PL80492B1 - N - (4-(beta-<2-methoxy-5-chloro-benzamido>-ethyl) - benzenesulfonyl)-n'-cyclopentyl-urea and process for its manufacture[us3754030a] - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius u. Briining, Frankfurt n/Menem (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania N-{4 [P-(2-metoksy-5-chlorobenzamido)- -etylo] -benzenosulfonylo} -N'-cyklopentylomocznika Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N-{4-[P-(2-metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-ben¬ zenosulfonylo}-N'-cyklopentylomocznika o wzorze 1.Zwiazek ten ewentualnie w postaci swoich soli po¬ woduje znaczne i dlugotrwale obnizenie poziomu cukru we krwi.W belgijskim opisie patentowym nr 654561 poda¬ no wzór ogólny wytwarzanych sulfonylomoczników, jednakze zwiazek otrzymany sposobem wedlug wy¬ nalazku nie jest tam opisany, stanowi wiec nowy zwiazek. Opisany w belgijskim opisie zwiazek wy¬ kazuje krótsze i slabsze dzialanie, niz nowy ben- zenosulfonylomocznik otrzymany sposobem wedlug wynalazku. Znany z belgijskiego opisu N-[4-|3-ben- zamidoetylo(-benzenosulfonylo] -N'-cyklopentylo- mocznik po doustnym podaniu królikowi w ilosci 10 mg/kg wykazuje dzialanie obnizajace poziom cu¬ kru we krwi po 1 godzinie o 17%, po 3 godzinach o 23% a po 6 godzinach o 15%. Po 24 godzinach nie stwierdzono zadnego dzialania.Efekt dzialania cyklopentylomocznika otrzyma¬ nego sposobem wedlug wynalazku w porównaniu z dzialaniem znanego zwiazku przedstawiono w ta¬ blicy 1. To porównanie wyraznie swiadczy o wyz¬ szosci wlasciwosci farmakologicznych zwiazku otrzymanego sposobem wedlug wynalazku.Sposobem wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 1 otrzymuje sie w reakcji zawierajacych grupe o wzo¬ rze 2 w polozeniu para, izocyjanianu benzenosul- fonylu, estra kwasu benzenosulfonylokarbaminowe- 15 20 30 go, estru kwasu benzenosulfonylotiokarbaminowego, benzenosulfonylomocznika, benzenosulfonylosemi- karbazydu, lub benzenosulfonylosemikarbazonu z cyklopentyloamina lub jej sola lub w reak¬ cji 4-[|3-(2-metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-ben- zenosulfonamidu o wzorze 3 lub jego soli z izo¬ cyjanianem cyklopentylu, estrem kwasu cyklo- pentylokarbaminowego, estrem kwasu cyklopen- tylotiolokarbaminowego, halogenkiem kwasu cyklo- pentylokarbaminowego lub cyklopentylomocznikiem lub w reakcji hydrolizy odpowiednio podstawionych eterów benzenosulfonyloizomocznika, eterów benze- nosulfonyloizotiomocznika, estrów benzenosulfony- izomocznika, kwasów benzenosulfonyloparabano- wych lub amidyn kwasu benzenosulfonylochlorow- comrówkowego albo w reakcji zmydlania zwiazków o wzorze ogólnym 4 lub ich pochodnych z kwasem parabanowym albo zwiazków o wzorze ogólnym 5, przy czym U we wzorach ogólnych 4 i 5 oznacza atom chlorowca, zwlaszcza chloru lub nizsza grupe 0-R2, nizsza grupe S-R2 w których Ra oznacza nizsza grupe alkilowa albo w reakcji przylaczania wody do odpowiednio podstawionych karbodwuimi- dów lub przez wymiane atomu siarki na atom tle¬ nu w odpowiednio podstawionych benzenosulfony- lotiomocznikach albo tiobenzamidoalkilobenzenosul- fonylomocznikach lub przez utlenianie odpowied¬ nich benzenosulfonylomoczników albo benzenosul- fenylomoczników lub przez wprowadzanie grupy o wzorze 7 do N-{4-(|3-aminoetylo)-benzenosulfony- 804923 lo]-N'-cyklopentylomocznika o wzorze 6 droga acy- lowania, ewentualnie stopniowego lub przez reak¬ cje odpowiednio podstawionych halogenków ben- zenosulfonylowych z cyklopentylomocznikiem albo jego solami z metalami alkalicznymi, po czym pro- 5 dukty reakcji ewentualnie przeprowadza sie w sole za pomoca srodków alkalicznych.Wymienione estry kwasu benzenosulfonylokarba- minowego lub benzenosulfonylotiokarbaminowego moga zawierac w czesci alkoholowej grupe alkilo- 10 wa, arylowa albo heterocykliczna. Grupy te w wa¬ runkach reakcji prowadzonej sposobem wedlug wy¬ nalazku odszczepiaja sie i dlatego ich budowa che¬ miczna nie ma wplywu na wlasnosci produktu koncowego i moze zmieniac sie w szerokich gra- 15 nicach. To samo* dotyczy pochodnych estru kwasu cyklopentyloaminokarbaminowego lub estru kwasu tiolokarbaminowego.Jako halogenek kwasu karbaminowego stosuje sie korzystniechlorek. 