PL80640B1 - Process for the preparation of 3-oxo-19 nor-delta 4- steroids via nitrogenous 4,5-secosteroids[gb1309651a] - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania 3-keto-19-nor-A4-steroidów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia cennych farmaceutycznie 3-keto-19-nor A4-ste- roidów. Produkty koncowe stanowia znana klase steroidów, stosowanych jako czynniki progesta- genne.Synteze steroidów, opisano w opisie patentowym St. Zjednoczonych Ameryki nr 3 544 598. Ma ona jednak te wade, ze prowadzona tam reakcja utle¬ niania przebiega z bardzo mala wydajnoscia, która wynosila 9°/o.Inne syntezy steroidów znane sa z opisów pa¬ tentowych St. Zjed. Ameryki nr. nr. 3 499 014 i 3 471531 oraz z fancuskiego opisu patentowego nr 1 558 271. Jednak w opisanych sposobach wprowa¬ dzenie grupy etynylowej w pozycji 17 3,17-dwuke- tosteroidu jest polaczone z trudnosciami.Trudnosci te rozwiazuje sposób wedlug wyna¬ lazku, w którym grupe etynylowa w pozycje 17 wprowadza sie latwo w jednym z poczatkowych etapów syntezy d w niezmienionym stanie prze¬ prowadza przez dalsze reakcje.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 3-keto-19-nor-A4-steroidów o wzorze 1, w któ¬ rym Z oznacza grupe kaibonylowa lub grupe o wzorze 2, w którym R10 oznacza atom wodoru lub rodnik acylowy o 1—7 atomach wegla, a R12 ozna¬ cza atom wodoru lub alifatyczny rodnik weglowo¬ dorowy o 1—7 atomach wegla, R1 oznacza pier- wszorzedowy rodnik alkilowy o 1—5 atomach we¬ gla, R2 i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja atom 10 20 25 30 wodoru lub rodnik alkilowy o 1—7 atomach we¬ gla, R5 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—7 atomach wegla, a m jest równe 1 lub 2.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zdefi¬ niowanych powyzej zwiazków o wzorze 1 polega na tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R1, R2, R3, R5, Z i m imaja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R—NHa, w którym R oznacza grupe hydroksylowa, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe o wzorze 4, w któ¬ rym X i Y niezaleznie od siebie oznaczaja nizszy rodnik alkilowy, lub jego sól addycyjna z kwasem, otrzymany zwiazek o wzorze 5, w którym Z' oznacza grupe o wzorze C = NR lub grupe o wzorze 2, a R1, R2, R3, R5, R, R10, Rlf i m maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie selektywnemu utlenianiu do zwiazku o wzorze 6, w którym R1, R2, R3, R5, R, Z' i m maja wyzej podane znaczenie, który nastepnie bezposrednio cyklizuje sie za po¬ moca wodnego roztworu kwasu w obojetnym, mie¬ szajacymi sie z woda rozpuszczalniku organicznym, do zwiazku o wzorze 1, albo zwiazek o wzorze 6 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem zawierajacym reaktywna grupe karbonylowa, a otrzymany zwia¬ zek ó wzorze 7, w którym R1, Rf, R3, R5, Z i m maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie cykliza- cji za pomoca 'kwasu lub zasady do zwiazku o wzorze 1.Stosowany w opisie i zastrzezeniach termin ,^nizszy rodnik alkilowy" oznacza prosty lub roz- 80 94080 640 3 galeziony lancuch nasycony weglowodorowy, za¬ wierajacy 1—7 atomów wegla, taki jak rodnik metylowy, etylowy, izopropylowy, butylowy i po¬ dobne. Termin „pierwszorzedowy rodnik alkilo¬ wy" oznacza rodnik alkilowy, którego wiazanie s walencyjne pochodzi od atomu wegla, zwiazanego przynajmniej z dwoma atomami wodoru. Termin „jednopierscieniowa karbocykllczna grupa arylo- wa" oznacza grupe fenylowa lub podstawiona gru¬ pe fenylowa. Podstawione grupy fenylowe posia¬ daja jeden lub wiecej jednakowych lub róznych podstawników'; umieszczonych w dowolnym, do¬ stepnym dla podstawienia polozeniu.Podstawnikami grup arylowych sa na przy¬ klad — niskoczaiteczkowe grupy alkilowe, takie jak metylowe, etylowe i podobne, zeteryfikowane grupy hydroksylowe takie jak niskoczasteczkowe alkoksylowe, na przyklad metoksylowa, etoksylo- wa i podobne. Termirt „jednopierscieniowe karbo- cykliczne grupy arylo-alkilowe o nizszym rodniku alkilowym" obejmuja na przyklad nizsze grupy fenylo-alkilowe, takie jak 'benzylowa, 1-fenyloety- lowa, 2-fenyloetylowa i podobne. Termin „grupy weglowodorowe" oznacza jednowartosciowe pod¬ stawniki, skladajace sde wylacznie z atomów we¬ gla i atomów wodoru. Termin „alifatyczna" w od¬ niesieniu do weglowodorów oznacza grupy, nie za¬ wierajace wiazan nienasyconych typu aromatyczne¬ go, lecz mogace w inny sposób posiadac charakter nasycony lub nienasycony, na przyklad grupy al¬ kilowe lub grupa alkilowa, zawierajaca wiazania olefinowe lub acetylenowe. Termin „grupa acylo- wa" oznacza grupe skladajaca sie z rodnika we¬ glowodorowego kwasu karboksylowego, zawiera¬ jacego do 20 atomów wegla, na przyklad nisko¬ czasteczkowe kwasy alkanowe, takie jak kwas oc¬ towy, propdonowy, maslowy, jednopierscieniowe arylowe kwasy karboksylowe takie jak kwas ben¬ zoesowy i toluilowy, utworzone przez usuniecie czesci hydroksylowej grupy karboksylowej.Sposobem wedlug wynalazku mozna wytworzyc cenne steroidowe produkty koncowe z bardzo wy¬ soka wydajnoscia, która wynosi ponad 80%. Szcze¬ gólnie cennym steroidowym produktem koncowym, wytworzonym za pomoca sposobu wedlug wyna¬ lazku jest norgestrel (13P-etylo-17a-etynylo-17- -hydroksy-gon-4-en-3-on).Do wytworzenia tego zwiazku konieczne jest wprowadzenie grupy a-etynylowej przy C-17 w dogodnym etapie sposobu. Wprowadzanie grupy etynylowej do szkieletu sterydowego jest etapem bardzo delikatnym, czesto polaczonym z utrata tej grupy w dalszych etapach syntezy.Wytwarzanie pochodnych 17a-etynylowych w znacznym stopniu ulatwia sposób wedlug wyna¬ lazku, polegajacy na mozliwosci wprowadzanie tej grupy w kilku róznych etapach, poprzedzajacych koniec syntezy, bez utraty tej grupy. Dzieje sie tak, dzieki temu, ze grupa etynylowa jest trwala w warunkach stosowanego sposobu. Ponadto zmniejszono w istotny sposób powstawanie pro¬ duktów ubocznych, zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, ulatwiajac w ten sposób wyodrebnia¬ nie i oczyszczanie produktu. Równiez wyelimino¬ wanie powstawania produktów ubocznych przy- 4 czynia sie do uzyskania produktu koncowego z wyzej podana wysoka wydajnoscia.Wyjsciowe enolo-etery, przedstawione za pomo¬ ca wzoru 3 mozna wytworzyc za pomoca cyklu nastepujacych reakcji. Tak wiec des-A-steroidy o wzorze 8, w którym R1, R2, R3, R5 i m maja wy¬ zej podane znaczenie, a R4 oznacza grupe —OR6, w której R6 oznacza grupe arylo-nizszoallkilowa, atom wodoru, grupe acylowa lub rodnik o wzorze 9, w którym R7, R8 i R9 oznaczaja niezaleznie od siebie nizsze rodniki alkilowe, mozna cyklizowac, otrzymujac nowe zwiazki o wzorze 10, w którym podstawniki imaja wyzej podane znaczenie. Cykli- zacje korzystnie prowadzi sie przez zastosowanie ogrzewania w obecnosci kwasu mineralnego, ta¬ kiego jak kwas siarkowy lub chlorowcowodoru, na przyklad chlorowodoru, lub kwasu organicznego, korzystnie kwasu arylosulfinowego, takiego jak kwas benzonosuifonowy lub kwas p-toluenosulfo- nowy. Reakcje cyklizacji mozna prowadzic w do¬ wolnym odpowiednim obojetnym organicznym roz¬ puszczalniku, a zwlaszcza w weglowodorze takim jak benzen lub toluen. Reakcje, korzystnie prowa¬ dzi sie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, chociaz mozna równiez stosowac nizsze tempera¬ tury reakcji, pozwalajace na przeprowadzenie re¬ akcji w mozliwie najkrótszym czasie bez niepo¬ zadanych trudnosci. Gdy w des-A-steroidzie o wzorze 8 R4 oznacza —OR6, w którym R6 oznacza atom