Iikntited, Londyn (Wielka BrytainJia) Sposób wytwarzania nowych s-triazolo- (1^5-a)—pirymidyn Wynalazek dotyczy wytwarzania nowych s-triazo- lo-[l,5-a]-piryniidyn o wlasnosciach zapobiegaw¬ czych skurczowi oskrzeli a tym samym nadajacych sie dbx leczenia chorób polaczonych ze skurczem lub zwezeniem umiesnienia oskrzelowego, np. w astmie lub zapaleniu oskrzeli. Nowe zwiazki po¬ woduja równiez zmniejszenie tkanki tluszczowej i dzieki temu sa cenne dla leczenia otylosci. Nie¬ które nowe pochodne triazolopiryimidyny wykazuja równiez dzialanie uspokajajace i zmniejszaja lak¬ nienie, sa zatem szczególnie uzyteczne przy leczeniu otylosci i stanach, w których pozadane jest zmniej¬ szenie apetytu i/lub zmniejszenie wagi ciala. Po¬ nadto nowe pochodne triazolopirymidyny maja wlasnosci przeciwalergiczne.Wynalazek dotyczy nowych pochodnych s-triazo- lo-[l,5-al-pirymidyny majacych budowe pierscienia i numeracje pozycjd o ogólnym wzorze 1.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych sMoazolo-IJl,5-apiiiyinMyn o ogólnym wzo¬ rze 2; w którym R1* oznacza atom wodoru lub rod¬ nik alkilowy o I—4 atomach wegla lub rodnik fe- nyloaJIkilowy albo chlorowcofenylbalkilowy, o nie wiecej niz 10 atomach wegla, R* oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik cyUtiToalkilowy o 3—6 atomach wegla lub rodnik aTOkenyfiJowy o nie wiecej niz 4 atomach wegla, R8 oznacza atom wodoru albo chlorowca, lub rod¬ nik alkilowy aJJbo hydroksyaflkilowy o 1—10 ato¬ mach wegla, jeden z symboli X lub Y oznacza 10 15 20 25 30 atom tlenu lub atom siarki, a pozostaly z symboli X lub Y oznacza atom wodoru lub rodnik alkilo¬ wy o 1^4 atomach wegla, przy czym jesli X ozna¬ cza atom tlenu lub siarki, to pierscien ma podwój¬ ne wiazania, pomiedzy atomami wegla w pozycja 6 i 7, a jesli Y oznacza atom tlenu lub siarki, to pierscien, ma podwójne wiazanie pomiedzy atoma¬ mi wegla w pozycji 5 i 6.Korzystnym rodnikiem alkilowym oznaczonym symbolem R10 jest rodnik o 1—4 atomach wegla* np. rodnik metylowy, etytowy, n^propylowy^ izopropy¬ lowy lub n-butylowy, a rodnikiem fenyloalkilowym lub cMorowcoteiiyloaJlCkilowym oznaczonym symbo¬ lem R10 jest rodnik o 7—10 atomach weglia^, np. rodnik benzydowy lub p-chlorofbenzylowy.Korzystnym rodnikiem alkilowym oznaczonym, symbolem R? jest rodnik a 1—4 atomach wegja,. np. rodnik metylowy, etylowy, n^ropyflowy, izopropy¬ lowy, n^butylowy lub H-rzed. butylowy, a rodni¬ kiem ailkenylowym lub cyMoalMlbwym oznaczonym symbolem R2 jest np. rodnik allilowy lub cyklopen- tylowy.Korzystnym atomem chlorowca oznaczonym sym¬ bolem R* jest atom chloru Tuto ibromu, a rodnikiem alkilowym lub hydroksyaifcttowym oznaczonym symbolem R8 jest rodnik o 1—6 atomach wegla, np. rodnik metylowy, n-propylowy, n-butylbwy lub fj-hydrofesyetylowy Korzystnym rodnikiem alkilowym oznaczonym symbolem X lub Y jest np. rodnik metylowy. 