20 Pochodne benzenosulfonylomocznika stosowane jako substancje wyjsciowe moga byc ewentualnie jedno- lub korzystnie dwukrotnie podstawione w czasteczce mocznika od strony grupy sulfonylowej.Podstawniki te odszczepiaja sie podczas reakcji 25 z aminami i dlatego ich budowa chemiczna moze zmieniac sie w szerokich granicach. Oprócz alki¬ lowych, arylowych, acylowych lub heterocyklicz¬ nych pochodnych benzenosulfonylomoczników mo¬ zna takze stosowac benzenosulfonylokarbamoiloimi- 30 dazole i inne zwiazki tego typu albo bis-(benzeno- sulfonylo)-moczniki ewentualnie zawierajace przy jednym z atomów azotu podstawnik, na przyklad grupe metylowa. Takie zwiazki jak wymienione bis-(benzenosulfonylo)-moczniki albo takze N-ben- 35 zenosulfonylo-N'-acylomoczniki mozna traktowac cyklopentyloamina i ogrzewac otrzymane sole w podwyzszonej temperaturze, szczególnie w tempe¬ raturze powyzej 100°C.Mozna takze cyklopentylomocznik albo jego po- 40 chodne jedno- lub korzystnie dwukrotnie podsta¬ wione przy wolnym atomie azotu poddac reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3. Jako substancje wyj¬ sciowe stosuje sie w tym celu N-cyklopentylomocz- nik i odpowiednie N'-acetylo, N'-nitro, N'-cyklo- 45 pentylo, N', N'-dwufenyIo-/mocznik przy czym oba rodniki fenylowe moga byc podstawione i zwiaza¬ ne ze soba bezposrednio lub poprzez mostek —CH^, —NH—, —O— albo —S—, N'-metylo-N'- fenylo-N', N'-dwucykloheksylomoczniki, a takze 50 cyklopentylokarbamoiloimidazole, cyklopentylokar- bamoilopirazole albo cyklopentylokarbamoilotria- zole.Hydrolize stosowanych jako substancje wyjscio¬ we wymienionych wyzej pochodnych kwasu ben- 55 zenosulfonyloparabanowego, eteru benzenosulfony- loizomocznika, eteru benzenosulfonyloizotiomoczni- ka, estru benzenosulfonylo izomocznika albo ami¬ dyny kwasu benzenosulfonylochlorowcomrówkowe- go prowadzi sie korzystnie w srodowisku alkalicz- 60 nym. Etery i estry izomocznika mozna równiez ko¬ rzystnie hydrolizowac w srodowisku kwasnym.Wymiane atomu siarki na atom tlenu w odpo¬ wiednich pochodnych benzenosulfonylotiomocznika 4 prowadzi sie w znany sposób na przyklad za po¬ moca tlenków lub soli metali ciezkich albo przez zastosowanie srodków utleniajacych takich jak nad¬ tlenek wodoru, nadtlenek sodowy, kwas azotawy lub nadmanganiany.W tiomocznikach mozna wymieniac atom siarki na atom tlenu przez traktowanie ich fosgenem albo pieciochlorkiem fosforu. Otrzymane w ten sposób jako produkty posrednie amidyny albo karbodwui- midy kwasu chloromrówkowego moga byc prze¬ prowadzone w benzenosulfonylomoczniki na przy¬ klad przez zmydlenie lub przylaczenie wody.Acylowanie N-[4-(|3-aminoetylo)-benzenosulfony- lo]-N-cyklopentylomocznika mozna prowadzic w jednym etapie na przyklad droga reakcji z odpo¬ wiednio podstawionym halogenkiem kwasu benzo¬ esowego, albo tez w kilku etapach. Przykladem ta¬ kiej kilkustopniowej reakcji acylowania jest pod¬ danie aminoetylobenzenosulfonylomocznika reakcji z chlorkiem 2-metoksybenzoilu, a nastepnie wpro¬ wadzenie atomu chloru do pierscienia benzenowego grupy benzamidowej.Sposób prowadzenia reakcji wedlug wynalazku mozna zmieniac w szerokim zakresie w zaleznosci od warunków reakcji i stosunku ilosciowego sub¬ stancji wyjsciowych. Na przyklad reakcje wedlug wynalazku mozna prowadzic w srodowisku rozpu¬ szczalnika ewentualnie bez uzycia rozpuszczalnika, w temperaturze pokojowej albo w temperaturze podwyzszonej.W zaleznosci od zastosowanych substancji wyj¬ sciowych stosuje sie okreslona droge syntezy. Moze zdarzyc sie, ze opisana metoda w stosunku do okre¬ slonej pochodnej benzenosulfonylomocznika jest nieprzydatna, gdyz daje bardzo niska wydajnosc procesu albo wrecz zupelnie sie do niej nie nadaje.Wtedy nie sprawia zadnej trudnosci dla