wodoru, wtedy reakcje cyklizacji mozna przeprowadzic wylacznie przez stosowanie ogrze¬ wania, powyzej podanych kwasów za pomoca kom¬ binacji obu tych srodków.Enolo-etery o wzorze 3 mozna wytworzyc za po¬ moca nowego selektywnego sposobu uwodorniania dienów o wzorze 10. Uwodornienie korzystnie pro¬ wadzi sie stosujac jako katalizator metal szlachet¬ ny taki jak pallad, platyne i rod, zwlaszcza pallad.Korzystne jest osadzenie katalizatora na odpowie¬ dnim nosniku, przy czym najdogodniejszym do tego celu okazal sie wegiel. Uwodornienie korzy¬ stnie prowadzi sie w obecnosci obojetnego orga¬ nicznego rozpuszczalnika, zwlaszcza weglowodoru takiego jak benzen lub toluen. W zasadzie korzy¬ stne sa temperatura otoczenia i cisnienie atmosfe¬ ryczne, celem unikniecia uwodornienia wiazania A 9/11 w wiekszym stopniu. Uwodornienie nalezy prowadzic w srodowisku alkalicznym. Stwierdzo¬ no, ze korzystna zasada jest trój-niskoczasteczko- wa-alkiloamina taka jak trójetyloamina.Enolo-etery o wzorze 3 mozna wytworzyc rów¬ niez z des-A-sterqidów o wzorze 8, w sposób na¬ stepujacy: Des A-steroidy. o wzorze 8 uwodornia sie, z wy¬ tworzeniem 3-keto-nasyconych zwiazków o wzorze 11, w którym podstawniki maja wyzej podane zna¬ czenie. Korzystnie uwodornienie prowadzi sie przy zastosowaniu jako katalizatora metalu szlachetne¬ go takiego, jak pallad, platyna lub rod, a zwla¬ szcza palladu.Katalizatory te mozna stosowac albo jako same metale albo tez osadzone na odpowiednim nosni¬ ku, zwlaszcza na weglu. Uwodornienie prowadzi sie w obecnosci trój-niskoczasteczkowej alkiloami- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6080 640 5 ny takiej, jak trójetyloamina, w obojetnym orga¬ nicznym rozpuszczalniku takim, jak weglowodór, na przyklad toluen, benzen lub niskoczastoczkowy alkohol, taki jak metanol lub etanol. Uwodornie¬ nie mozna prowadzic w normalnych warunkach, takich jak cisnienie atmosferyczne i temperatura otoczenia, chociaz warunki te nie sa niezbedne i mozna równiez w odpowiedni sposób stosowac wyzsze lub nizsze temperatury i cisnienia.Enolo-etery o wzorze 3 mozna wytworzyc z 3- -keto-nasyconych zwiazków o wzorze 11 przez poddanie tych ostatnich zwiazków cyklizacji.Cyklizacje mozna prowadzic przez ogrzewanie 3-keto-nasyconych zwiazków o wzorze 11 do tem¬ peratury 50°C—100°C, zwlaszcza w zakresie tem¬ peratury 75°C—95°C.Cyklizacje prowadzi sie w obecnosci kwasu mi¬ neralnego lub organicznego jako katalizatora, zwla¬ szcza kwasu organicznego takiego, jak kwas ary- losulfonowy, na przyklad p-toluenosulfonowy.Zaklada sie, ze wszystkie podstawniki, które ma¬ ja anajdowac sie na szkielecie czasteczki, zgodnie z poprzednimi ustaleniami juz znajduja sie we wlasciwych polozeniach. Nalezy jednak zwrócic u- wage na to, ze pewne z tych podstawników nde musza byc obecne i korzystnie mozna je wprowa¬ dzic do ukladu steroidawego w dogodnym etapie sposobu. Stwierdzono, ze szczególnie dogodne jest wprowadzenie w polozenie C-17 w tym etapie spo¬ sobu grup alkynylowych, zwlaszcza grupy etyny- lowej, gdy taki zwiazek steroidowy jest zadanym produktem koncowym. Enolo-etery o wzorze 3, w których polozeniu C-17 znajduje sie grupa karbo- nylowa, mozna alkinydowac za pomoca odpowie¬ dniego metylo-organicznego acetylidu.Przykladami odpowiednich czynników alkinylu- jacyoh, za pomoca których mozna przeprowadzic podstawienia w polozeniu C-17 sa acetylidy metali alkalicznych, takie jak acetylid litowy, acetylid potasowy, acetylid sodowy i podobne. Reakcje prowadzi sie w cieklym amoniaku w dogodnym ukladzie rozpuszczalników takim, jak na przyklad eter, taki jak czterowodorofuran lub weglowodór taki jak toluen. Reakcje korzystnie prowadzi sie w temperaturze wrzenia srodowiska reakcji, cho¬ ciaz odpowiednie sa temperatury w zakresie — 60°C i — 30°C. Inne podstawniki, jezeli nie znaj¬ duja sie w wyjsciowym szkielecie steroidowym, mozna wprowadzic znanymi metodami. Tak na przyklad grupy alkilowe w polozeniu C-17 mozna wprowadzic za pomoca srodków alkilujacych ta¬ kich jak na przyklad odczynniki Orignerda lub zwiazki metyioalkilowe znanymi sposoibami.Istotny aspekt tego wynalazku polega na kon¬ wersji enoloeterów, przedstawionych za pomoca wzoru 3 na 3-feeto-19-nor-A*-steroidy, przedstawio¬ ne za pomoca wzorum1. W aspekcie tego sposobu, mozna przyjac, ze istota wynalazku w zasadzie polega na koncepcji wychwytywania potencjalnej funkcji karbonyl pochodnej azotowej, przedstawionej za pomoca grupy = NR, w iktórej R posiada wyzej podane znaczenie. Pochodne azotowe o wzorze 5 mozna wytworzyc z enolo-eterów o wzorze 3, dzialajac na 6 nde odczynnikiem o wzorze NH2-R, w którym R posiada wyzej podane znaczenie.Stwierdzono, ze korzystnie prowadzi aie konwer¬ sje do pochodnej azotowej o wzorze 5 stosujac 5 zwiazek zawierajacy azot o wzorze R-NH2 w po¬ staci jego soli addycyjnej z kwasem nieorganicz¬ nym lub organicznym. Korzystnie stosuje sie sól wytworzona z nieorganicznym kwasem mineral¬ nym, zwlaszcza z 4cwasem siarkowym lub kwasem chlorowcowodorowym takim jak kwas solny, kwas bromowodorowy lub kwas jodowodorowy lub z kwasem organicznym takim jak alifatyczny kwas organiczny, na przyklad niskoczasteczkowy kwas alkanowy, taki jak kwas octowy, kwas propionowy, lub kwas szczawiowy, lub arylowy kwas karboksy- lowy, na przyklad kwas benzoesowy. W zasadzie mozna stosowac kazdy kwas o dostatecznej mocy do wytworzenia soli addycyjnej.Korzystnymi zwiazkami o wzorze R—NH2 sa ta¬ kie, w których R oznacza niskoczasteczkowa grupe alkoksylowa, zwlaszcza metoksylowa.Konwersje enolo-eterów o wzorze 3 do pochod¬ nych hydroksyazotowych o wzorze 5 korzystnie prowadzi sie dzialajac na enolo-eter odczynnikiem, zawierajacym azot o wzorze R—NH2 w odpowie¬ dnim obojetnym organicznym rozpuszczalniku ta¬ kim, jak pirydyna, dwumetyloformamid, eter, ta¬ ki jak czterowodorofuran lub dioksan lub nisko¬ czasteczkowy drugorzedowy alkanol, na przyklad izopropanol. Obojetny organiczny rozpuszczalnik oznacza w tym przypadku organiczny rozpuszczal¬ nik, który rozpuszcza reagenty nie uczestniczac w reakcji i jej nie przeszkadzajac. Reakcje korzyst¬ nie mozna prowadzic w zakresie temperatur 0°C— —60°C, zwlaszcza jednak w temperaturze otocze¬ nia. Czas trwania reakcji i stosowane temperatury nie sa bezwzglednie istotne, lecz po prostu przed¬ stawiaja dogodne warunki dla przeprowadzenia reakcji w minimum czasu bez niepotrzebnych tru¬ dnosci.Gdy zwiazek o wzorze R—NH2 stosuje sie w postaci soli, reakcje nalezy prowadzic w obecno¬ sci zasady. Przykladami takiej zasady sa pirydy¬ na, .trójniskoczajsteczkowe alkiloaminy, na przyklad trójetyloamina, sole metali alkalicznych i organi¬ cznych* kwasów karboksylowych, na przyklad oc¬ tan sodowy lub wodorotlenki metali alkalicznych jak wodorotlenek sodowy i podobne.Pochodne keto-azotowe o wzorze 6 mozna wy¬ tworzyc przez utlenianie zwiazków hydroksy-azo- towych o wzorze 5. Reakcje utleniania mozna pro¬ wadzic za pomoca odpowiedniego czynnika utle¬ niajacego. Czynnikiem utleniajacym lub sposobem zastosowanym w tym przypadku moze byc kwas chromowy w acetonie, utlenianie wedlug Oppen- hauera na przyklad za pomoca alkanolanu metalu, patrz R. V. Oppenhauer, Rec. trav. Chem. 36 137 (1937) lub weglan srebra w ogrzewanym do wrze¬ nia weglowodorze takim jak ksylen.Nalezy jednak zwrócic uwage na takie przypad¬ ki, w których pochodna keto-azotowa o wzorze 6 zawiera podstawnik, który nie jest obojetny w stosunku do czynnika utleniajacego i w których