80 66380 663 3 Korzystna grupa pochodnych triazolopiryniidyny wedlug wynalazku stanowia zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R10 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, lub rodnik benzylowy albo chlorobenzylowy, R2 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, lub rodnik allilo- wy albo cyMopentyiowy, R3 oznacza atom wodoru, lub rodnik alkilowy albo hydroksyalkilowy o 1—4 atomach wegla, X oznacza atom tlenu lub siarki, a Y oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy i pierscien zawiera podwójne wiazanie pomiedzy atomami wegla w pozycji 6 i 7. W grupie tych zwiazków szczególnie korzystnymi sa zwiazki o wzorze 2, w którym R* oznacza rodnik n^propy- lowy, R8 oznacza rodnik metylowy, X oznacza atom tlenu a Y oznacza atom wodoru.Nowe pochodne pirymidyny wedlug wynalazku wytwarza sie przez hydrolize pochodnej triazolopi- rymidyny o ogólnym wzorze 3, w którym R10, R2, R*, X i Y maja wyzej podane znaczenie, a R11 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla.Hydrolize prowadzi sie korzystnie w srodowisku alkalicznym, np. w obecnosci wodorotlenku metalu alkalicznego, takiego jak wodorotlenku sodu, ewentualnie w obecnosci organicznego rozpuszczal¬ nika, np. metanolu.Zwiazek wyjsciowy o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym R10 oznacza atom wodoru, otrzymuje sie przez poddanie reakcji odpowiedniej pochodnej triazolo- pirymidyny o ogólnym wzorze 1, zawierajacej rod¬ nik kanbazoilowy w pozycji 2, z kwasem azotawym z wytworzeniem azydku, a nastepnie reakcje otrzy¬ manego zwiazku z alkoholem o ogólnym wzorze RuOH.Pochodna triazolopirymidyny zawierajaca rodnik toarbazodlowy w pozycji 2 otrzymuje sie przez kon¬ densacje w srodowisku zasadowym 3-amino-5-hy- drOksymetylo-l,2,4-triazolu z nienasyconym estrem o ogólnym wzorze 4, w którym R6 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, Me oznacza rodnik CH8, a Rs ma wyzej podane zna¬ czenie i alkilowanie otrzymanej pochodnej triazolopi¬ rymidyny o ogólnym wzorze 2, w którym R2 ozna¬ cza atom wodoru, a w pozycji 2 wystepuje rodnik hydroksymetylowy, halogenkiem alkilu o ogólnym wzorze R2 — Hal, w którym R2 oznacza rodnik alki¬ lowy, a Hal oznacza atom chlorowca, a nastepnie utlenienie produktu reakcji do pochodnej triazolo¬ pirymidyny o ogólnym wzorze 2, w którym w po¬ zycji 2 wystepuje rodnik karboksylowy. Wytworzo¬ ny produkt estryfikuje sie i otrzymany ester zadaje hydrazyna, tworzac pochodna 2-karlbazoilowa.Jako pochodne triazolopiryniidyny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku i opisane w zalaczo¬ nych przykladach, wykazujace wyjatkowo duza aktywnosc w przeciwdzialaniu skurczom oskrzelo¬ wym, wymienia sie: Pochodne 5-keto-4,5-dwuwodoro-s-triazolo-[l,5-a]- Hpirymidyny: 2-amino-6-metylo-4-nipropylowa, 6- ^metyQ)o-4-n-piropylo-2-n-propyloaminowa, 2-amino- -6-metylo-4-n-butyiowa, 2-amino-6nmetylo-4-allilo- wa, 2-amino-7-metylo-4-n-propylowa, 2-izopropylo- ammo-6-metylo-4-nHpropylowa, 2-amlnb-4,6^dwu-n- ^propylowa, 2-amino-6-metylo-4-H-rzed, butylowa, 4 2-amino-6-metylo-4-cyklopentylowa, 2-amlino-6-n- -butylo-4-n-propylowa; pochodne 