fachowca zsyntetyzowanie danego produktu wedlug innego opisanego sposobu postepowania wedlug wynalazku.Skutecznosc obnizania poziomu cukru we krwi zwiazku otrzymanego sposobem wedlug wynalazku okresla sie przez podanie go w postaci jego soli sodowej normalnie odzywianym królikom w dawce 10 mg/kg wagi ciala i oznaczanie stezenia cukru we krwi w ciagu dluzszego czasu znana metoda Hagedorna-Jansen'a lub w autoanalizatorze. Rezul¬ taty obnizenia poziomu cukru we krwi wywolanego dzialaniem N-{4-[(3-(2-metoksy-5-chlorobenzamido)- -etylo] -benzenosulfonylo}-N'-cyklopentylomoczni- ka (I) podano w tablicy 1 i porównano z dziala¬ niem znanego N-{4-[|3-(2-metoksy-5-chlorobenzami- do)-etylo]-benzenosulfonylo}-N'-cykloheksylomocz- nika (II).Tablica 1 Obnizenie poziomu cukru we krwi królika w % po podaniu per os 10 mg zwiazku na kilogram wagi ciala w czasie Po I 1 18 3 39 6 36 24 45 48 50 72 41 96 27 120 godzinach 0 II 19 23 28 13 05 Benzenosulfonylomocznik otrzymany sposobem wedlug wynalazku stosuje sie korzystnie jako sub¬ stancje biologicznie czynna w preparatach farma¬ ceutycznych podawanych doustnie o dzialaniu ob¬ nizajacym poziom cukru we krwi w celu leczenia Diabetes mellitus. Nowy zwiazek moze byc równiez stosowany w tym celu w postaci swojej soli ewen¬ tualnie lacznie z substancjami, które przeprowa¬ dzaja go w jego sól, na przyklad ze srodkami alka¬ licznymi takimi jak wodorotlenki metali alkalicz¬ nych lub ziem alkalicznych albo ich weglany lub wodoroweglany.Preparaty farmaceutycznie korzystnie stosuje sie w postaci tabletek, które oprócz nowej substancji biologicznie czynnej otrzymanej sposobem wedlug wynalazku zawieraja znane nosniki i srodki pomo¬ cnicze takie jak talk, skrobia, cukier mleczny, gu¬ ma tragakantowa lub stearynian magnezowy.Preparaty farmaceutyczne zawierajace nowa sub¬ stancje biologicznie czynna, otrzymana sposobem wedlug wynalazku, takie jak tabletki lub proszek ewentualnie z innymi dodatkami, korzystnie pro¬ dukuje sie tak, aby ulatwic dawkowanie leku.Dawka jednostkowa wynosi 0,5—100 mg, korzystnie 2—10 mg nowej substancji biologicznie czynnej na jednostke wagi i zalezy od jej skutecznosci biolo¬ gicznej oraz od pozadanego efektu jej dzialania.Mozna jednak równiez wytwarzac preparaty far¬ maceutyczne zawierajace mniejsze lub wieksze ilo¬ sci substancji biologicznie czynnej od wyzej wska¬ zanych w zalczhosci od efektu dzialania leku daw¬ ka moze byc zmniejszona lub zwiekszona. * Przytoczone przyklady ilustruja blizej sposób we¬ dlug wynalazku, nie ograniczajac jednak jego za¬ kresu.Przyklad I. 2,45 g N-{4-[|3-(2-metoksy-5- -chlorobenzamido)-etylo] -benzenosulfonylo}-feny- louretanu (otrzymanego w wyniku reakcji 4^[p-(2- -metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfo- namidu z estrem fenylowym kwasu chloromrówko- wego) w mieszaninie z 0,43 g cyklopentyloaminy w 30 ml dioksanu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Nastepnie rozciencza sie mieszanine reakcyjna woda i zakwa¬ sza ja rozcienczonym kwasem solnym. Wytracony osad traktuje sie 0,5% roztworem amoniaku. Wodny alkaliczny roztwór zakwasza sie, a wytracony osad przekrystalizowuje sie z metanolu.Otrzymany N-{4-![i|3-(2-metoksy-5-chlorobenzami- do)-etylo]-benzenosulfonylo} -N'-cyklopentylomocz- nik topnieje w temperaturze 184—185°C.Przyklad II. 4,26 g N-{4-[P-(2-metoksy-5- -chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo} -mety- louretanu w mieszaninie z 1,5 g octanu cyklopen¬ tyloaminy w 100 ml dioksanu ogrzewa sie pod chlodnica destylacyjna w ciagu 1,5 godziny.Po dodaniu wody do mieszaniny reakcyjnej i przekrystalizowaniu wytraconego produktu z me¬ tanolu otrzymuje sie z bardzo dobra wydajnoscia N-{4-[,3-(2-metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-ben- zenosulfonylo}-N'-cyklopentylomocznik o tempera¬ turze topnienia 184—185°C.Przyklad III. Mieszanine 10,3 g N-{4-{p-(2- -metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfo- 6 nylo}-mocznika (o temperaturze topnienia 171— —173°), 300 ml toluenu, 30 ml eteru jednometylo- wego glikolu etylenowego, 1,65 g lodowatego kwa¬ su octowego i 2,4 g cyklopentyloaminy ogrzewa sie s pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Nastep¬ nie zateza sie mieszanine reakcyjna pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc traktuje sie alkoholem.Surowy produkt odsacza sie i przekrystalizowuje z metanolem. Otrzymany N-{4-.