nalezy stosowac szczególne warunki. Tak na przy- 20 25 30 35 40 45 50 55 0080 640 7 klad gdy w polozeniu C-17 znajduje sie grupa nie¬ nasycona taka, jak grupa alkinylowa, na przyklad etynylowa, wtedy reakcje trzeba prowadzic w bar¬ dzo lagodnych warunkach utleniania. Jedna z od¬ powiednich »metod utleniania która, jak stwierdzo¬ no jest szczególnie korzystna, jest metoda Snatz- ke'go opisana dokladnie w Chem. Ber. 94, 729 (1961). W streszczeniu w metodzie Snatzke'go sto¬ suje sie odczynnik zawierajacy trójtlenek chromu i kwas octowy w roztworze dwumetyloformamidu.Stwierdzono, ze bardzo dobre wyniki mozna osia¬ gnac dostosowujac utlenianie wedlug Snatzke'go do tego wynalazku, modyfikujac stosowane w niej warunki. Stwierdzono, ze korzystne jest stosowa¬ nie dwukrotnie wiekszej ilosci kwasu, niz to po¬ daje Snatzke. Reakcje utleniania przy zastosowa¬ niu tego odczynnika, mozna prowadzic w tempe¬ raturze od okolo —10°C do okolo +40°C, korzy¬ stnie w temperaturze 0°—25°C. Korzystnie prowa¬ dzi sie reakcje, stosujac dowolny obojetny orga¬ niczny rozpuszczalnik, chociaz szczególnie korzy¬ stne okazaly sie NjN-dwu-niskoczasteczkowe-alki- lo-niskoczasteczkowe-alkanoiloamidy takie, jak dwumetyloformamid lub dwumetyloacetamid.Zwiazki dwuketonowe o wzorze 7 mozna wy¬ tworzyc z pochodnych keto-azotowych o wzorze 6, za pomoca wymiany hydirolitycznej. Korzystnie reakcje mozna prowadzic, stosujac reagent, zawie¬ rajacy reaktywne grupy karbonylowe takie, jak dwualkiloketony, na przyklad aceton lub organi¬ czny keto-kwas taki, jak kwas pirogronowy lub kwas lewulinowy. Reakcje prowadzi sie w obec¬ nosci kwasu mineralnego takiego, jak kwas siar¬ kowy lub kwas chlorowcowodorowy, na przyklad chlorowodór w zakresie temperatur od okolo 0°C do 30°C. Znaleziono, ze korzystnie prowadzi sie reakcje w temperaturze otoczenia. Mozna stoso¬ wac kazdy obojetny organiczny rozpuszczalnik, do¬ godny dla konwersji. Przykladami sa weglowodo¬ ry, na przyklad toluen lub chlorowane weglowo¬ dory jak chloroform. Pochodne azotowe grup ke¬ tonowych w polozeniu C-17, jezeli sa obecne, rów¬ niez ulegna konwersji do grup ketonowych w po¬ wyzej podanych warunkach.Pozadane jako produkty koncowe 3-keto-19- -nor-A4-steroidy o wzorze 1, mozna wytworzyc za pomoca cyklizacji zwiazków dwuketonowych o wzorze 7. Cyklizacje mozna prowadzic w warun¬ kach zasadowych lub kwasowych znanymi sposo¬ bami. Cyklizacje w srodowisku zasadowym prowa¬ dzi sie za pomoca rozcienczonego roztworu wodo¬ rotlenku metalu alkalicznego, na przyklad wodoro¬ tlenku potasowego lub wodorotlenku sodowego, który okazal sie bardzo korzystny. Przykladami korzystnych kwasów, które mozna stasowac celem przeprowadzenia cyklizacji sa nieorganiczne kwa¬ sy mineralne, zwlaszcza kwasy chlorowcowodoro- we takie, jak chlorowodór, bromowodór i podobne lub kwas organiczny taki jak niskoczasteczkowy kwas alkanowy lub arylowy kwas karboksylowy, a zwlaszcza podstawione kwaisy arylosulfonowe takie, jak kwas benzenosulfonowy lub kwas p-to- luenosulfonowy. Reakcje korzystnie mozna prowa¬ dzic w zakresie temperatur od 50°C do tempera- 8 tury wrzenia rozpuszczalnika, zwlaszcza w tej ostatniej. Reakcje mozna prowadzic w dowolnym obojetnym organicznym rozpuszczalniku, zwlaszcza w weglowodorze takim, jak benzen, toluen lub 5 ksylen.Pochodne keto-azotowe o wzorze 6 mozna rów¬ niez bezposrednio przeprowadzic w 3-keto-19-nor- -A4-steroidy o wzorze 1. Bezposrednia konwersja obejmuje hydrolize katalizowana przez kwas i cy¬ klizacje. Prowadzi sie ja stosujac wodny roztwór kwasu organicznego lub mineralnego w obojetnym, mieszajacym sie z woda organicznym rozpuszczal¬ niku, zwlaszcza w niskoczasteczkowym alkoholu, na przyklad w metanolu lub w czterowodorofuranie lub dioksanie. Reakcje korzystnie doprowadza sie do konca w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, chociaz temperatura reakcji nie odgrywa zasadni¬ czej roli i mozna stosowac temperatury ponizej temperatur wrzenia, jezeli reakcja przebiega w krótkim czasie bez trudnosci. Przykladem kwasów mineralnych sa kwas siarkowy lub kwas chlorow¬ cowodorowy, na przyklad kwas solny. Przykladem kwasów organicznych sa niskoczasteczkowe kwasy alkanowe, na przyklad kwas octowy lub kwasy arylokarhoksylowe, zwlaszcza kwasy arylosulfono¬ we takie, jak kwas p-toluenosulfonowy.Korzystne wlasciwosci wykazuja te zwiazki, w których R* i R3 oznaczaja atom wodoru, R5 ozna¬ cza atom wodoru, R4 oznacza grupe OR6, w któ¬ rej R6 oznacza grupe o wzorze 9, w którym kazdy z podstawników R?, R« i R9 oznacza niskocza¬ steczkowa grupe alkilowa, zwlaszcza grupe me¬ tylowa, R oznacza niskoczasteczkowa grupe al- koksylowa, zwlaszcza grupe metoksylowa, m ozna¬ cza liczbe 1, Z oznacza grupe karbonylowa lub grupe o wzorze 12, w których R10 oznacza atom wodoru, R12 oznacza niskoczasteczkowa grupe we¬ glowodorowa, zwlaszcza niskoczasteczkowa grupe alMnylowa i R1 oznacza grupe metylowa lub ety¬ lowa.Przykladami zwiazków o wzorze 10, sa 2-mety- lo-6aP-etylo-2,3,4,6,8,9,9a,9b,10,ll - dekahydrocyklo- penta(5,6) - nafto-<2,l-;b)-pyran-7(6aH)-on, 2-metylo- -6ap-etyio-7a - etynylo-2,3,4,6,6a,7,8,9a,9b,10,ll - do- dehydrocyklopenta(5,6)-nafto-,(2,l-b)pyran - 7-ol, 2- -metylo-6a^-metylo-2,3,4,6,8,9,9ay9b,10,ll - dekahy- drocyklopenta<5,6)nafto(2,l-b)pyran-7(6aH)-on.Przykladami zwiazków o wzorach 5 i 6 sa 6-{3- -keto-butylo)-3a^-etylo-7-metoksyiminp - 3a-etyny- lo-3-hydroksy-perhydro<3H)benzo(a)indan, 6-(3-ke- to-butylo)-3a^-metylo 3,7 - dwumetyloimino - per- hydro(3Hbenzo(e)indan, N,N-dwumetylo-hydrazo- -6-(3-hydroksybutylo)- 3afi -etylo-3 a - etynylo - 30- -hydro^ksyperhydro(3H),benzo(e)indan-7- onu, 6-(3- -hydroksybutylo)-3a/ff-metylo-3,7 - dwumetoksyimi- no-perhydro-<3Hbenzo tylo)-3a^-etylo-3,7 - dwumetoksyimino(3H)benzo(e) indan, 6(3-keto-butylo)-3a/? - metylo-3,7-dwuimeto- ksyiminoHperhydro(3H)benzo(e)indan.Produkty o wzorze 8 mozna wytworzyc sposoba¬ mi przedstawionymi na schemacie 2. Pochodne o wzorze 8, których .nie wyszczególniono w nim, mo¬ zna wytworzyc znanymi sposobami. Na przyklad pochodne o wzorze 8, w którym R6 oznacza grupe 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6080 640 9 jednopierscieniowa karbocykliczna arylo-niskocza- steczkówa alkilowa, taka jak grupa benzylowa, mo¬ zna wytworzyc z tych samych produktów wyjscio¬ wych, to znaczy 5-ehloro-<2-pantanoinu opisanego ponizej jako produkt wyjsciowy do innych pocho¬ dnych o wzorze 8. Tak wiec 5-chloro*2^pentanon redukuje sie do 5-chloro-2»pentanolu, który z ko¬ lei poddaje sie reakcji z halogenkiem benzylu, zwlaszcza z bromkiem, w benzenie jako rozpusz¬ czalniku w obecnosci zasady, korzystnie, wodorku sodowego. Nastepnie analogicznymi sposobami do opisanych ponizej, przeprowadza sie tak wytwo¬ rzony. 2-benzyloksy-pentan w odpowiednie zwiazki 0 wzorze 8. Podobnie mozna tworzyc pochodne o wzorie¦ 'ifc, w którym R6 oznacza grupe acylowa.Pochodne o wzorze 8, w którym R6 oznacza atom wodorii, mozna wytworzyc z odpowiednich zwiaz¬ ków, .¦;.#których R6 oznacza grupe acylowa, za po¬ moca, alkalicznej hydrolizy znanymi sposobami.Ponizsze przyklady wyjasniaja blizej sposób we¬ dlug wynalazku, nie ograniczajac jednak jego za¬ kresu-. Temperatury podano w stopniach Celsjusza. 1 Przyklad I. 14,1 g (±)-6-(3-III-rzed.