Uprawniony z patentu: Merck and CO., Inc. Rahway (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania pochodnych benzimidazolu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych benzimidazolu podstawionych w pozycji 2, które sa przydatne jako srodki przeciw robakom w leczeniu schorzen zwanych robaczyca- mi (Helminthiases). W szczególnosci wynalazek do¬ tyczy sposobu wytwarzania benzimidazoli podsta¬ wionych w pozycji 2 grupa 4-tiazolilowa, a na¬ stepnie podstawionych w pierscieniu benzimidazo- lowym grupa amidowa lub karbaminowa w pozy¬ cji 5 lub 6.Benzimidazole podstawione w pozycji 2 róznymi podstawnikami byly juz opisywane i proponowa¬ ne do szeregu zastosowan. Niektóre z tych zwiaz¬ ków, szczególnie 2-arylo- 2-heterobenzimidazole, sa znane jako srodki o dzialaniu przeciwrobaczyco- wym, podczas gdy inne sa stosowane w charakte¬ rze antymetabolitów. Odczuwa sie jednak wyraz¬ ny brak dogodnych sposobów wytwarzania tego rodzaju zwiazków.W amerykanskich opisach patentowych nr 3 206 468 oraz 3 325 506 przedstawiono sposób wytwarza¬ nia 2-podstawionych benzimidazoli za pomoca cy- klizacji, N-fenylo-amidyny. Zaden z tych opisów nie dotyczy w zadnym razie wytwarzania benzi¬ midazoli majacych nietrwala grupe karbaminowa w pierscieniu. Z obydwu opisów wynika, ze kazdy podstawnik w pierscieniu benzimidazolowym mo¬ ze byc zarówno odporny na stosowane reagenty i nie moze ulegac interferencji w czasie cykliza- cji. W zadnym z przytoczonych opisów nie poda- 10 20 25 no, ze amidyna, stanowiaca produkt posredni, mo¬ ze byc poddana procesowi, który prowadzilby do utworzenia 2-podstawionych benzimidazoli, posia¬ dajacych grupe karbaminowa w 5 pozycji.Nowy sposób wedlug wynalazku pozwala na wy¬ twarzanie pozadanych zwiazków.Produkty wytwarzane nowym sposobem wedlug wynalazku sa pochodnymi benzimidazolu o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkoksylowa, fenylowa lub p-fluorofenylowa. Pod pojeciem nizszej grupy alkoksylowej, oznaczaja¬ cej R, rozumie sie proste lub rozgalezione rodniki alkoksylowe, zawierajace 1—10 atomów wegla.Korzystna nizsza grupa alkoksylowa jest grupa izopropoksylowa. Grupa R-(CO)-NH- znajduje sie w pozycji 5 lub 6 pierscienia fenylowego czastecz¬ ki benzimidazolu.Stwierdzono, ze zwiazki te odznaczaja sie wybit¬ na aktywnoscia przeciwrobaczycowa i z tego wzgle¬ du posiadaja wartosc handlowa. Jednakze istnie¬ je wyrazny brak sposobów wytwarzania zwiazków o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 1, wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku, wykazuja wysoka aktywnosc przeciw robakom i z tego wzgledu sa przydatne do leczenia robaczyc u zwierzat. Schorzenie, lub grupa schorzen zwanych ogólnie robaczyca, wy¬ wolywane jest przez pasozytnicze robaki (Helmin- thia) atakujace organizm zwierzecia. Robaczyca 801078Q1< 3 stanowi powazny problem ekonomiczny w hodowli zwierzat domowych, takich jak swinie, krowy, owce, kozy, psy, i drób. Inna grupa robaków zwa¬ nych nematodami wywoluje szeroko rozpowszech¬ nione i czesto powazne infekcje u róznych rodza- 5 jów zwierzat. Niektóre rodzaje nematod wywoluja przykre infekcje u ludzi w szczególnosci w kra¬ jach tropikalnych.Najbardziej rozpowszechnionymi rodzajami ne¬ matod atakujacych zwierzeta sa Haemonchus, 10 Trichostrongylus, Ostertagia, Hematodirus, Coope- ria, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuria, Ascaris, Capillaria, Heterakis