[P-(2-metoksy-5- io -chlorobenzamido)-etylol-benzenosulfonylo}-N'-cy- klopentylómocznik topnieje w temperaturze 184— —185°C.Przyklad IV. Mieszanine 4,9 g N-{4-{fH2-me- toksy-5-chlorobenzamido)-etylo] -benzenosulfony¬ lo}-N'-fenylomocznika (o temperaturze topnienia 193—195°C), 100 ml dioksanu i 0,85 g cyklopentyloa¬ miny utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu godziny. Nastepnie zateza sie klarowny roztwór reakcyjny pod obnizonym cis¬ nieniem i traktuje pozostalosc okolo 0,5% roztwo¬ rem amoniaku. Otrzymana mieszanine przesacza sie, a klarowny przesacz zakwasza sie, po czym odsacza sie wytracony osad i suszy. Po przekry¬ stalizowaniu z metanolu otrzymuje sie N-{4-(0-(2- 25 -metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo] -benzenosulfo- nylo}-N'-cyklopentylomocznik o temperaturze top¬ nienia 184—185°C.Przyklad V. 2,3 g N-{4-[(3-(2-metoksy-5-chlo- robenzamido)-etylo] -benzenosulfonylo}-N'-acetylo- mocznika (o temperaturze topnienia 208°C — z roz¬ kladem) dokladnie miesza sie z 0,43 g cyklopen¬ tyloaminy. Podczas ogrzewania otrzymanej mie¬ szaniny tworzy sie sól cyklopentyloaminowa N-{4- n[p-(2-metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo] -benze¬ nosulfonylo}-N'-acetylomocznika. Nastepnie ogrze¬ wa sie otrzymana sól w kolbie Erlenmeyera w laz¬ ni olejowej o temperaturze 150°C w ciagu 45 mi¬ nut. Po kilku minutach sól topnieje tworzac kla¬ rowny stop. Oziebiony stop traktuje sie 0,5% wod¬ nym roztworem amoniaku ogrzewajac na lazni pa¬ rowej, przesacza i zakwasza przesacz. Wytracony krystaliczny osad odsacza sie i ponownie traktuje 0,5% roztworem amoniaku. 45 Po zakwaszeniu przesaczu wytraca sie krysta¬ liczny N-{4-i[p-(2-metoksy-5-chlorobenzamido-ety- lo]-benzenosulfonylo}-N'-cyklopentylomocznjk, któ¬ ry sie odsacza i suszy. Produkt przekrystalizowany z metanolu topnieje w temperaturze 183—184°C. 50 Przyklad VI. 6,5 g soli sodowej 4-f0-(2-me- toksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfona- midu w mieszaninie z 3,9 g chlorku kwasu dwu- fenylokarbaminowego w 60 ml toluenu otrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w cia- 55 gu 3 godzin.Otrzymany surowy N-{4^[|3-(2-metoksy-5-chloro- benzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N', N'-dwufe- nylomocznik odsacza sie, zawiesza sie w dioksanie i po dodaniu do utworzonej zawiesiny 1 g kwasu 60 octowego i 1,6 g cyklopentyloaminy utrzymuje sie calosc w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny. Po zakwaszeniu mieszaniny reakcyjnej rozcienczonym kwasem solnym odsacza sie wytracony osad i traktuje 0,5% roztworem amo-ttlti* s niaku. Wodny alkaliczny roztwór ponownie zakwa¬ sza sie, a wytracone krysztaly przekrystalizowuje sie z metanolu.Otrzymany N-{4-i[P-(2-metoksy-5-chlorobenzami- do)-etylo] -benzenosulfonylo}-N'-cyklopentylomocz- nik topnieje w temperaturze 182—184°C.Przyklad VII. Do zawiesiny 0,95 g N', N'-bis- -{4[(5-(2-metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-ben¬ zenosulfonylo}-mocznika (o temperaturze topnie¬ nia 183—185°C) w 30 ml dioksanu dodaje sie 0,107 g cyklopentyloaminy i utrzymuje sie calosc w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu godziny.Po zatezeniu otrzymanego klarownego roztworu pozostalosc traktuje sie 0,5% wodnym roztworem amoniaku. Wytracony 4-[^-(2-metoksy-5-chloroben- zamido)-etylo]-benzenosulfonamid odsacza sie, a przesacz zakwasza sie. Wytracone krysztaly N-{4- -[P-(2-metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benze¬ nosulfonylo}-N'-cyklopentylomocznika odsacza sie, suszy