-butoksy- -toutylo) -3a/ff-etylo-4,5,8,9,9a,&b - heksahydro-lH- ^benzo benzenie, dodaje 0,6 g kwasu p-toluenosulfonowego i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w* cifjgu 4 Vi godziny. Po oziebieniu przerabia sie w ciemnosci w atmosferze azotu w temperaturze 4°C -mieszanine reakcyjna otrzymujac (±)-2-metylo- -6a#retyl0 - 2,3,4,6,8,9,9a,9b,10,ll - dekahydrocyklo- penta{5l6nafto(2,l-bpiran-7<7aH)-on. Próbka po dwukrotnej krystalizacji z heksanu posiadala tem¬ perature topnienia 109°C—116°C.: Produkt wyjsciowy mozna wytworzyc w naste¬ pujacy sposób: A. 71,5 g 5-ohloro-2-pentarionu rozpuszcza sie w 250 ml eteru i dodaje do zawiesiny 12 g wodorku glino-litowego w temperaturze —40°C w. ciagu 50 minut. Mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze przez pól godziny w temperaturze —30°C i na¬ stepnie dodaje 115 ml nasyconego wodnego roztwo¬ ru siarczanu sodowego. Odsacza sie osad i prze¬ mywa go eterem. Po oddestylowaniu eteru pod zittdaiejszonyni cisnieniem otrzymuje sie 5-chloro- -2-pentanol.B. 238 g 5-chloro-2-pentainollu rozpuszcza sie w 500 ml chlorku metylenu i otrzymany roztwór do¬ daje sie: do mieszaniny 24 ml stezonego kwasu siarkowego w 500 ml chlorku metylenu. Nastep¬ nie dodaje sie 1 litr cieklego izobutylenu i miesza¬ nine pozostawia w temperaturze otoczenia w cia¬ gu 20 godzin.Warstwe organiczna przemywa sie roztworem soli, roztworem wodnym kwasnego weglanu sodo- wego i suszy nad siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalników pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymuje sie 3-chloro-2-III-rzed.- -butoksypentan.C. 10 g metalicznego magnezu aktywuje sie kry¬ sztalkiem jodu w stanie pary i dodaje 20 ml su¬ chego czterowodorofuranu. JX roztworu eterowego dodaje sie piec kropel dwubromoetanu i mieszani¬ ne ogrzewa, mieszajac, do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut. Nastepnie dodaje sie 10 do mieszaniny reakcyjnej 5-chloro-2-III-rzed.-bu- toksy-pentan w dwóch etapach w nastepujacy spo¬ sób: Celem zapoczatkowania reakcji dodaje sie 20 mi roztworu, zawierajacego chloroeter (63,5 g/230 ml) do mieszaniny reakcyjnej. Po rozpoczeciu sie reakcji, która moze trwac od 15 minut do 24 go¬ dzin, dodaje sie w ciagu 1 godziny pozostala czesc roztworu, skladajaca sie z 230 ml. Nastepnie mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna jeszcze w ciagu jednej ^godziny, oziebia i odsacza osad.Powyzej wytworzony roztwór Grignarda dodaje sie do roztworu 39 g swiezo przedestylowanego al¬ dehydu glicerynowego w 400 ml czterowodorofu¬ ranu w temperaturze —25°C. Miesza sie jeszcze w ciagu 15 minut w temperaturze —25°C i nastepnie pozostawia mieszanine reakcyjna w temperaturze 0°C przez 1 godzine. Dodaje sie 650 ml 25e/o wod¬ nego roztworu chlorku amonowego i nastawia wartosc pH na 4 za pomoca 100 ml 1 n rozcien¬ czonego kwasu solnego.Za pomoca ekstrakcji eterem otrzymano 91 g 6-(4-III-rzed.-butoksy)-2-czterowodoropiranu w po¬ staci oleju. Surowy produkt oczyszczono miesza¬ jac go z 650 ml 20% roztworu siarczynu sodowego i nastawiajac wartosc pH na 6,5 za pomoca kwasu octowego lodowatego. Nastepnie wartosc pH po¬ nownie nastawiono na 7,8 za pomoca 20f/o wodne¬ go roztworu wodorotlenku sodowego. Po dalszym mieszaniu w ciagu jednej godziny w temperatu¬ rze 4Ó°C, ekstrahowano mieszanine reakcyjna ete¬ rem. Wartosc pH wodnej warstwy nastawiono na 12,5 20% wodnym roztworem wodorotlenku sodo¬ wego i ponownie ekstrahowano eterem. Po odde¬ stylowaniu eteru pod zmniejszonym cisnieniem otrzymano czysty 6-(4-III-rzed.-butoksy)-2-cztero- wodoropiranol.D. 4,6 g 6-{4-III-rzed.-butoksy)-2-czterowodoro- piranolu rozpuszczono w 200 ml czterowodorofura¬ nu i dodano powoli w ciagu 20 minut do roztworu 300 ml chlorku winyloHmagnezowego w czterowo- dorofuranie w temperaturze 0°C. Nastepnie mie¬ szano przez jedna godzine w temperaturze otocze¬ nia, dodano 200 ml eteru i 100 ml 20% wodnego roztworu chlorku amonowego. Z ekstraktu etero¬ wego otrzymuje sie 3,7-dwuhydroksy-ll-III-rzed.- -butoksydodecen-1- w postaci ciala stalego.E. , 41,3 g 3,7-dwuhydroksy-ll-III-j-zed.-butoksy- -dodecenu-1- rozpuszcza sie w benzenie i dodaje do zawiesiny 320 g aktywnego dwutlenku magne¬ zu w 1600 ml benzenu, zawierajacego 120 ml dwu- etyloaminy. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze otoczenia w ciagu 20 godzin, a na¬ stepnie odsacza od czesci stalych. Po oddestylo¬ waniu rozpuszczalników pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymuje sie jasno brunatny olej. Olej roz- ipuszcza sie w eterze i ekstrahuje 1 n wolnym roz¬ tworem kwasu solnego.Do kwasnego roztworu dodaje sie wodorotlenku sodowego. Po ekstrakcji eterem i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 2-(2-dwuetylóaminoety- lo)-6-4-III-rzed.-butoksy - pentylo)-2 - czterowodo- ropiranol. 10 15 20 25 33 35 40 45 50 55 6080 640 11 F. Do ogrzewanego do wrzenia pod chlodnica zwrotna roztworu 22 g 2-etylocyklopentan-l,3-dio- nu w 440 ml ksylenu, zawierajacego 220 ml kwa¬ su octowego dodano 42^2 g 2-i(2-dwuetylo-aminoety- lo)-6-(4-III-(rzed.-butóksy-pentylo)-2 -' czterowodo- ropiranolu. Mieszanine ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu jednej godziny, naste¬ pnie oziebiono do temperatury otoczenia i odmyto kwas octowy za pomoca wody. Rozpuszczalniki od¬ destylowano pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac surowy 3-(4-III-rzed.-butoksy-pentylo)-6a/?- -etylo-2,3,5,6,6a,8 - heksahydrocyklopenta(f) (l)ben- zopiran-(lH)-on w postaci jasno czerwonego oleju. 38,8 g czystego substancji otrzymano za pomoca chromatografii na 1,2 kg tlenku glinu (stopien ak¬ tywnosci III, obojetny).G. Roztwór 8,6 g 3-(4-III-rzed.-butoksy-pentylo)- -6a/?-etylo-2-3,5,6,6a,8 - heksahydrocyklopenta(f) (1) benzopiran-7(liH)-onu w 80 ml eteru dodaje sie 4 g wodorku litowo-glinowego w 200 ml eteru w temperaturze —109C. Po mieszaniu w ciagu jednej godziny w temperaturze otoczenia, dodaje sie 20 ml nasyconego roztworu siarczanu sodowego. Od¬ sacza sde osad i przemywa go 150 ml eteru. Po oddestylowaniu rozpuszczalników pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymano 3-(4-III-rzed.-butoksy- -pentylo)-6a/? - etylo-2,3,5,6,6a,8 - heksahydrocyklo- penta(f) (l)benzopiran-7(lH)-ol. Po oczyszczeniu za pomoca krystalizacji z heksanu otrzymano czysty produkt o temperaturze topnienia 71°C—74°C.H. 5,3 g 3-(4-III-rzed.-butolksy^pentylo)-6a^-ety- lo-2,3,5,6,6a,8 - heksahydrocyklofpenta(f) (lbenzopi- ran-7(lH)-olu rozpuszczono w 100 ml toluenu, zawierajacego 1,8 g palladu osadzonego na weglu jako katalizatora i nastepnie poddano uwodornie¬ niu pod cisnieniem atmosferycznym az do ustania absorpcji wodoru. Nastapilo to po pochlonieciu 1,05 mola wodoru. Odsaczono substancje stale i z przesaczu oddestylowano pod zmniejszonym cis¬ nieniem rozpuszczalnik, otrzymujac w postaci ole¬ ju 6a, 9a-trans-3-(4-III-rzed.-foutoksypentylo)-6a/?- -etylo - 2,3,5,6,6a,8,9,9a - oktahydropenta(f) (l)benzo- piran-7 Produkt otrzymany byl czysty, co wykazano za pomoca chromatografii cienkowarstwowej na plyt¬ kach z .krzemionka.I. 35,9 g 6a,9a-trams-3-(4-III-rzed.-butoksy^pen- tyio)-6a, etylo-2,3,5,6,6a8,9,9a - oktahydrocyklopen- ta ml acetonu i zadano 200 ml 3 n wodnego roztworu kwasu siarkowego. Mieszanine pozostawiono w temperaturze otoczenia przez dwa dni. Nastepnie rozcienczono roztworem chlorku sodowego, ekstra¬ howano eterem i po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymano miesza¬ nine 6a, 9a-trans-3-'(4-III-rzed.-butoksy - pentylo)- -6a-etylo-perhydrocyklopenta(f) (l)benzopiran - 4a, 7-diolu i 3a, 7a-trans-4-(7-III-rzed.-butoksy-3-hy- droksy-oktylo)-7a/?