i Ancylo- stoma. Niektóre z nich, jak Trichostrongylus, Ne- matodirus i Cooperia, atakuja przede wszystkim 15 jelita, inne, jak Haemonchus i Ostertagia wystepu¬ ja najczesciej yw* ^oladku. Pasozytnicze infekcje zwane robaczycami sa przyczyna anemii, niestraw¬ nosci, oslabienia, utraty wagi, powaznych uszko¬ dzen scianek jelit, a nie leczone powoduja czesto- 20 kroc smierc zaatakowanego zwierzecia. Karbamino- i acyloamino-benzimidazole wytwarzane sposobem wedlug wynalazku okazaly sie nieoczekiwanie wy¬ soce aktywnymi srodkami przeciw wyzej wymie¬ nionymrobakom. . 25 Zwiazki te, stosowane w charakterze srodków przeciwrobaczycowych, mozna podawac doustnie w dawkach jednostkowych w postaci kapsulek, pigulek, tabletek lub leków cieklych. Leki ciekle stanowia zazwyczaj wodne zawiesiny lub dysper- 30 sje srodka czynnego wraz ze srodkiem ulatwiaja¬ cym powstawanie zawiesin, np. bentonitem, srod¬ kiem zwilzajacym lub innym srodkiem pomocni¬ czym. Na ogól leki ciekle zawieraja równiez sro¬ dek przeciwpienieniu. 35 Kapsulki i pigulki skladaja sie ze srodka czyn¬ nego zmieszanego z nosnikiem, np. skrobia, tal¬ kiem, stearynianem magnezu lub fosforanem dwu- wapniowym. Jesli srodek przeciwrobaczycowy po¬ dawany jest w karmie zwierzecia, to nalezy go z nia dobrze wymieszac lub uzyc jako przykrywki, lub tez podac srodek w postaci pastylek, dodajac go do gotowej karmy. Zwiazki grzeciwrobaczycowe wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna równiez aplikowac zwierzetom w postaci zastrzy¬ ków dozoladkowych, domiesniowych lub dotcha- wicowych. W tym przypadku benzimidazol rozpu¬ szcza sie lub dysperguje w cieklym nosniku.Optymalna ilosc srodka czynnego zalezy oczy- 50 wiscie od rodzaju uzytego benzimidazolu, gatunku leczonego zwierzecia oraz typu i zjadliwosci roba- czycy. Na ogól dobre wyniki ze srodkami wytwa- rzanymi sposobem wedlug wynalazku uzyskiwano przy podawaniu doustnym w ilosci 5—125 mg na 55 kilogram ciezaru zwierzecia, przy czym cala daw¬ ke podawano od razu lub tez dzielono ja na mniej¬ sze dawki, rozlozone na stosunkowo krótki okres czasu, np. 1—2 dni. Stosujac zwiazki wedlug wy¬ nalazku, uzyskuje sie doskonale wyniki leczenia 60 robaczyc przez podanie srodka czynnego w ilosci 10—70 mg/kg ciezaru zwierzecia w pojedynczej dawce. Technika podawania tych srodków zwie¬ rzetom znana jest specjalistom w dziedzinie we¬ terynarii. 65 4 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku znalazly najpierw zastosowanie w leczemiu i/lub profilaktyce robaczyc u zwierzat domowych, takich jak owce, krowy, konie, psy, swinie i kozy, sa one jednak równie skuteczne w leczeniu ro¬ baczyc i u innych zwierzat.Celem wynalazku jest podanie sposobu wytwa¬ rzania pochodnych benzimidazolu, a w szczegól¬ nosci 2-(4-tiazolilo)-benzimidazolu podstawionego w pozycji 5 lub 6 grupa amidowa lub karbamino- wa o wzorze 1.Osiagniecie podanego wyzej celu i korzysci za¬ pewnia wedlug wynalazku nowy sposób wytwarza¬ nia 2-(4-tiazolilo)-benzimidazoli o wzorze 1, pole¬ gajace na tym, ze na pochodna N-amidynowa o wzorze 2, w którym R oznacza grupe nizsza al- koksylowa, fenylowa lub p-fluorofenylowa, przy czym grupa R-(CO)-NH- znajduje sie w pozycji 5 lub 6, zas X oznacza atom chlorowca lub wodoru, grupe alkilosulfonylowa lub arylosulfonyIowa, dzia¬ la sie zasada lub srodkiem inicjujacym powstawa¬ nie wolnych rodników w przypadku, gdy X o- znacza atom chlorowca