i przekrystalizowuje z metanolu. Otrzymany produkt topnieje w temperaturze 182—184°C.Przyklad VIII. Mieszanine 4,95 g 4-{4-[p-(2- -metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfo- nylo}-l,i-pentametylenosemikarbazydu (o tempera¬ turze topnienia 165—167°C), 50 ml dioksanu i 0,85 g cyklopentyloaminy utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 minut. Nastepnie zateza sie roztwór reakcyjny pod obnizonym cis¬ nieniem, a pozostalosc traktuje sie okolo 0,5% wod¬ nym roztworem amoniaku. Otrzymany roztwór przesacza sie, a przesacz zakwasza sie. Wytracone krysztaly odsacza sie i suszy. Po przekrystalizo¬ waniu z metanolu otrzymany N-{44P-(2-metoksy- -5-chlorobenzamido)-etylo] -benzenosulfonylo} -N' - -cyklopentylomocznik topnieje w temperaturze 183—185°C.Przyklad IX. Mieszanine 1,8 g 4-{4-i[|3-(2-me- toksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo- lo}-cyklooktanonosemikarbazonu, 50 ml dioksanu i 0,29 g cyklopentyloaminy utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu godziny.Nastepnie zateza sie klarowny roztwór reakcyjny pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc traktuje sie okolo 0,5% wodnym roztworem amoniaku.Otrzymany roztwór przesacza sie, a przesacz za- kwasza^ Wytracone krysztaly N-{4^[P-(2-metoksy- -5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo} -N'- -cyklopentylomocznika odsacza sie, suszy i prze¬ krystalizowuje z metanolu. Otrzymany produkt topnieje w temperaturze 182—184°C.Przyklad X. Zawiesine 7,5 g 44|3-(2-metoksy- -5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfonamidu i 5,6 g zmielonego weglanu potasowego w 150 ml acetonu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 3 godzin. Nastepnie dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej 2,3 g izocyjanianu cyklopentylu (otrzy¬ manego w wyniku reakcji chlorowodorku cyklo¬ pentyloaminy z fosgenem, o temperaturze wrzenia 55°C pod cisnieniem 35 torów) i Ogrzewa sie w cia¬ gu kolejnych 5 godzin. Wytracony osad odsacza sie, zawiesza w wodzie i zakwasza rozcienczonym kwasem solnym. Wytracone krysztaly N-{4-[g-(2- -metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosul- fonylo}-N'-cyklopentylomocznika odsacza sie i prze¬ krystalizowuje z metanolu. Otrzymany produkt top¬ nieje w temperaturze 184—185°C.Przyklad XI. Roztwór 3,9 g soli sodowej 4_[|5_(2-metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benze- 5 nosulfonamidu i 4,1 g estru fenylowego kwasu N-cyklopentylokarbaminowego (otrzymanego z estru fenylowego kwasu chloromrówkowego i cyklopen¬ tyloaminy) W 100 ml dwumetyloformamidu ogrze¬ wa sie w temperaturze 110°C w ciagu 46 minut. 10 Nastepnie oziebia sie roztwór reakcyjny i wlewa go do okolo 0,5% roztworu wodnego amoniaku. Po odsaczeniu czesci nierozpuszczonych przesacz za¬ kwasza sie. Wytracone krysztaly N-{4-[|3-(2-meto- ksy-5-chlorobenzamido)-etylo] -benzenosulfonylo} - 15 -N'-cyklopentylomocznika odsacza sie, przemywa i suszy.Po przekrystalizowaniu z metanolu produkt top¬ nieje w temperaturze 182—184°C.Przyklad XII. 3,9 g soli sodowej 4-([|5-(2-me- 20 ' toksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfona¬ midu dokladnie miesza sie w mozdzierzu z 3,84 g cyklopentylomocznika (o temperaturze topnienia 196—197°C), po czym przenosi sie otrzymana mie¬ szanine do kolby Erlenmeyera i ogrzewa w lazni 25 olejowej o temperaturze 200°C w ciagu 10 minut.Po oziebieniu otrzymanego stopu ogrzewa sie go z okolo 0,5% roztworem amoniaku na lazni paro¬ wej. Otrzymany roztwór przesacza sie i zakwasza przesacz. Wytracony osad odsacza sie i ponownie rozpuszcza w 0,5% wodnym roztworze amoniaku. 