-etylo - perhydro-indan-l,5-dio- nu.J. 4,65 surowej mieszaniny, otrzymanej w etapie I rozpuszczono w 200 ml acetonu, zadano 10 ml roztworu kwasu chromowego wedlug Jones i mie¬ szano w ciagu 30 minut w temperaturze otoczenia.Mieszanine reakcyjna rozcienczono roztworem soli 12 i substancje wyodrebniono za pomoca ekstrakcji eterem. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymano 3a, 7a-fcrans- -4-<7-III-rzed.-butoksy-3 - keto - oktylo)-7ajff-etylo- 5 -perhydroindanu-l,5-ion w postaci oleju, dajacego jedna plame w analizie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej.K. 25,4 g 3a, 7a-tran - 4 - (7-III-rzed-butoksy-3- keto-oktylo)-7a^-etylo^perhydroQndan- 1,5 - dionu rozpuszczono w 70 ml alkoholu trzeciorzedowego butylowego i dodano 250 ml alkoholu trzeciorze¬ dowego butylowego, zawierajacego 1 g sproszko¬ wanego wodorotlenku sodowego. Mieszanine reak¬ cyjna umieszczono w atmosferze azotu w tempera¬ turze 55°C. Mieszanine reakcyjna mieszano w tej temperaturze w ciagu jednej godziny, nastepnie oziebiono, zadano roztworem soli i ekstrahowano eterem. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem i poddaniu chromatogra¬ fii na tlenku glinu o stopniu aktywnosci III, otrzy¬ mano czysty 10-i(3-IIlHrzed.-butoksy-butylo)-18-me- tylo-19-nor-des A androst-9-en-5,17-dion, to zna¬ czy 6-(3-III-rzed.-butoksybutylo) - 3a^-etylo-4,5,8,9, 9a,9b - heksahydro - lH^benzo(e)inden-3,7(2H,3aH)- -dion w postaci jasnego oleju po eluowaniu za po¬ moca mieszanin eteru z eterem naftowym (15%, 25%). Po przedestylowaniu próbki w rurze kulo¬ wej otrzymano bezbarwny olej o temperaturze wrzenia ll80°C przy 0,05 mm Hg.Przyklad II. Do 33,3 g surowego (±)-2-me- tylo-6a/?-etylo-2,3,4,6,8,9,9a,9b,10,ll - dekahydrocy- klopenta(5,6)nafto(2,l-b)picran - 7<6aH) - onu w 300 ml toluenu dodano 5 g katalizatora palladowego osadzonego na weglu i 2,5 ml trójetyloaminy i nastepnie uwodorniono w temperaturze otoczenia i pod cisnieniem atmosferycznym, az do ustania pochlaniania wodoru' (2,8 litrów przez noc). Odsa¬ czono od osadu i (rozpuszczalniki oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac (±)-2- -metytlo - 6a£-etylo - 2,3,4,4b,5,6,8,9,9a,9b,10,ll-dode- kahydrocyklopenta (5,6)nafto(2,l - b)piran-7(6a-H)- -onu w postaci oleju, bedacego mieszanina 1 :1 izo¬ merów C2. Próbka przekrystalizowania dwukrotnie z heksanu ma temperature topnienia 111°C—115°C.Ponowna krystalizacja z heksanem dala produkt wzbogacony (85%) w jeden izomer o temperaturze topnienia 118°C—122°C.Przyklad III. 600 ml cieklego amoniaku na¬ sycono suchym acetylenem przepuszczajac przez pluczke w temperaturze —72°C, w ciagu 45 minut i nastepnie zadano 3 g metalicznego potasu, przy stalym przeplywie acetylenu. Mieszano jeszcze przez 30 minut i nastepnie dodano w ciagu 20 minut 8 g surowego (±)-2-raietylo-0a/ff-etylo-2,3,4,4b, 5,6,8,9,9a,9b,10,ll - dodekahydrocyklopenta(5,6)nafto (2,l-b)piran-7(6aH)-onu o temperaturze topnienia 118°C—1'22°C rozpuszczonego w 120 ml suchego czterowodorofuranu. Mieszano jeszcze w ciagu dwóch godzin. Nastepnie dodano 400 ml eteru i oddestylowano polowe amoniaku. Dodano 20 g sta¬ lego chlorku amonowego i po 15 minutach 180 ml wody. Odlaczono doplyw acetylenu i produkty re¬ akcji przerobiono stosujac eter w zwykly sposób.Po krystalizacji produktów z heksanu otrzymano czysty (±)-2-metylo-6a^-etylo-7a-etynylo - 2,3,4,4b,5, 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6080 640 13 6,6a,7,8,9,9a,9b,10,ll - tetradekahydrocyklopenta(5,6) nafto(2,l-b)piran-7-ol o temperaturze topnienia 138°C—143°C.Analiza: obliczono dla C21H30O2: C = 80,21, H = 9,62 znaleziono: , . C = 80,19, H = 9,48 5 Pasma w podczerwieni przy 3600-1 (—OH), 3300"1 (H—C=C—), 1675 cm-1 (O—C= C).Produkt wyjsciowy mozna wytworzyc tak, jak to opisano w przyklalach 1 i 2 lub jak nastepuje: A. 6-(3-III-rzed.-butoksy - butylo)-3a/?-etylo-4, 5,8,9,9a,9b - heksahydro-lH - benzo(e)inden - 3,7(2H, 3aH)-dion, wytworzony w etapie K przykladu I rozpuszczono w 50 ml etanolu. Do tego roztworu dodano 0,3 ml trójetyloaminy i 100 miligramów 5°/o katalizatora palladowego osadzonego na weglu.Mieszanine reakcyjna poddano nastepnie uwodor¬ nieniu w temperaturze otoczenia i pod cisnieniem atmosferycznym az do ustania pochlaniania wodo¬ ru. Odsaczono osad i rozpuszczalniki pod.zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 10-(3-III-rzed.-buto- ksybutylo)-18-metytlo-19-nor-des A -androstan-5,17- -dion, który analizowany za pomoca chromatogra¬ fii cienkowarstwowej wykazal tylko jedna plame.B. 500 mg 10-{3-III-rzed.-butoksy-butylo)-18- ^metylo-19-nordes A-androstan-5,17-dionu rozpu¬ szczono w 25 ml benzenu, zawierajacego kwas p- -toluenosulfonowy. Mieszanine reakcyjna ogrzewa¬ no do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2Vj godziny. Z warstwy organicznej odmyto kwas za pomoca wodnego roztworu kwasnego weglanu sodowego i rozpuszczalniki oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono w; heksanie i po 'krystalizacji otrzymano czysty (±)-2-metylo-6a/?-etylo - 2,3,4,4b,5,6,8,9,9a,9b,10,ll-do- dekahydrocyklopenta(5,6nafto(2,l-b)piran - 7(6aH)- -oji o temperaturze topnienia 111°C—115°C.Przyklad IV. 1,5 g (±)-2-metylo-6a7?-etylo-7 a-etynylo-2,3,4,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,9b,10,ll, - tetradeka- hydro-cyklopenta(5,6)nafto-(2,l-b) piran-7-olu roz¬ puszczono w 5 ml pirydyny zawierajacej 0,25 ml wody i nastepnie zadano 1 g chlorowodorku me- toksyaminy. Po pozostawieniu w temperaturze oto¬ czenia w ciagu 20 godzin (jedna plama na chro¬ matogramie cienkowarstwowym) mieszanine zada¬ no roztworem soli i substancje organiczna wy¬ odrebniono za pomoca dwuchlorometanu. Wyciag organiczny przemyto woda i odparowano do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac (±)- -6-(3-hydroksybutylo)-3a/? - etylo-3a-etynylo-3-hy- droksy-7-metoksyimino - perhydro-(5Hbenzo(e)-in- dan w postaci substancji stalej. Próbke tej sub¬ stancji przekrystalizowano z eteru izopropylowego otrzymujac czysty zwiazek o temperaturze topnie¬ nia 163°C—165°C.Analiza: obliczono dla C22H35NO3: C = 73,09, H = = 9,76, N = 3,87 znaleziono C = 73,23, H = 9,81, N = 3,81 Przyklad V. 1 g surowego (±)-6-{3-hydroksy- butylob3a/?-etylo-3a - etynylo-3-hydroksy-7-meto- ksyimimoiperhydro(3H)benzo(e)indanu w 10 ml dwumetyloformamidu zadano w temperaturze 6°C roztworem 1 g trójtlenku chromu w 10 ml dwume¬ tyloformamidu, do którego dodano 5 ml stezonego kwasu siarkowego rozpuszczonego .w 3 ml dwume- 14 tyloformamidu. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzano do temperatury otoczenia i pozostawiono, mieszajac, przez 1 godzine. Nastepnie dodano dwu- chlorometan i wodny roztwór kwasnego weglanu sodowego. Warstwe organiczna przemyto roztwo¬ rem soli, 10 ml 2°/o wodnego roztworu kwasnego siarczanu sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac (±)-6-<(5-keto-buty- 10 lo)-3a^-etylo-7-metoksyimino-3 a - etynylo - 3-hy- droksyperhydro-(3H)benzo(e)indan.Przyklad VI. 140 mg (±)-6-(3-keto-butylo)- -3a^-etylo-7 - metoksyimino-3a - etynylo-3-hydro- ksyperhydro(3H)benzo(e)indanu (wytworzonego przez 15 oczyszczenie ketonu za pomoca chromatografii) roz¬ puszczono w 5 ml chloroformu, zadano kwasem lewulinowym w 5 ml l . n kwasu solnego (9:1) i mieszano w temperaturze otoczenia w ciagu 48 godzin, po czym wykonano analize za pomoca 20 chromatografii cienkowarstwowej. Mieszanine za¬ dano dwuchlorometanem i warstwe organiczna przemyto nasyconym wodnym roztworem kwas¬ nego weglanu sodowego. Po oddestylowaniu roz¬ puszczalników pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy- 2d mano (±)-6-(3-keto-butylo)-3a/? - etylo-3a-etynylo- -3-hydroksyperhydro(3H)benzo(e)indan-7-on w po¬ staci oleju. Przy zastosowaniu kwasu pirogrono- wego otrzymano taki som wynik. Wytworzona sub¬ stancja wykazuje na chromatogramie cienkowarst- 3 wowym jedna plame.Przyklad VII. a) 128 mg surowego <±)-6-(3- -keto-butylo)-3a/?