7-keto-4,7-dwuwodoro-s-triazolo-[l,5-a]- Hpirymidyny: 2nn-pixpyloanamo-6-metylo-4-n-piropy- 5 Iowa, 2-aminb-4,6-dwu-nHpropylowa i 2-amino-6- -metylo-4-n-propylo-5-tio-4,5^wuwodoro-s-t!riazo- lo - [ 1,5-a]-pirymidyne.Ze zwiazków wykazujacych duza aktywnosc zmniejszania zawartosci tkanek tluszczowych wy- io mienia sie: 2-amino-6-metylo-5Hketo-4-n-propylo- -4,5-dwuwodoro-s-triazolo-[l,5-a]-pirymidyne, 2nn- ¦propyloamino ¦ C-metyl!0-5^keto-4-n-propylo-4,5- dwuwodoro—s-triazolo- [1,5-a]-pirymidyne.Zwiazkami odznaczajacymi sie szczególna uzy- 15 tecznoscia zmniejszania laknienia sa: 2-amino-6- -metylo-5-keto-4-n-propylo-4,5-dwiiwodoro-B-triazo- lo-[l ,5-a]-pi ^keto-4Hn-propylo-4,5-dwuwodoro-s-l3riazollo-[l,5-a]- ¦^pirymidyna i 2-ammo-4,6-dwu-n-propylo-5-keto- 20 -4,5-dwuwodoro-s-triazolo- [1,5-a]-piirymidyna.Wynalazek objasniaja, lecz nie ograniczaja, naste¬ pujace przyklady.Przyklad I. Mieszanine 3 g 2-N-etoksykarbo- nylo-N-p-chlorobenzyloamino-6-metylo-5-keto-4-n- 25 -propylo-4,5-dwuwodoro-s-triazolo- [1,5-a] -pirymidy¬ ny i 1,0 g wodorotlenku sodowego w 100 ml meta¬ nolu pozostawia sie w temperaturze otoczenia w ciagu 50 godzin, po czym roztwór zakwasza sie rozcienczonym kwasem solnym i odparowuje pod 30 zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc wytrzasa sie z 150 ml eteru i 80 ml wody, warstwe eterowa od¬ dziela, przemywa 50 ml woda, suszy siarczanem magnezu i odparowuje do suchosci. Po krystalizacji pozostalosci z cykloheksanu otrzymuje sie 2-p-chlo- 35 robenzyloamino-6-metylo-5Hketo-4-n-propylo-4,5- dwuwodoro-s-triazolo-[l,5-a]-piry!midyne o tempera¬ turze topnienia 109—110°C.Przyklad IL. Mieszanine 5 g 2-N-etoksykarbo- nylo-N-metyloamino-6-metylo- 5^keto-4-n-propylo- 40 -4,5^wuwodoro-s-triazolo-[l,5-a]-piryrnidyny i 1 g wodorotlenku sodowego w 50 ml metanolu pozosta¬ wia sie w ciagu 18 godzin w temperaturze otoczenia, po czym roztwór zateza do Vs objetosci przez od¬ parowanie pod zmniejszonym cisnieniem i dodaje 45 50 ml wody. Otrzymana zawiesine poddaje sie eks¬ trakcji 3 porcjami po 100 md chloroformu po czym polaczone roztwory chloroformowe suszy sie i od¬ parowuje. Po dwukrotnej krystalizacji stalej pozo¬ stalosci z octanu etylu otrzymuje sie 2-metyloamino- 50 -6-metylo-5-keto-4-n-pr6pylo-4,5-dwuwodoro-s-tria- zolo-[l,5-a]-pirymidyne o temperaturze topnienia 162^164°C.Przyklad III. Mieszanine 2,7 g 2-etoksykar- bonyloamino-6-metylo-5Hketo-4-n-propylo-4,5-dwu^ 55 wodorio-s-triazolo-[l,5-a]-piryimidyny i 0,8 g wodo¬ rotlenku sodowego w 100 ^nl metanolu pozostawia sie w temperaturze otoczenia w ciagu 48 godzin, po czym roztwór zakwasza rozcienczonym kwasem sol¬ nym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, 60 Pozostalosc wytrzasa sie z 100 ml chloroformu i 50 ml wody, warstwe chloroformowa oddziela, przemywa 25 ml wody, suiszy siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Po kry¬ stalizacji pozostalosci z octanu etylu otrzymuje sie €ó 2-amino-6-metylo-5-keto-4-n-propylo-4,5-dwuWodo-80 663 