30 Po ponownym zakwaszeniu przesaczu odsacza sie wytracony osad, suszy i przekrystalizowuje z meta¬ nolu. Otrzymany N-{4-[(3-(2-metoksy-5-chloroben- zamido)-etylo] -benzenosulfonylo}-N'-cyklopenty- lomocznik topnieje w temperaturze 182—184°C. 35 Przyklad XIII. 3,9 g soli sodowej 4-[(3-(2- -metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosul- fonamidu i 3,4 g N-acetylo-N'-cyklopentylomoczni¬ ka (o temperaturze topnienia 97—98°C, otrzyma¬ nego w wyniku reakcji cyklopentylomocznika 40 i bezwodnika octowego) w 100 ml dwumetylofor¬ mamidu ogrzewa sie w temperaturze 110°C w cia¬ gu 2 godzin. Otrzymany roztwór zateza sie pod ob¬ nizonym cisnieniem do 2/3 poczatkowej objetosci, po czym dodaje sie do niego wody i kwasu sol- 45 nego. Wytracony osad odsacza sie i traktuje 0,5% wodnym roztworem amoniaku. Alkaliczny roztwór przesacza sie i zakwasza sie otrzymany przesacz.Wytracony osad odsacza sie, przemywa i suszy. Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymuje sie N- 50 -{4-[(3-(2-metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-ben¬ zenosulfonylo}-N'-cyklopentylomocznik o tempera¬ turze topnienia 183—185°C.Przyklad XIV. Mieszanine 3,9 g soli sodowej 4-[(3-(2-metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-ben- zenosulfonamidu, 5,6 g N,N-dwufenylo-N'-cyklo- pentylomocznika (o temperaturze topnienia 137— —138°C, otrzymanego w wyniku reakcji chlorku kwasu dwufenylokarbaminowego i cyklopentyloa¬ miny) i 100 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie w temperaturze 110°C w ciagu 45 minut. (Po kilku minutach tworzy sie klarowny roztwór). Po ozie¬ bieniu roztwór reakcyjny wlewa sie do wody i do¬ daje 0,5% roztwór amoniaku. Alkaliczny roztwór 60804&2 10 przesacza sie, a przesacz zakwasza sie. Wytracony osad odsacza sie i ponownie traktuje 0,5% roztwo¬ rem amoniaku. Po przesaczeniu alkalicznego roz¬ tworu i zakwaszeniu przesaczu wytracaja sie kry¬ sztaly N-{4-[P-(2-metoksy-5-chlorobenzamido)-ety- lo]-benzenosulfonylo}-N'-cyklopentylomocznika.Otrzymany produkt, wysuszony i przekrystalizo- wany z metanolu, topnieje w temperaturze 183— —185°C.Przyklad XV. 2 g soli sodowej 4-[|3-(2-me- toksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfona- midu dokladnie miesza sie w mozdzierzu z 2,2 g N',N'-dwucyklopentylomocznika (o temperaturze topnienia 248—249°C, otrzymanego w wyniku reak¬ cji izocyjanianu cyklopentylu i cyklopentyloaminy.Nastepnie ogrzewa sie otrzymana mieszanine w kol¬ bie Erlenmeyera w lazni olejowej o temperaturze 220°C w ciagu 10 minut. Po oziebieniu otrzymany stop traktuje sie 0,5% roztworem amoniaku. Alka¬ liczny roztwór przesacza sie, a przesacz zakwasza sie. Wytracony osad odsacza sie i ponownie roz¬ puszcza w 0,5% roztworze amoniaku. Po ponownym przesaczeniu i zakwaszeniu przesaczu wytraca sie z niego surowy N-{4-{P-(2-metoksy-5-chlorobenza- mido)-etylo] -benzenosulfonylo}-N'-cyklopentylo- mocznik. Wytracony produkt odsacza sie, suszy i traktuje metanolem. Poczatkowo oleista substan¬ cja po pewnym czasie krystalizuje. Po ponownym przekrystalizowaniu z metanolu otrzymany pro¬ dukt topnieje w temperaturze 182—184°C.Przyklad XVI. a) Sól potasowa kwasu N-{4- -[p-(2-metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzeno- -sulfonylo}-iminodwutioweglowego.Do roztworu 74 g 4-[P-(2-metoksy-5-chloroben- zamido)-etylo]-benzenosulfonamidu w 350 ml dwu- metyloformamidu kolejno wkrapla sie, mieszajac, 23 g dwusiarczku wegla i roztwór 34 g wodoro¬ tlenku potasowego w 50 ml wody. Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godzin, po czym wlewa sie klarowny roztwór do 4 litrów etanolu. Wytracony produkt odsacza sie, przemywa etanolem i suszy. Otrzymuje sie 60 g soli potasowej kwasu N-{4-[|3-(2-metoksy-5-chlorobenzamido)- -etylo] -benzenosulfonylo}-iminodwutioweglowego. b) Ester dwumetylowy kwasu N-{4-[|3-(2-meto-. ksy-5-chlorobenzamido)-etylo] -benzenosulfonylo}- -iminodwutioweglowego. 