-etylo - 3 a-etynylo-3^hydroksy- perhydro(3H)benzo(e)indan-7-onu w 5 ml benzenu, 35 zawierajacego 25 mg kwasu p-toluenosulfonowego, ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, kontrolujac przebieg reakcji za po¬ moca chromatografii cienkowarstwowej. Po roz¬ cienczeniu dalsza iloscia benzen i przemyciu na- 40 syconym wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego, otrzymano, po oddestylowaniu rozpu¬ szczalników pod zmniejszonym cisnieniem, pólsta¬ la mase. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny dwuchlorometanu i eteru izopropylowego, otrzy- 45 mano (±)-13^-etylo-17 a - etynylo-17 - hydroksy- -gon-4-en-3-on w postaci stalej o temperaturze topnienia 198°C—201°C. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny heksanu i acetonu temperatura topnie¬ nia podniosla sie do 204°C—206°C. b) Te sama 50 substancje wytworzono w nastepujacy sposób; 430 mg surowego (±)-6-i(3-keto-butylo)-3a^-etylo- -7-metoksyimino-3a - etynylo-3-hydroksyperhydro (3H)benzo(e)indanu w 15 ml metanolu zadano 7,5 ml 4 n kwasu solnego i ogrzewano do wrzenia 55 pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin.Produkty wyodrebniono za pomoca dwuchloro¬ metanu, otrzymujac produkt, który chromatogra- fowano na zelu krzemionkowym (wielkosc ziarna 0y2—o,5 mesh). Efluowanie za pomoca 5°/o, 10°/« i 60 20% mieszaniny: octanu etylu i benzenu dalo pro¬ dukt, tworzacy jedna plame na chromatogramie cienkowarstwowym, o temperaturze topnienia 185°C—105°C. Po krystalizacji z heksanu/acetonu otrzymano z lugów macierzystych czysty <±)-13^- 65 -etylo-!7a-etynylo-17-hydroksy-gqn-4-en-3-on.80*40 15 16 Przyklad VIII. 1 g (±)-<2Hmetylo-6a,£-etylo- -7a-etynylo-2,3,4,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,9b,10,ll - tetrade- kahydro - cyklopenta(5,6) - nafto-{i2*l-b)pi w 5 ml pirydyny, zawierajacej 0,1 ml wody i 0,5 g NjN-dwumetylohydrazyny pozostawiono w tempe¬ raturze otoczenia w ciagu 24 godzin.. Po przerobie¬ niu mieszaniny reakcyjnej i wyodrebnieniu za po¬ moca dwuchlorometanu,. otrzymano NyN-dwumety- lohydrazon (±)-6-(3-hydroksybutylo)-3a/? - etylo-3 a-etynylo-3-/? - hydroksyperhydro(3H) - benzo(e)in- dan-7-onu.Przyklad IX.! NjN-dwumetylohydrazon (+)- -6-(3-hydroksybutylo)-3a£ - etylo - 3a - etynylo-3^- -hydroksyperhydro(3H)benzo(e)indan-7 - onu prze¬ prowadzono w (±)-13/?-etylo-17a-etynylo-17-hydro- ksy-gon-4-en-3-on poprzez produkty posrednie N,N-4wumetylohydrazon (±)-6-(3-keto - butylo)3a /?-etylo-3a-etynylo-3-hyd*oksy - parnydro-(3H) ben- zo(e)indan-7-onu i (±) -6-(8-keto-butylo)-3a^-etylo- -3a - etynylo - 3 - hydroksyperhydro(3H)benzo dan-7-on za pomoca sposobów, opisanych w przy¬ kladach V, VI i VIIa.Przyklad X. 10 g (±)-6-{3-III-rzed.-butoksy- butylo)-3a^-metylo - 4,5,8,9,9a,9b - heksahydro-lH- -benzo(e)inden-3,7(2H,3aH)-dionu rozpuszczono w 300 ml benzenu, zawierajacego 500 nig kwasu p- -toluenosulfonowego i ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 31/* godzin. Oziebiona mieszanine reakcyjna przemyto wodnym roztwo¬ rem kwasnego weglanu sodowego i oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalniki, otrzymujac (±)-2-nietylo-6a^-nietylo-2,3,4,6,8,9,9a,9b, 10,11 - dekahydrocyklopenta'(5,6)nafto(2,l - b)piran- -7(6aH)-on w postaci oleju, wykazujacego w wi¬ dmie w podczerwieni pasma przy 1735 om"1 (cy- klopentanon) i przy 1645 cm"1 (eter dienolu).Widmo w nadfiolecie wykazywalo Amax przy 249 m^ (2,max = 17,500).Produkt wyjsciowy mozna wytworzyc w nastepu¬ jacy sposób: A. 28 g (±)-2-<2-dwuetyloaminoetylo)-6-(4-III- -rzed.-butoksy - pentylo) - czterowodoropiran-2-olu (wytworzonego w etapie K przyklad I) rozpusz¬ czono w 140 ml ksylenu i dodano do mieszaniny 13,7 g 2-metylocyklopentan-l,3-dionu, 280 ml ksy¬ lenu i 140 ml kwasu octowego i ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 minut.Oziebiona mieszanine przemyto woda, wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego i osuszo¬ no nad siarczanem sodowym.Po oddestylowaniu rozpuszczalników i oczysz¬ czeniu pozostalosci za pomoca chromatografii na tlenku glinu (870 g, stopien aktywnosci III oboje¬ tny), otrzymano czysty (±)-3-(4-III-rzed.-butoksy- pentylo)-6a/? - 'metylo-l,2,3,5,6,6a-heksahydrocyklo- penta(f) (l)-benzopiran-7(8H)-onu w postaci oleju.Obliczono C = 76,27; H = 9,89 znaleziono C = 76,47; H = 10,03 Widmo w nadfiolecie wykazalo tax 253 rap (^max = 17,700).B. 23,1 g (±)-3-(4-III-rzed.-butoksypentylo)-6a- -metylo- l,2,3,5,6,6a - heksahydfocyklopenta(f) (1) benzopiran-7(8H)-onu rozpuszczono w 464 ml czte- rowodorofuranu i dodano do zawiesiny 4,6 g wo¬ dorku litowc-glinowego w 232 ml czterowodoro- furanu w temperaturze ^10°C.Mieszano w ciagu 45 minut w temperaturze 0°C i zadano woda. Odsaczono osad d po oddestylowa- 5 niu rozpuszczalników otrzymano <±)-3-(4-III-rzed.- -butoksypentylo)-6a/ff-metylo- l,2,3,5,6,6a,7,8 - okta- hydrocyklopenta (f) (l)benzopi!Pan-7^-oL Po prze- krystalizowaniu próbki z heksanu, otrzymano sub¬ stancje o temperaturze topnienia 97°C—101°C. io Obliczono: C = 75,78; H = 10,41 Znaleziono: C = 76,01; H = 10,28 Widmo w nadfiolecie wykazalo: Xmax 252 m^w (2,max =118,700). : C. 22,5 g <±)-3-(4-III-rzed.-ibutoksypentylo)-6a^- 15 -metylo - l,2,3,5,6,6a,7,8-oktahydrocyklopenta(f) (1) benzopiran-7/?-olu rozpuszczono w 450 ml toluenu, dodano 3,4 g 5°/o palladu osadzonego na weglu jako katalizatora i uwodorniono w temperaturze otoczenia pod cisnieniem atmosferycznym. Po po- 20 chlonieciu jednego mola wodoru, odsaczono osad i po oddestylowaniu pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalników otrzymano (±)-3-(4-III-rzed.-bu- tc*ksypentylo)-6a^-metylo - l,2,3,5,6,6a,7,8,9,9a - de- kahydrocyfclopenta(f) (l)benzopiran-7/^ol w postaci 25 jasno zóltego oleju. Po oczyszczeniu próbki za po¬ moca chromatografii na tlenku glinu (obojetny, stopien aktywnosci III) otrzymano substancje o czystosci analitycznej, nie wykazujacej silnej ab¬ sorpcji w zakresie widma w nadfiolecie. 30 Obliczono: C = 75,38; H = 10,95 Znaleziono: C = 75,15; H = 10,93 Widmo w podczerwieni (chloroform) wykazalo pa¬ sma przy 3625 (OH) i przy 1680 cm-1 (eter enolo- wy). 35 D. 22,1 g <±)-3-(4-III-rzed.-butoksypentylo)-6a/?- -metylo - l,2,3,5,6,6a,7,8,9,9a-dekahydrocyklopenta(f) (l)benzopiran-7^-olu w 220 ml acetonu zadano 110 ml In wodnego roztworu kwasu siarkowego i pozostawiono w temperaturze otoczenia w ciagu 40 3 godzin. Wieksza czesc acetonu oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 35°C i substancje organiczna wyodrebniono za po¬ moca eteru. Po oddestylowaniu eteru otrzymano (±)-3-(4-III-rzed. - butoksy - pentylo)-6a/? - metylo- 45 perhydrocyklopenta(f) (l)benzopdran-4a, 7^-diolu w postaci szklistej masy. Z próbki poddanej oczysz¬ czeniu za pomoca chromatografii na tlenku glinu (obojetny, stopien aktywnosci III) otrzymano sub¬ stancje, wykazujaca w widmie w podczerwieniu so pasma przy 3625 cm-1 (OH) i przy 1200 cm"1 (O- -IH-rzed.-butyl) i nie wykazujacej pasm enolo- estru.E. 17,4 g (±)-3-<4-III-rzed.-butoksypentylo)-6a/?