ro-s-tria^lo-[l,5-a]-pirymidyne o temperaturze top¬ nienia 164—lfl5°Cl 2-etoksykarfoonylc«m!ino-6-r^ pylo-4,5-dwuhydroil^-s-1iia2ol^ uzyta jako zwiazek wyjsciowy, otrzymuje sie w spo¬ sób nastepujacy: 3-amdino-5^yoo(ksyinetylo-l,2,4- -triazol o temperaturze topnienia 188-^190°C, otrzy¬ many w sposób podany przez AMena i inn. w J.Org.Chem. 24, 723 (1959), kondensuje sie w cia¬ gu 2 godzin z P-metoksy-a-me^loakiyaanem metylu przez ogrzewanie w temperaturze 80°C w etanolLu zawierajacym etanolan sodu. Po zakwaszeniu wy¬ odrebnia sie 2-hyoVofesymetylo-6Hmetylc-5-keto-4,5- -dw^ydrotasy-s-triazolo-Il,5^}-pirymildyne o tem¬ peraturze topnienia 2G1°C.Postepujac jak w przykladzie I, roztwór 1,3 g 2-hydrotoymetyllo^6Hmetyll^^ -s-tiuazc4o-[l,5-a]-piryinddyny w dwumetylotforma- midzie alkiluje sie 3 ml l^aromopropanu w obecno¬ sci 0,4 g wodorku sodu w postaci 50% dyspersji w oleju. Otrzymuje sie 2-hydroksymetylo-6-metylo- -5-keto-4-nHpropylo-4,5-dwuwodoi^ -[l,5-a]Hpirymidyne o temperaturze topnienia 154^156°C.Do roztworu 1,94 g 2-hydrofesymetyllo^^rnetylcK5- Hketo^nHpropyQo-4,5-dwuwodorc^ -pirymidyny w 100 ml acetonu mieszajac wkrapla sie 5 ml roztworu przygotowanego przez rozpusz¬ czenie 26,72 g trójtlenku chromu w 25 ml stezonego kwasu siarkowego i rozcienczenie 100 ml wody.Otrzymana zawiesine miesza sie nadal w ciagu 20 minut, po czym odparowuje sie aceton w tem¬ peraturze otoczenia, pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc miesza sie z 20 ml wody i otrzymana zawiesine odsacza, nastepnie osad przemywa 20 ml wody i acetonem. Po krystalizacji z wody otrzymu¬ je sie 2-karboksy-6-metylo^5^ke1o-4-nHpropylo-4,5- -dwuwodoro-s-triazolo-[l,5-a]^irymidyne o tempe¬ raturze topnienia 223—224°C.Wyjsciowa pochodna 2-metoksykarbonylowa otrzymuje sie w nastepujacy sposób: Roztwór 6 g 2-karboksy-6-metylo-5-keto-4-n-pro- 10 15 20 25 30 35 40 pylo-4,5-dwuwodoro-SHtriazo|lio-[l,5-a]-p(iryrnidyny w 10 ml metanolu i 50 ml cMorofiormu zadaje sie w malym nadmiarze roztworem dwuazometanu w eterze. Po odparowaniu substancji lotnych otrzy¬ muje sie 2-metoksykarbonylo-6-metylo-5-keto-4-n- -propylo-4,5-dwuwodoro-s-triazolo-i[l,5-a]-pirymi- dyne o temperaturze topnienia 196—197°C.Roztwór 1,5 g 2-mei»lksykarbonylo-6-metylo-5- -keto-4Hn-propylo-4,6^wuwodoroHS^triazolo-[l,5-a]- -pirymidyny a 1,0 ml wodzianu hydrazyny w 50 ml etanolu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, nastepnie chlo¬ dzi. Wytracony osad krystaliczny stanowi 2-karba- zoilo-6-metylo-5^keto^-nHpropylo-4,5^wuwodoro- -s^1^zolo-[l,5-a]-piryimidyne o temperaturze top¬ nienia 211—212°C Do roztworu 50 mg 2nfcu4bazoilo-6-rnetylo-5^keto- -4^nnpropylc^,5-dwuwodoroHS-tria» midyny w 1 ml etanolu, 1 ml wody i 0,2 ml 2N kwasu solnego, mieszajac dodaje sie w temperatu¬ rze 0°C 14 mg azotynu sodu. Po uplywie 15 minut dodaje sie 3 ml chloroformu i 3 ml wody, po czym roztwór ohtoroflormowy oddziela; przemywa 2 ml wody i suszy siarczanem magnezu. Do otrzymanego roztworu chloroformowego dodaje sie 10 ml etanolu