36 g soli potasowej otrzymanej wedlug punktu a) rozpuszcza sie w 60 ml In lugu sodowego. Do otrzymanego klarownego roztworu dodaje sie, przy wytrzasaniu, 12,6 g siarczanu dwumetylowego. Roz¬ twór reakcyjny ogrzewa sie przy tym. Po 30 mi¬ nutach dekantuje sie roztwór z nad wytraconego pólstalego oleju, który przemyty woda krystalizuje.Produkt przekrystalizowuje sie z rozcienczonego" metanolu. Otrzymuje sie 30 g estru dwumetylowe¬ go kwasu N-{4-[p-(2-metoksy-5-chlorobenzamido)- -etylo] -benzenosulfonylo}-iminodwutioweglowego o temperaturze topnienia £4—96°C. c) Eter metylowy N-{4-[|3-(2-metoksy-5-chloro- benzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N'-cyklopen- tyloizomocznika.Do roztworu 4,73 g estru otrzymanego wedlug punktu b) w 100 ml dioksanu dodaje sie 0,85 g cyklopentyloaminy, po czym ogrzewa sie go na 10 15 lazni parowej w ciagu 1,5 godziny. Po wlaniu roz¬ tworu reakcyjnego do wody i zakwaszeniu kwasem solnym otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci oleju, d) N-{4-£ip-(2-metoksy-5-chlorobenzamido- 5 -etylo] -benzenosulfonylo}-N'-cyklopentylomocznik.Otrzymany wedlug punktu c) olej rozpuszcza sie w dioksanie. Do roztworu dioksanowego dodaje sie 2 n lug sodowy i ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu godziny. Po wlaniu mieszaniny reakcyjnej do wody i zakwaszeniu kwasem octowym wytraca¬ ja sie krysztaly N-{4-[|3-(2-metoksy-5-chlorobenza- mido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N'-cyklopentylo- mocznika. Otrzymany produkt przekrystalizowany z metanolu topnieje w temperaturze 183—185°C.Przyklad XVII. a) Do roztworu 4,9 g kwasu cyklopentyloparabanowego (o temperaturze topnie¬ nia 111—112°C) i 2,5 g trójetyloaminy w 200 ml benzenu dodaje sie 8,9 g 4-fP-(2-metoksy-5-chloro- benzamido)-etylo]-benzenosulfochlorku (o tempera- 20 turze topnienia 102—103°C). Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 go¬ dzin, po czym odsacza sie na goraco utworzony chlorowodorek trójetyloaminy. Do oziebionego przesaczu, dodaje sie eteru naftowego i odsacza 25 sie wytracone po krótkim czasie krysztaly. Po dwu¬ krotnym przekrystalizowaniu z mieszaniny meta¬ nolu i dwumetyloformamidu otrzymuje sie czysty kwas l-{4-[;|3-(2-metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo] - -benzenosulfonylo}-3-cyklopentyloparabanowy o 30 temperaturze topnienia 181—183°C. b) Mieszanine 0,5 g substancji otrzymanej we¬ dlug punktu a), 5 ml dioksanu i 10 ml In lugu sodowego ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 45 minut. Nastepnie dodaje sie do mieszaniny reak- 35 cyjnej wody i zakwasza sie ja. Wytracony osad przekrystalizowuje sie z metanolu. Otrzymuje sie N-{4-[|3-(2-metoksy-5-chlorobenzamido}-etylo]- -benzenosulfonylo}-N'-cyklopentylomocznik o tem¬ peraturze topnienia 183—185°C. 40 Przyklad XVIII, a) Do zawiesiny 3 g N-{4-[J3- -(2-metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosul- fonylo} -N'-cyklopentylotiomocznika (otrzymanego w wyniku reakcji N-{4-[|H2-metoksy-5-chloroben- zamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N'-fenylomocz- 45 nika i cyklopentyloaminy, o temperaturze topnie¬ nia J50—152°C) w 50 ml 2n lugu sodowego dodaje sie 10 ml 35% nadtlenku wodoru. Nastepnie ogrze¬ wa sie mieszanine reakcyjna na lazni parowej w ciagu 30 minut, po czym zakwasza sie ja rozcien- 50 czonym kwasem solnym, odsacza wytracony kry¬ staliczny osad i przekrystalizowuje go z metanolu.Wydzielony N-{4-i[|3-(2-metoksy-5-chlorobenzami- do)-etylo]-benzenosulfonylo}-N^-cyklopentylomocz- nik topnieje, po przekrystalizowaniu z metanolu, 55 w temperaturze 183—185°C. a) Ten sam zwiazek otrzymuje sie przez potrak¬ towanie wymienionego wyzej tiomocznika tlenkiem rteciowym w obecnosci lugu sodowego. W tym celu do roztworu 0,5 g tiomocznika w mieszaninie 10 ml 60 dioksanu i 10 ml 2n lugu sodowego dodaje sie 0,22 g HgO i miesza sie calosc w temperaturze 40°C w ciagu 4 godzin. Utworzony siarczek rteciowy od¬ sacza sie, a przesacz zakwasza sie. Wytracony N-{4- -[|3-(2-metoksy-5-chlorobenzamido)^etylo] -benze- 65 nosulfonylo}-N'-cyklopentylomocznik odsacza sie80492 li 12 i przekrystalizowuje z metanolu. Otrzymany pro¬ dukt topnieje w temperaturze 183—185°C. b) 0,5 g N-{4-![(5-(2-metoksy-5-chlorobenzamido)- -etylo] -benzenosulfonylo}-N'-cyklopentylotiomocz- nika rozpuszcza sie w 50 ml metanolu. Do roztworu metanolowego dodaje sie, mieszajac, 