- -metyloperhydrocyklopenta(f) (l)benzopiran - 4a,7/ff- 55 -diolu rozpuszczono w 700 ml acetonu, oziebiono do temperatury 15°C i dodawano w ciagu 20 mi¬ nut roztwór 12,7 g trójtlenku chromu, rozpusz¬ czonego w 63,5 ml wodnego roztworu kwasu siar¬ kowego. Mieszano jeszcze w ciagu 2 godzin w tem- eo peraturze otoczenia i wyodrebniono produkt za po¬ moca (benzenu, otrzymujac (±)-trans-4-(3-keto-7- -IH-rzed.nbutoksy - oktylo)-7a/? - metyloperhydro- indan-l,5-dion w postaci oleju.Próbka po destylacji molekularnej w temperatu- 65 rze 195°C—205°C przy 0,01 mm Hg wykazala pa-80 640 17 sma w widmie w podczerwieni przy 1735 cm-1 (cyklopentanon), przy 1708 cm-1 (cykloheksanon i alkiloketon) i przy 1200 cm"1 (O-III-rzed.-butyl).Obliczono: C = 72,49; H = 9,95 Znaleziono: C = 72,21; H = 10,00 F. 13,8 g (±)-trans-4-(3-keto-7-III-rzed.-butoksy- -oktylo)-7a/?-metylo - perhydroindan-l,5-dionu roz¬ puszczono w 38 ml alkoholu trzeciorzedowego bu- tylowego i dodano do roztworu 544 mg wodoro¬ tlenku sodowego w 136 inll trzeciorzedowego alko¬ holu butylowego w atmosferze azotu. Mieszano w temperaturze 55°C w ciagu 1 godziny, dodano 1 ml kwasu octowego i substancje organiczna wy¬ odrebniono za pomoca benzenu. Po oddestylowa¬ niu benzenu pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ mano (±)-6-(3-III-rzed.-butoksybutylo) - 3a@ - me- tylo - 4,5,8,9,9a,9b - heksahydro - lH-benzo(e)inden- -3,7-<2H, 3aH)-dion w postaci jasno zóltego oleju.Produkt wyikazywal silne widmo absorpcyjne w nadfiolecie przy imax 247 ma (2max = 13.000) i cha¬ rakterystyczne pasma w widmie w podczerwieni przy 1730 cm"1 (cyklopentanon) i 1660 cm-1 i 1600 cm-1 (cykloheksanon).Przyklad XI. 8 g (±)-2-metylo-6a/?-metylo- -2,3,4,6,8,9,9a,9b,l,041 - dekahydro - cyklopenta(5,6) nafto(2,l-b)piran-7(6aH)-onu rozpuszczono w 200 ml toluenu, zawierajacego 1,5 nil trójetyloaminy i 1,5 g 5% palladu osadzonego na weglu i uwodor¬ niono w temperaturze otoczenia i pod cisnieniem atmosferycznym az do zaabsorbowania jednego mola wodoru. Odsaczono osad i po oddestylowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym cisnieniem otrzymano (±)-2-metyk - 6a/?- 9,9a,9b,10,ll - dodekahydro-cyklopenta (5,6) nafto- -(2,l-b)piran-7(6aH)-on w postaci oleju. Po chro¬ matografowaniu na tlenku glinu (obojetny, stopien aktywnosci III) otrzymano czysty produkt.Obliczono: C = 78,98; H = 9,42 Znaleziono: C = 78,79; H = 9,55 W widmie w podczerwieni stwierdzono pasma przy 1740 cm-1 (cyklopentanon) i 1680 om-1 (enolo eter).Przyklad XII. 747 mg (±)-2-metylo-6a^-me- tylo - 2,3,4,4b,5,6,8,9,9a,9b,10,lJl - dodekahydrocyklo- penta(5,6)nafto(2,l-b)piran-7(6aH) - onu (mieszanina 1 :1 mozliwych izomerów przy C2) w 4 ml piry¬ dyny zadano 0,1 'ml wody i 500 mg chlorowodorku metoksyaminy i pozostawiono w temperaturze oto¬ czenia w ciagu 48 godzin. Po rozcienczeniu dwu- chlorometanem i ekstrakcji roztworem soli otrzy¬ mano 954 mg (±)-6-(3-hydroksybutylo)-3a^-metylo- - 3,7 - dwumetoksyimino - perhydro(3H);benzo(e)in- danu (po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem). Po chromatografii na 50 g zelu krzemionkowego otrzymano czysty dwu- oksym eluujac 10% i 20% mieszaninami octanu etylu i benzenu.Otrzymana substancja nie krystalizowala.Produkt wyjsciowy mozna wytworzyc jak to opi¬ sano w poprzednich przykladach X i XI lub tez w nastepujacy sposób: 1,5 g (±)-6-(3-III-rzed.-bu- toksybut/lo)3a£ - metylo-4,5,8,9,9a,9b - heksahydro- -lH-benzo(e)inden-3,7-<2H, 3aH)-dionu rozpuszczo¬ no w 25 ml etanolu, zawierajacego 0,15 ml trójety- 18 loaminy i 200 mg 5e/o palladu osadzonego na we¬ glu i uwodorniono w temperaturze otoczenia i pod cisnieniem atmosferycznym az do zaprzestania po¬ chlaniania wodoru. Odsaczono osad i po oddesty- 5 lowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym cis¬ nieniem otrzymano racemiczny 6-(3-III-rzed.-buto- ksybutylo)-3a/? - metylo-perhydrobenzo(e)inden-3,7- -dion w postaci oleju, wykazujacy w widmie w podczerwieni pasma przy 1735 cm"1, 1705 cm"1 i 10 1200 cm-1. Substancje te rozpuszczono w 25 ml benzenu zawierajacego 100 mg kwasu p-tolueno- sulfonowego i ogrzewano do wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 4 godzin. Po przemyciu ozie¬ bionej mieszaniny reakcyjnej roztworem soli i od- 15 destylowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym cisnieniem, przesaczono pozostalosc przez kolumne tlenku glinu (obojetny, stopien aktywnosci III), otrzymujac czysty (±)-2-nnetylo-6a£ - metylo-2,3,4,- 4b,5,6,8,9,9a,9b,10,ll - dodekahydrocyklopenta(5,6)na- 20 fto(2,l-b)pirano-7-(6aH)-on.Przyklad XIII. 640 mg (±)-6-(3-hydroksybu- tylo)-3a^-metylo-3,7 - dwumetoksyimino - perhydro (3H)benzo(e)inden w 30 ml ksylenu zadano 3 g 25 weglanu srebra na celicie i ogrzewano do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny (kontrolowano za pomoca chromatografii cienko¬ warstwowej). Odsaczono osad i przemyto benze¬ nem. Po oddestylowaniu rozpuszczalników pod 30 zmniejszonym cisnieniem otrzymano olej, krystali¬ zujacy z heksanu.Otrzymano czysty (±)-6-(3-keto-butylo)3a/?-mety- lo-3,7 - dwumetoksyimino-perhydro(3H)benzo(e)in- dan o temperaturze topnienia 110°C—111°C. 35 Analiza. Obliczono: dla C2oH32N203: C = 68,93; H = = 9,26; N = 8,04 Znaleziono: C = 69,09; H = = 9,24; N = 8,14 Przyklad XIV. Do 107 mg (±)-6-(3-keto-bu- 40 tylo)-3a/?-metylo-3,7 - dwumetoksyimino - perhydro (3H),benzo(e)indanu w 5 ml metanolu dodano 1 ml 6 n kwasu solnego i ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 godziny, kontrolu¬ jac za pomoca "chromatografii cienkowarstwowej. 45 Mieszanine oziebiono i traktowano dwuchlorometa- nem i nasyconym wodnym roztworem kwasnego weglanu. Po oddestylowaniu rozpuszczalników or¬ ganicznych pod zmniejszonym cisnieniem otrzyma¬ no surowa substancje, z której po krystalizacji 'z 50 acetonu/heksanu otrzymono (±)-19-nor-androst-4- -en-3,17-dion.Przyklad XV. 3 g 2-metylo-6a^-metylo-2,3, 4,4b,5,6,8,9,9a,»b,10,ll - dodekahydrocyklopenta(5,6) 55 nafto(2,l-b)piran-7-(6aH)-onu w 20 ml eteru doda¬ no do zawiesiny 600 mg wodorku glinowo-litowego w 25 ml eteru w temperaturze 10°C. Mieszano jeszcze w ciagu jednej godziny w temperaturze otoczenia, dodano wody i odsaczono osad. Po odde- 60 stylowaniu rozpuszczalników otrzymano (±)-2-me- tylo-6a/? - metylo-2,3,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,9b,10,ll-tetra- dekahydrocyklopenta(5,6)nafto(2,l-b)piran - 7^-ol w postaci szklistej masy, wykazujacej w widmie w podczerwieni w pasmie 3600 cm-1 (OH) i 1680 cm-1 65 (enolo-eter).80 640 19 Przyklad XVI. 837 mg (±)-2-metyl0r6a/?