lub grupe alkilo- lub ary- losulfonylowa, lub tez srodkiem utleniajacym, gdy X oznacza atom wodoru, wskutek czego zachodzi zamkniecie pierscienia, a nastepnie wyodrebnia sie otrzymany produkt. Otrzymano równiez sole tych zwiazków oraz podano sposób ich wytwarzania., Stwierdzono, ze benzimidazole o podanym wyzej wzorze 1 mozna wytwarzac bezposrednio, dziala¬ jac na zwiazek o wzorze 2 zasada lub srodkiem inicjujacym powstawanie wolnych rodników w przypadku, gdy X oznacza atom chlorowca lub grupe alkilo- lub arylosulfonylowa lub tez srod¬ kiem utleniajacym, gdy X oznacza atom wodoru, wskutek czego nastepuje zamkniecie pierscienia jak to opisano schematycznie wzorem 3, w któ¬ rym R i X maja wyzej podane znaczenie.Reakcje wedlug wynalazku przeprowadza sie w ten sposób, ze na zwiazek o wzorze 2 dziala sie srodkiem zasadowym w przypadku, gdy X ozna¬ cza atom chlorowca, grupe alkilosulfonylowa lub arylosulfonylowa lub tez srodkiem inicjujacym chemicznym lub wolnorodnikowym. Gdy X we wzorze 2 oznacza atom wodoru, korzystnym spo¬ sobem wywolania cyklizacji jest reakcja ze srod¬ kiem utleniajacym, korzystnie bedacym sola me¬ talu, która prowadzi sie w sposób opisany ponizej.Jesli X we wzorze 2 oznacza atom chlorowca, korzystny sposób przeprowadzenia reakcji polega na zmieszaniu zwiazku o wzorze 2 ze srodkiem zasadowym, którym moga byc zasady nieorganicz¬ ne, np. wodorotlenki metali alkalicznych, wodoro¬ tlenek amonowy, wodorotlenki metali ziem alka¬ licznych, weglany metali alkalicznych, weglany me¬ tali ziem alkalicznych i wodorki metali alkalicz¬ nych, jak równiez zasady organiczne.Konkretnym przykladem tego rodzaju srodków sa wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodorotlenek litowy, wodorotlenek amonowy, wo¬ dorotlenek wapniowy, weglan sodowy, weglan po¬ tasowy, wodorek sodowy, aminy organiczne, np. dwumetyloamina, trójalkiloaminy, butyloamina i metyloamina. Mozna oczywiscie stosowas równiez mieszaniny tych srodków oraz latwe do przewidze-5 nia ich odpowiedniki. Niektóre z tych srodków sa szczególnie korzystne, jak np. wodorotlenki meta¬ li alkalicznych, zwlaszcza wodorotlenek sodowy.W przypadku gdy X oznacza atom chlorowca lub grupe alkilosulfonylowa lub arylosulfonylowa, zamkniecie pierscienia mozna wywolac mieszajac zwiazek o wzorze 2 z chemicznym lub fizycznym inicjatorem powstawania wolnych rodników, np. z nadtlenkami lub wodoronadtlenkami, lub tez z sub¬ stancjami dajacymi nadtlenki lub wodoronadtlenki w warunkach reakcji albo pod wplywem swiatla.Korzystnie jako zródlo swiatla stosuje sie promie¬ nie ultrafioletowe, w szczególnosci o dlugosci fali ponizej 3000 A.Surowce wyjsciowe o wzorze 2 w sposobie we¬ dlug wynalazku moga zawierac przy atomie N* imidazolowego fragmentu czasteczki reaktywny a- tom chlorowca, np. chlor, brom, jod lub fluor albo organiczny rodnik sulfonylowy* np. alkilosulfonylo- wy, przy czym alkil moze liczyc 1—10 atomów we¬ gla, lub tez moga zawierac rodnik arylosulfony- lowy, w którym arylem moze byc fenyl, naftyl lub podstawiona grupa arylowa.Konkretnym przykladem tej ostatniej grupy jest tosyl, tj. tolueno-4-sulfonyl, oraz p-bromobenzeno- -sulfonyl. Oczywiscie podstawnikiem przy azocie N* moze byc kazda inna chemicznie równowazna grupa reaktywna, zdolna do wywolania powyzszej reakcji.Ilosci skladników branych do reakcji moga sie zmieniac w szerokim zakresie, chociaz korzystnie jest stosowac ilosci stechiometryczne. Jesli zam¬ kniecie pierscienia zachodzi pod wplywem zasa¬ dy, to korzystny stosunek molowy zasady do su¬ rowca wyjsciowego o wzorze 2 wynosi od 1:1 do 3:1.Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci rozpuszczalnika, jakkolwiek reakcja moze przebie¬ gac równiez i bez rozpuszczalnika. Ilosc uzytego rozpuszczalnika moze sie zmieniac, tworzac we¬ dle potrzeby roztwory od stezonych do rozcienczo¬ nych, w zaleznosci od rodzaju stosowanych reagen¬ tów. Rozpuszczalnikiem szczególnie odpowiednim do prowadzenia reakcji jest woda, a korzystnie roztwory wodne mieszajacych sie z nia rozpusz¬ czalników, takich jak alkohole, aceton, dwumety- losulfotlenek i dwumetyloformamid.Reakcje mozna równiez prowadzic w warunkach bezwodnych. W tym przypadku nalezy stosowac rozpuszczalnik polarny, np. alkohol. Ponadto, jesli reakcje prowadzi sie przy uzyciu zasady w rodzaju wodorku sodowego, korzystnie jest stosowac roz¬ puszczalniki weglowodorowe, np. benzen, ksylen i toluen. Wybór rozpuszczalnika zalezy od pozosta¬ lych warunków i reagentów procesu.Reakcje korzystnie prowadzi sie w zakresie tem¬ peratur od pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, przy czym zalezy ona oczywiscie od rodzaju rozpu¬ szczalnika uzytego do reakcji. W ogólnosci ko¬ rzystny zakres temperatury reakcji wynosi 25°— —150°, szczególnie korzystnie 50°—120°C.Reakcje mozna prowadzic pod cisnieniem atmo¬ sferycznym, lub w razie potrzeby od niego nizszym lub wyzszym, co zalezy oczywiscie od pozostalych 1107 6 warunków reakcji. Jednak na ogól korzystnie jest prowadzic reakcje pod cisnieniem atmosferycznym.Gzas prowadzenia reakcji wynosi korzystnie npo- nizej jednej godziny, jakkolwiek maksymalne wy- 5 dajnosci uzyskuje sie* przedluzajac czas reakcji do trzech godzin. Przebieg Te akcji jest oczywiscie za¬ lezny od rodzaju surowców wyjsciowych oraz od warunków reakcji.Reakcje prowadzi sie korzystnie w ten sposób, io ze wymagana ilosc surowca wyjsciowego zalado¬ wuje sie do odpowiedniego reaktora napelnionego wybranym rozpuszczalnikiem, a nastepnie dodaje sie wymagana ilosc zasady, po czym mieszanine sie ogrzewa, korzystnie pod chlodnica zwrotna, w ce- 15 lu wywolania reakcji cyklizacji.Po zakonczeniu reakcji produkt mozna wyodreb¬ nic zwyklymi sposobami. Jesli zastosowano roz¬ puszczalnik, produkt mozna wyodrebnic przez za- tezenie pod próznia, a nastepnie odsaczenie wydzie- 20 lonej stalej substancji. W razie potrzeby surowy produkt mozna przekrystalizowac w znany spo¬ sób.Opisane reakcje prowadzi sie w sposób perio¬ dyczny, mozna jednak oczywiscie prowadzic je w 25 razie potrzeby równiez w sposób ciagly.Jesli reakcje sposobem wedlug wynalazku prowa¬ dzi sie w obecnosci inicjatora powstawania wolnych rodników, wówczas korzystnie jest umiescic suro¬ wiec wyjsciowy w odpowiednim rozpuszczalniku, 30 wybranym sposród podanych wyzej, i ogrzewac w podwyzszonej temperaturze w obecnosci inicjatora w celu wywolania cyklizacji. Odpowiednie do pro¬ wadzenia reakcji temperatury mieszcza sie w za¬ kresie od okolo 25°C do temperatury wrzenia mie- 35 szaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, ko¬ rzystnie 50°C—100°C.Jesli do reakcji stosuje sie chemiczny inicjator wplnych rodników, np. nadtlenek lub wodoronad- tlenek, to bierze sie go w ilosci katalitycznej okres- 40 lonej doswiadczalnie jako wystarczajacej do sku¬ tecznego przeprowadzenia reakcji.Przykladem