0,22 g tlenku rteciowego i nieco weglanu potasowego, po czym ogrzewa sie mieszanine reakcyjna, mieszajac w temperaturze 50—55°C, w ciagu 3 godzin. Po od¬ saczeniu utworzonego siarczku rteciowego roztwór reakcyjny zateza sie. Z zatezonego roztworu wy¬ traca sie eter metylowy N-{4-[(3-(2-metoksy-5-chlo- robenzamido)-etylo] -benzenosulfonylo} -N' -cyklo- pentyloizomocznika w postaci lepkiej zywicy. Prób¬ ke otrzymanego eteru izomocznikowego przenosi sie do probówki, dodaje do niego stezonego kwasu solnego i ogrzewa sie, mieszajac, na lazni parowej w ciagu kilku minut. Otrzymane krysztaly N-{4-{p- -(2-metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzeno¬ sulfonylo} -N'-cyklopentylomocznika przekrystalizo¬ wuje sie z metanolu. Produkt topnieje w tempera¬ turze 181—183°C.Przyklad XIX. Do zawiesiny 3,1 g N-[4-((3- -aminoetylo)-benzenosulfonylo)-N'-cyklopentylo- mocznika, otrzymanego przez zmydlenie N-[4-(|3- acetamidoetylo)-benzenosulfonylo]-N'-cyklopenty- lomocznika za pomoca lugu sodowego, w 25 ml chloroformu kolejno dodaje sie 1,6 g pirydyny i 2,1 g chlorku kwasu 2-metoksy-5-chlorobenzoesowego.Calosc miesza sie w temperaturze 40°C w ciagu 6 godzin. Otrzymany roztwór zateza sie pod obni¬ zonym cisnieniem, a oleista pozostalosc traktuje sie 1% wodnym roztworem amoniaku. Po zakwaszeniu alkalicznego roztworu i przekrystalizowaniu odsa¬ czonego osadu z metanolu otrzymuje sie N-{4-[p- -(2-metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzeno¬ sulfonylo}-N'-cyklopentylomocznik o temperaturze topnienia 183—185°C. PL PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania N-{4J[fH2-metoksy-5-chlo- 10 robenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N'-cyklo¬ pentylomocznika o wzorze 1, znamienny tym, ze zawierajace grupe o wzorze 2 w polozeniu para izocyjaniany benzenosulfonylu, estry kwasu benze- 5 nosulfonylokarbaminowego, estry kwasu benzeno- sulfonylotiolokarbaminowego, benzenosulfonylo- mocznik, benzenosulfonylosemikarbazyd lub benze- nosulfonylosemikarbazon, poddaje sie reakcji z cy- klopentyloamina lub jej sola albo 4-[|3-(2-metoksy- -5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfonamid o wzorze 3 lub jego sól poddaje sie reakcji z izo¬ cyjanianem cyklopentylu, estrem kwasu cyklopen- tylokarbaminowego, estrem kwasu cyklopentylo- tiolokarbaminowego, halogenkiem kwasu cyklopen- 15 tylokarbaminowego albo cyklopentylomocznikiem; albo odpowiednio podstawione etery benzenosulfo- nyloizomocznika, etery benzenosulfonyloizotiomocz- nika, estry benzenosulfonyloizomocznika, kwasy benzenosulfonyloparabanowe lub amidyny kwasu 2) benzenosulfonylochlorowcomrówkowego poddaje sie hydrolizie albo zmydla sie zwiazki o wzorze ogól¬ nym 4 lub ich pochodne z kwasem parabanowym albo zmydla sie zwiazki o wzorze ogólnym 5, przy czym we wzorach ogólnych 4 i 5 U oznacza atom 25 chlorowca, zwlaszcza chloru lub grupe O-R lub grupe S-R w których R oznacza nizszy alkil albo przylacza sie wode do odpowiednio podstawionych karbodwuimidów, albo w odpowiednio podstawio¬ nych benzenosulfonylotiomocznikach albo tiobenza- 30 midoalkilobenzenosulfonylomocznikach wymienia sie atom siarki na atom tlenu, albo utlenia sie od¬ powiedni benzenosulfinylomocznik albo benzenosul- fonylomocznik, albo do N^[4-(|3-aminoetylo)-benze- nosulfonylo]-N'-cyklopentylomocznika o wzorze 6 35 wprowadza sie droga acylowania, ewentualnie stop¬ niowo grupe o wzorze 7 albo odpowiednio podsta¬ wione halogenki benzenosulfonylowe poddaje • sie reakcji z cyklopentylomocznikiem albo z jego so¬ lami z metalami alkalicznymi, po czym produkty 40 reakcji ewentualnie przeprowadza sie w sole dzia¬ laniem srodków alkalicznych.80492 ci /"VcO-NH-CHa-CHl-^A-«a-NH-«-NH-(J OCH- WZÓR 1 CL / \-CO-NH-CH2-CH2- OCH3 WZÓR 2 CL /^y CO-NH-CHrCH2-^^-S02-NH2 OCH, ,_ _ WZCJR 3 CL /^C=N-CHrCH2-^J-SO-NH-CO-l OCH, ...„w- , WZCJR 4 ci ¦N-CH2-CH2-^ ^-S02-NH-C=N-/ OCH. WZÓR 5 rs H2N-CH2-CH2—(' V-S02-NH-CO-NH WZÓR 6 et OCH, WZC5R 7 PL PL PL PL PL