-me- tylo-2,3,4^4b,5,6,6a,7^,9,9a9b,10,ll-tetradehydrocyklo- penta{5,6)nafto(2,l-b)piran-7^-oilu (mieszanina 1:1 izomerów przy C2) rozpuszczono w 5 ml pirydyny, zawierajacej 500 mg chlorowodorku metoksyami- ny i 0,2 ml wody, i pozostawiono w temperaturze otoczenia w ciagu 48 godzin (chromatogram cien¬ kowarstwowy nie wykazal zmiany po 24 godzi¬ nach) produkt wyodrebniono za pomoca dwuchlo- rometanu i roztworu soli.Po -oddestylowaniu rozpuszczalników pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymano olej, który poddano chromatografii na 60 g zelu1 krzemionkowego, elu- owano 30%—75°/o mieszanina octanu etylu i ben¬ zenu i otrzymano (±)-6-(3Thydroksybutylo)indan w postaci szklistej masy.Przyklad XVII. 417 mg (±)-6-(3-hydroksybu- tylo)-3a# - metylo-3/? - hydroksy-7-metoksyimino- -perhydro(3H)benzyno(e)indanu w 5 ml dwumety- loformamidu zadano mieszanina 500 mg trójtlenku chromu, 0,25 ml kwasu siarkowego i 5,5 ml dwu- metyloformamidu \ pozostawiono w temperaturze otoczenia w ciagu 2 godzin (kontrolowano za po¬ moca chromatografii cienkowarstwowej). Po roz¬ cienczeniu woda, nasyconym wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego i ekstrakcji dwu- chlorometanem otrzymano surowy dwuketon w postaci oleju.Substancje rozpuszczono w 15 ml metanolu, za¬ wierajacym 7,5 ml 4 n kwasu solnego i ogrzewa¬ no do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin (kontrola za pomoca chromatografii cienko¬ warstwowej). Po rozcienczeniu roztworem soli i ekstrakcji dwuchlorometanem otrzymano (±)-19- -nor-androst-4ren-3,17-dion w postaci oleju. Sub¬ stancja otrzymana po chromatografii na zelu krze¬ mionkowym dawala jedna plame na chromatogra- mie po eluowaniu 10°/o i 20*/o mieszaninami octa¬ nu etylu i benzenu^ temperatura topnienia 145°C— —155°C. Po krystalizacji z mieszaniny dwuchloro- metanu i eteru izopropylowego otrzymano czysty (±)-19-hor-androst-4-en-3,17-dion o temperaturze topnienia 155°C—157°C.Przyklad XVIII. (±)-2-imetylo-6a£-etylo-2,3, 4,4b,5,6,8,9,9a,9b,10,ll - dodekahydrocyklopenta (5,6) nafto(2,l-b)piran-(6aH)-on przeprowadzono w \±)- -2-metylo-6a£-metylo-7a - etynylo-2,3,4,4b,5,6,6a,7,8, ft,9a,9b,10,ll - tetradekahydrócyklopenta (5,6)nafto (2,l-b)piran-7-ol, sposobem podanym w przykla¬ dzie III.Przyklad XIX. 980 mg (±)-2-metylo-6a/?-me- tylo^2,3,4,4b,5,6,8,9,9a,9b,10,ll - dodekahydrocyklo- penta(5,6)nafto(2,l-b)-piran-7(6aH)-onu w 5 ml pi¬ rydyny, zawierajacych 0,1 ml wody i 550 mg chlo¬ rowodorku Hydroksyaminy pozostawiono w. tem¬ peraturze otoczenia w ciagu 24 godzin. Po ekstra¬ kcji dwuchlorometanu otrzymano dwuoksym (±)- -6 - (3 - hydroksybutylo) - 3a^-metyloperhydro{3H) benzo(e)indan-3,7-dionu w postaci oleju. _ Przyklad XX. 700 mg dwiioiksymu {±- -hydrdlksybutyló)3a/? - metylo - perhydro(3H)kenzo- (e) indan-3,7-dionu rozpuszczono w benzenie, za¬ wierajacym 4 ml metyloetyloketomu i 700 mg izo- propanolu glinu i ogrzewano do wrzenia pod chlo- 20 dnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Mieszanine za¬ dano lugiem sodowym i /produkt dwuoksym (±)-6- -(3-keto - butylo)-3a/?-metylo-perhydro(3H)-benzo- (e)indan-3,7-dionu wyodrebniono za pomoca chlor- :. 5 ku metylenu.Przyklad XXI. Produkt z przykladu II. (±)- -2-metylo-6a-etylo - 2,3,4,4b,5,6,8,9,9a,9b,10,ll-dode- kahydrocyklopenta (5,6)nafto(2,l-b) - piran-7(6aH)- 10 -on przeprowadzono w 13^-etylo-gen-4-en-3,17-dion sposobem opisanym w przykladach XII, XIII, i XIV poprzez produkty posrednie: (±)-6-<3-hydro- ksybutylo) - 3a^ - etylo-3,7-dwumetoksyimino-per- hydro(3H)benzo(e)indan i (±)-6-(3-keto-butylo)-3a/ff- 15 -etylo-3,7-dwumetoksyimino - perhydro(3H)benzo(e) indan. PL PL

Claims (9)

1. Zastrzezenia patentowe 20 1. Sposób wytwarzania 3-keto-19-nor-2J4-stero- idów o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe kar- bonylowa lub grupe o wzorze 2, w którym R10 oznacza atom wodoru lub rodnik acylowy o 1—7 atomach wegla, a Rlf oznacza atom wodoru lub 25 alifatyczny rodnik weglowodorowy o 1—7 atomach wegla, R1 oznacza pierwszorzedowy rodnik alkilo¬ wy o 1—5 atomach wegla, R* i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilo¬ wy o 1—7 atomach wegla, R5 oznacza atom wodo- 30 ru lub rodnik alkilowy o 1—7 atomach wegla, a m jest równe 1 lub 2, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R1, R*, R3, R5, Z i m maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R—NH2, w 'którym R ozna- 35 cza grupe hydroksylowa, nizsza grupe alkoksylo- wa lub grupe o wzorze 4, w którym X i Y nie¬ zaleznie od siebie oznaczaja nizszy rodnik alkilo¬ wy, lub jego sola addycyjna z kwasem, otrzyma¬ ny zwiazek o wzorze 5, w którym Z' oznacza, gru- 40 pe o wzorze C = NR lub grupe o wzorze 2, a R1, 1. R*, R3, R», R, R10, R12 i m maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie selektywnemu utlenianiu do zwiazku o wzorze 6, w którym R1, R1, R6, R i Z' i m maja wyzej podane znaczenie, który nastepnie btz- 45 posrednio cyklizuje sie za pomoca wodnego roz^ tworu kwasu w obojetnym, mieszajacym sie z woda rozpuszczalniku organicznym, do zwiazku o wzorze 1, albo zwiazek o wzorze 6 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem zawierajacym reaktywna 50 grupe karbonylowa, a otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 7, w którym R1, Rf, R3, R*, Z i m maja wy¬ zej podane znaczenie, poddaje sie cyklizacji za pomoca kwasu lub zasady do zwiazku o wzorze 1.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 55 reakcje zwiazku o wzorze 3 ze zwiazkiem o wzo¬ rze RNHj, w których jpodstawniki maja znaczenie podane w zastrz. 1, prowadzi sie w obecnosci obo¬ jetnego rozpuszczalnika organicznego.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny to tym, ze zwiazek o wzorze R—NH2 stosuje sie w postaci soli addycyjnej z kwasem i poddaje reak¬ cji ze zwiazkiem o wzorze 3 w obecnosci zasady.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 6, w którym podstawniki maja 65 znaczenie podane w zastrz. 1 utleniacie za pomo- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 to80 640 21 ca kwasu chromowego, weglanu srebra lub sposo¬ bem utleniania wedlug Oppenhauera.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze do utleniania stosuje sie odczynnik zawierajacy trójtlenek chromu i kwas siarkowy w nizszym N,N-dwualkiloamidzie nizszego kwasu alkanokar- boksylowego.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 6 cyiklizuje sie, stosujac wodny roztwór kwasu organicznego lub nieorganicznego w niskoczasteczkowym alkoholu, czterowodorofu- ranie lub dioksanie.

7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze 10 jako kwas stosuje sie kwas siarkowy, kwas chlo- rowcowodorowy, niskoczasteczkowy kwas alkano- karboksylowy, kwas arylokarboksylowy lub kwas arylosulfonowy.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 6 poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem zawierajacym reaktywna grupe karbonylowa w obecnosci kwasu.

9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jako zwiazek zawierajacy reaktywna grupe kar¬ bonylowa stosuje sie dwualkilo-keton, taki jak aceton, lub organiczny ketokwas, taki jak kwas yirogronowy lub lewulinowy. (CH9) 2'm Wzór 2 !(CH9) 2'm R5 R ./ ,CH2 0 Wzór 3 ;(CH9) 2'm Wzór 5 ;cch9) 2'm Wzór 680640 m Wzór 7 i m RA/CH Wzór 8 R7 -C^-R8 \R9 Wzór 9 ,^H2 rTo O Wzór 10 (CHJ 2 m R<"CH Wzór 11 OR 10 ,12 Wzór. 1280 640 IIIrz CH3^ | * b OH /C=CH2 O lM /WCl ^UCH3., ?Lei —--° OH 0 0 0 H2S04 OH Zaldehyd glutarow 0 0-IIIrzad-CAH9| /i<^-N(C2H5)2 IIIrzed-CAH9 ? J O OHOH ' 0-IIIrzed-CAH9 Ih-N^H^ 0^ X ^0 Schemat Ark. 1 CHjCH-MgCl 0 0 O-lIIrzed-C^Hg LiAlH^ 0H •0-IIIrz JH2 /Pd O Illrzed. CAHg LiAlH O Illrzed. CAHg Schemat Ark. 2 iH; /Pd80 640 H2/Pd 0-IIlrzcd.-C^H9 H250j -O-llIrzed.-C^Hg Cr203 O-IIIrzed.-Cz.H9 H2SOA O- H OH 0-IIIrz 4 y -L0-IIIrz?d.-CzlH9 ^Y kwas chromowy Schemat Ark3 I \ /80 640 ed-CAH9-0 IIIrz^d-C^HgO Schemat Ark. A , Errata lam: 11, wiersz 13 jest: zopiran-(lH)-on w postaci jasno czerwonego oleju. powinno byc: zopiran-7(lH)-on w postaci jasno czerwonego oleju. lam: 12, wiersz 41 jest: kahydrocyklopenta (5,6)naito(2,l-b)piran-7(6a-H)- powinno byc: kahydrocyklopenta (5,6)nafto(2,l-b)piran-7(6aH)- lam: 19, wiersz 47 jest: nafto(2,l-b)piran-(6aH)-on przeprowadzono w (+)- powinno byc: nafto(2,l-b)pirain-7(6aH)-on przeprowadzono w (±)- lam: 19, wiersz 65 jest: propanolu glinu i ogrzewano do wrzenia pod chlo- powinno byc: propanolan glinu i ogrzewano do wrzenia pod chlo- PL PL