inicjatorów, które mozna uzywac do reakcji, sa dwualkilonadtlenki, alkilowodoronad- tlenki, dwuacylonadtlenki oraz nadtlenki nieorga- 45 niczne. Stwierdzono równiez, ze nadtlenki moga byc wytwarzane in situ przez przepuszczanie powie¬ trza lub tlenu gazowego przez srodowisko reakcji.Ponadto do wywolania reakcji cyklizacji mozna stosowac i inne katalizatory wolnych rodników, 50 jak np. nadtlenki metali alkalicznych, nieorgani¬ czne kwasy nadtlenowe, np. nadborowy, nadmiar- kowy, nadoctowy i ich sole, chlorek • zelazawy, trójchlorek tytanu, ozon, katalizatory azowe oraz inne znane w technice róznowazne odpowiedniki 55 tych zwiazków. Otrzymany produkt mozna nastep¬ nie wyodrebnic w opisany wyzej sposób.Jesli X we wzorze 2 oznacza atom wodoru, reak¬ cje mozna przeprowadzic przez zmieszanie N-ami- dyny o wzorze 2 ze srodkiem utleniajacym w pod- eo wyzszonej temperaturze, przy czym reakcja prze¬ biega korzystnie w obecnosci rozpuszczalnika.Korzystnymi srodkami utleniajacymi, które moz¬ na stosowac do reakcji, sa: dwutlenek manganu, czterooctan olowiu, dwutlenek olowiu, tlenek rte- 65 ciawy, tlenek zelazawy, tlenek wanadu i inne tym80 107 podobne utleniajace katalizatory reakcji zamknie¬ cia pierscienia. Katalizator stosuje sie w nadmia¬ rze 2—10 moli w stosunku do ilosci surowca wyj¬ sciowego. Korzystny stosunek molowy ilosci kata¬ lizatora do ilosci surowca wyjsciowego wynosi 5:1. 5 . Reakcja przebiega korzystnie w obecnosci rozpu¬ szczalników, w szczególnosci w weglowodorach a- romatycznych, np. benzenie, toluenie, ksylenie, chlorowcobenzenach i tym podobnych. Ilosc uzy¬ tego rozpuszczalnika nie jest istotna. Reakcje pro- 10 wadzi sie w temperaturze w zakresie okolo 50°C— —150°C lub do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. W temperaturach tych reakcja prze¬ biega do konca w ciagu 3—24 godzin przy pro¬ wadzeniu jej sposobem periodycznym, po czym i5 staly produkt mozna oddzielic przez odsaczenie.Reakcje wedlug wynalazku opisano jako pro¬ wadzona sposobem periodycznym i pod cisnieniem atmosferycznym, mozna jednak prowadzic ja rów¬ niez w sposób ciagly i pod cisnieniem mniejszym 2o lub wiekszym od atmosferycznego odpowiednimi znanymi metodami.Sole zlozone zwiazków o wzorze 1 mozna o- trzymac w znany sposób przez ich reakcje z od¬ powiednimi kwasami, np. chlorowodorem, bromo- 25 wodorem, kwasem pamowym, kwasem sulfono¬ wym, kwasem octowym, kwasem benzoesowym lub innym. Sole aminowe mozna równiez otrzymac przez reakcje wolnego zwiazku z odpowiednia ami¬ na. Jako srodki przeciwrobaczycowe mozna takze 30 stosowac sole nietoksyczne.Zwiazki o wzorze 2, stosowane jako surowce wyjsciowe w sposobie wedlug wynalazku, mozna wytwarzac dowolnymi metodami. Szczególnie od¬ powiednia jest metoda, w której wychodzi sie z 35 m- lub p-fenylenodwuaminy, poniewaz zwiazki te sa latwo dostepne i tanie. W metodzie tej m- lub p-fenyleriodwuamine acyluje sile najpierw w celu otrzymania potrzebnego karbaminianu lub amidu. Acylowanie prowadzi sie przez zmieszanie 40 dwuaminy z nizsza alkoksyhalogenomrówczanem, np. nitzszym alkoksychloramrówczanem, otrzymu¬ jac karbaminian, lub chlorowcobezwodnikiem ben¬ zoilu lub p-fluorobenzoilu, otrzymujac amid.Reakcje prowadzi sie w znany sposób w lagod- 45 nych warunkach, przy czym uzyskuje sie pochod¬ ne monoacylowane. Oczywiscie mozna tu stoso¬ wac w znany sposób równiez bezwodniki i estry, odpowiadajace