i ogrzewa bez chlodnicy w temperaturze wrzenia w ciagu 1 godziny, utrzymujac stala objetosc mie¬ szaniny przez uzupelnianie w sposób ciagly etanolu, po czym mieszanine poreakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc krystali¬ zuje sie z cykloheksanu, otrzymujac 2-etoksykarbo- nyloamino-6-inetylo-5-keto-4-n^propylo-4,5-dwuwo- doro-s-triazolo-[l,5-a]-pirymidyne o temperaturze topnienia 173°C.Przyklad IV. Stosujac ogólne metody opisa¬ ne w przykladzie I—I-II, poddaje sie hydrolizie po¬ chodna triazolopirymidyny o ogólnym wzorze 5, w którym Et oznacza rodnik C*H6 i otrzymuje zwiazki o ogólnym wzorze 2, których to wzorów znaczenie symboli R10, R*, Rs, X i Y oraz tempera¬ tury topnienia otrzymanych zwiazków podano w tablicy.Tablica RW C6H5CHg 1 CjHgCHf n-C8H7 n-CjH7 izo-CsH7 H H H H H H CZH5 C,HB 1 H H H H H R1 n-CH7 n-C8H7 n-C*H7 n-C3H7 n-CH, CH8 n-C4H, ATliiil n-C8H7 n-C8H7 n-CjH, CjH5 C*H5 n-C8H7 n-C8H7 n-C8H7 n-C8H7 izo-C8H7 R* CH8 CH8 CH8 CH8 CH8 CH8 CH8 CH8 H n-C8H7 n-C8H7 CH8 H H n-C4H, CH8 Br CH8 X O H O H O O O O O O H O CH8 O O S O O Y H O H O H H H H CH8 H O H O H H H H H m.p.°C 102—105 — 127—128 152—154 104—106 230—232 140—142 208—210 161—162 112—113 206—208 144^145 250—252 158—160 106—107 182—184 194—195 170—1747 8fr«63 8 R10 H H n-C4Hj H C2H5 H R* II-rzed.C4Hg cyMopentyl n-C4H, CH8 C2H5 n-CjH, R* CHS ! CH8 CH8 n-C8H7 CH8 CACHgGH X a o o o H o Y H ; H H H Q H m.p.°C 108—109 163—166 82—83 20G—207 153—154 143—146 PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych s-triazolo-[l,5-a]- -pdrymidyn o ogólnym wzorze 2, w którym R10 oznacza atom wodoru lub rodnik alkiUJowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik fenyloaOMlowy ailbo chlo- rowcofenyloalkilowy, o nie wiecej niz 10 atomach wegla, R2 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik cykloalkilowy o 3—6 atomach we¬ gla lub rodnik alkenylowy o nie wiecej niz 4 ato¬ mach wegla, R3 oznacza atom wodoru albo chlorow¬ ca lub rodnik alkilowy albo hydroksyalkilowy o 1— 10 atomach wegla, jeden z symboli X lub Y oznacza atom tlenu lub atom siarki, a pozostaly z symboli X lub Y oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, przy czym jesli X oznacza 15 20 25 atom tlenu lub siarki, to pierscien ma podwójne wiazanie pomiedzy atomami wegfla w pozycji 6 i 7, a jesli Y oznacza atom tlenu lub siarki, to pier¬ scien ma podwójne wiazanie pomiedzy atomami wegla w pozycji 5 i 6, znamienny tym, ze poddaje sie hydrolizie pochodna Mazoliopiryinidyny o ogól¬ nym wzorze 3 w którym R10, R2, R8, X i Y maja wyzej podane znaczenie, a Ru oznacza rodnik alki¬ lowy o 1—6 atomach, we^la.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze proces hydrolizy prowadzi sie w srodowisku alka¬ licznym.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym* ze srodowisko alkaliczne wytwarza sie przy uzycia wo¬ dorotlenku metalu alkalicznego. NH£ WZÓR 1 W2ÓJ3 2 n* I m COOR XANAN/ WZÓU 5 r6\ ^QMe COOMi WZÓD A PZG Bydg., zam. 3586#T5, nakl. 110 + 20 Cena 10 zl PL PL