wyzej wymienionym halogeno- mrówczanem i halogenkom acylów, w celu prze- 50 prowadzania acylowania.Zacylow.ane w ten sposób przy azocie fenyleno- dwuaminy poddaje sie nastepnie reakcji z chlo¬ rowodorkiem tiazolilo-4-karboksyamidynianem me¬ tylu, 4-cyjanotiazolem, amidyna 4-cyjanotiazolu 55 otrzymana przez reakcje iminoeteru z amoniakiem lub innym równowaznym tiazolem w celu wpro¬ wadzenia do czasteczki pierscienia tiazolowego i otrzymania zwiazku o wzorze 4, w którym R ma znaczenie jak we wzorze 1, który to zwiazek jest 60 jak widac chlorowodorkiem zwiazku o wzorze 2, w którym X oznacza atom wodoru. Wolna zasa¬ de mozna otrzymac w jakikolwiek znany sposób.Zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza atom chlorowca, imozna wytworzyc przez reakcje zwiaz- 65 ku o wzorze 4 z sola kwasu podhalogenawego 1 metalu alkalicznego, np. podchlorynem sodowym, N-chlorowcoamidem lub N-chlorowcoimidem w przypadku N-chlorowcopochodnyeh w temperatu¬ rze pokojowej. Jesli do utworzenia zwiazku x wzorze 4 uzyto innych chlorowców, wówczas moz¬ na oczywiscie uzyc innych podhalogenianów me¬ talu alkalicznego do przeprowadzenia reakcji.W celu wytworzenia zwiazku o wzorze 2, w którym X oznacza grupe alkilosulfonylowa lub arylosulfonylowa, poddaje sie zwiazek o wzorze 4 jako surowiec wyjsciowy reakcji z halogenkiem alkilosulfonylu lub arylosulfonylu zamiast wspom¬ nianego wyzej podhalogenianu metalu alkaliczne¬ go.W razie potrzeby mozna stosowac i inne me¬ tody wytwarzania surowców wyjsciowych uzywa¬ nych do reakcji, jednak opisane wyzej metody sa najbardziej korzystne. Nie jest równiez konieczne wyodrebnienie ani oczyszczanie surowców wyj¬ sciowych przed ich uzyciem do nastepnych reak¬ cji.Ponizsze przyklady sluza do wyjasnienia istoty wynalazku, bez ograniczenia jego zakresu. W przy¬ kladach I—III opisano sposób wytwarzania pro¬ duktów przejsciowych, w przykladach IV—X spo¬ sób wytwarzania zwiazków wedlug wynalazku.Przyklad I. Acylowanie aminy chloromrów- czanem izopropylu: Roztwór 0^15 mola kwasnego weglanu sodowego w 100 ml wody odtleniabo przez gotowanie pod chlodnica zwrotna przez V* godziny i równoczesnie wprowadzanie strumienia azotu pod powierzchnia roztworu. Roztwór kwas¬ nego weglanu ochladzano do temperatury 5°C i dodano w atmosferze azotu 0,1 mola p-fenyleno¬ dwuaminy w jednej porcji. Po calkowitym roz¬ puszczeniu sie dwuaminy dodano kroplami w ci^- gu godziny 0,105 imola chloromrówczanu izopro¬ pylu, mieszano w temperaturze 0°—5°C przez 5 godzin i przesaczono. Zebrana na saczku stala substancje przemyto 2 razy po 10 ml zimnej wody i suszono na powietrzu. Surowy produkt przekry- stalizowano z odtlenionej wody, uzyskujac N-izo- propoksykarbonylo-p-fenylenodwuamine.Reakcje powyzsza powtórzono, stosujac jako su¬ rowce wyjsciowe p-fenylenodwuamine i chlorek benzoilu. Zachowujac te same warunki reakcji 1 stosujac te same zabiegi uzyskano czysta N-ben- zoilo-p-fenylenodwuamine.Reakcje te powtórzono ponownie stosujac jakc* surowce wyjsciowe m-fenylenodwuamine i chlo¬ rek p-fluorobenzoilu oraz jateo zasade kwasny weglan potasowy. Zachowujac te same warunki reakcji i stosujac te same zabiegi uzyskano czy¬ sta N-p-fluorobenzoilo-n-fenylenodwuamine.Przyklad II. Otrzymywanie amidyny: Miesza¬ nine 0,1 mola chlorowodorku ti&zolilo-4-karboksy- amidynianu metylu i 0,1 mola N-izopropoksykar- bonylo-p-fenylenodwuaminy z przykladu I w 50 ml etanolu mieszano w temperaturze pokojowej, przez 18 godzin. Krystaliczny produkt odsaczono,. przemyto etanolem i wysuszono pod próznia do* stalej wagi. Po przekrystalizowaniu surowego- produktu z metanolu i eteru uzyskano czysta N-80107 9 -izopropoksykarbonylo-N' -(tiazolo-4-iminokarbony- lo/-p-fenylenodwuamine.Reakcje powyzsza powtórzono, stosujac jako su¬ rowce wyjsciowe N-behzoilo-p-fenylenodwuamine z przykladu I i amidyne 4-cyjanotiazolu i uzyska¬ no w tych samych warunkach chlorowodorek N- ^benzoilo-N,-(tiazolo-4-iminokarbonylo)-p-fenyleno- dwuaminy.Reakcje te powtórzono ponownie, stosujac jako surowce wyjsciowe N-p^fluorobenzoilo-m-fenyleno- dwuamihe z przykladu I i 4-cyjanotiazol i uzy¬ skano w tych samych warunkach czysta N-p-fluo- robenzoilo-NMtiazolo-4-tainokaribonylo)-m-fenyle- nodwuamine.Przyklad III. Otrzymywanie amidyny: Roz¬ twór 0,1 mola chlorowodorku N-izopropoksykar- bonylo-p-fenylenodwuaminy z przykladu II w mieszaninie 200 ml wody i 200 ml chlorku mety¬ lenu mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut z dodatkiem 35,1 ml 2,85-molowego roz¬ tworu (0,1 mola) podchlorynu sodowego. Warstwe organiczna oddzielono, a warstwe wodna ekstra¬ howano dwukrotnie 50 iml chlorku metylenu. Roz¬ twory organiczne polaczono razem, odwodniono naóV siarczanem sodowym i przesaczono, a prze¬ sacz zatezono przez destylacje do niewielkiej o- bjetoscii Produkt wykrystalizowany przez doda¬ tek eteru . naftowego odsaczono, przemyto eterem naftowym i wysuszono na powietrzu. Po przekry¬ stalizowaniu surowego produktu z octanu etylu uzyskano czysta N-ikopropoksykarbonylo-N'-i(tiazo- lo-4-chloroiminokarbonylo)Hp-fenylenodwuamine.Reakcje powyzsza powtórzono, stosujac jako su¬ rowiec wyjsciowy chlorowodorek N-benzoilo-N,- - przykladu II, a w miejsce podchlorynu sodowego chlorek p-toluenosulfonylu i uzyskano czysta N- -benzoilo-N'- (tiazolo-4-p-toluenosulfonyloiminokar- 'bonyloj-p^fenylenodwuamine.Reakcje te powtórzono ponownie, stosujac jako surowiec wyjsciowy N-p-fluorobenzoilo-N,-(tiazolo- -4-imiinokar:bonylo)-m-fenylenodwuaimihie z przy¬ kladu II, a jako srodek amidynujacy chlorek me- tanosulfonylu i uzyskano czysta N-pnfluorobenzo- ilo-N'^(tiazolo-4-metylosulfonylokarbonylo)-m-feny- lenodwuamine.Przyklad IV. Zawiesine 0,1 mola N-izopropo- ksykarbonylo-N'- (tiazólo-4-chloroimihokarbonylo) - -p-fenylenodwuaminy z przykladu III w 250 ml 50°/o-go roztworu wodnego izopropanolu zadano roztworem 0,105 mola wodorotlenku sodowego w 10 ml wody. Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 15 minut, ochlodzono do temperatu¬ ry 25°C i nastawiono na pH 6 rozcienczonym kwasem solnym. Mieszanine zatezono przez de¬ stylacje prózniowa do polowy jej pierwotnej o- bjetosci, po czym wydzielony produkt odsaczono, przemyto 3 krotnie kazdorazowo 50 ml wody i wysuszono w temperaturze 50°C pod próznia 5 mm Hg do stalej wagi. Po przekrystalizowaniu surowego produktu z 50°/o-go wodnego roztworu metanolu uzyskano czysty 2-<4-tiazolilo)-5(6)-izo- propoksykarbonyloamino-benzimidazol o tempera¬ turze topnienia 240°—2J420C, 10 PrzykladV. Zawiesine 0,1 mola N-benzoilo- N' - (tiazolo- 4 - p-toluenosulfonyloiminokarbonylo) -p-fenylenodwuaminy z przykladu III w 250 ml 50%-go roztworu wodnego acetonu zadano 0,105 5 mola wodorotlenku wapniowego w 10 ml wody.Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 15 minut, ochlodzono do temperatury 25°C i nastawiono na pH 6 rozcienczonym kwasem sol¬ nym. Mieszanine zatezono do polowy jej pierwot- io nych objetosci przez destylacje prózniowa, po czym wydzielony staly produkt odsaczono, prze¬ myto 3 razy po 50 ml wody i wysuszono do stalej wagi w temperaturze 50°C pod próznia 5 mm Hg.Po przekrystalizowaniu surowego produktu z 50% 15 wodnego roztworu metanolu uzyskano czysty 2- -(4-tiazolilo)-5(6)-benzoiloamino-behzimidazol o temperaturze topnienia 248°—249°C.Przyklad VI. Zawiesine 0,1 mola N-p-fluoro- benzoilo-N'- (tiazolo-4-metanosulfonyloiminokarbOT 20 nylo)-m-fenylenodwuaminy z przykladu III w 300 ml benzenu zadano 0,105 mola wodorku sodowego.Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 30 iminut i ochlodzono do 25°C. Mieszanine zate¬ zono do polowy jej pierwotnej objetosci przez 25 destylacje prózniowa, po czym wlano do zimnej wody, a wydzielony staly produkt odsaczono, prze¬ myto 3 razy po 50 ml wody i wysuszono do sta¬ lej wagi w temperaturze 50°C pod prózni^ 5 mm Hg. Po przekrystalizowaniu surowego produktu z 30 50%-go wodnego roztworu metanolu uzyskano czy¬ sty 2-(4-tiazolilo)-5(6)-p-fluorobenzoiloamino-benzi- midazol o temperaturze topnienia 279°—280°C.Przyklad VII. Zawiesine 0,1 mola N-izopro- poksykarbonylo-N'- (tiazolo-4-chloroimihokarbony- 35 lo)-p-fenylenodwuaminy ogrzano do temperatury 60°C w obecnosci 0,001 mola nadtlenku benzoilu.Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 1/2 godziny i ochlodzono do temperatury 25°C. Mieszanine zatezono do polowy jej pierwot- 40 nej objetosci przez destylacje prózniowa, po czym wydzielony staly produkt odsaczono, przemyto 3 razy po 50 ml wody i wysuszono do stalej wagi w temperaturze 50°C pod próznia 5 mm Hg. Po przekrystalizowaniu surowego produktu z 50%-go 45 wodnego roztworu metanolu uzyskano czysty 2- -<4-tiazolilo)-5 (6) -izopropoksykarbonyloaminobenzi- midazol o temperaturze topnienia 240°—242°C.Przyklad VIII. Reakcje z przykladu VII powtórzono z ta róznica, ze jako surowiec wyj- 50 'sciowy zastosowano N-benzoilo-N,-(tiazolo-4-p-tolue- nosulfonyloiiminokaribonylo)-p-fenylenodwuamine z przykladu III, a reakcje prowadzono w tempera¬ turze 75°C w swietle promieniowania ultrafiole¬ towego o dlugosci fali 2000 A. Stosujac ten sam 55 sposób wyodrebnienia produktu uzyskano czy¬ sty 2-i(4-tiazolilo)-5(6)-benzoiloamino-benzimidazol o temperaturze topnienia 248°—249°C.Przyklad IX. Reakcje z przykladu VII po¬ wtórzono z ta róznica, ze jako surowiec wyjscio- 60 wy zastosowano N-p-fluorobenzoilo-N,-(tiazolo-4- -chloroiminokarbonylo)-m-fenylenodwuamine z przykladu III, a reakcje prowadzono w obecnosci 0,001 mola chlorku zelazawego jako inicjatora wolnych rodników i wodnego roztworu metanolu 65 jako rozpuszczalnika. Zachowujac te same warun-80107 11 kil reakcji i stosujac te same zabiegi uzyskano czysty 2-(4-tiazolilo)-5(6)-p-fluorobenzoiloamino- -toenzimidazol o temperaturze topnienia 279°— ^280°C.Przyklad X. Zawiesine 0,1 mola N-teopropo- 5 ksykarbonylo-NMtiazolo-4-iminokarbonylo)-p-feny- lenodwuaminy jako wolnej zasady z przykladu II i 0,5 mola swiezo przygotowanego dwutlenku manganu w 150 ml benzenu ogrzewano pod chlod¬ nica przez 6 godzin. Nierozpuszczalna substancje 10 usunieto przez odsaczenie, a przesacz wlano do 200 ml goracego metanolu. Wydzielona substancje stala usunieto przez odsaczenie, a przesacz roz¬ cienczono równa iloscia wody. Po usunileciu me¬ tanolu przez destylacje prózniowa, wodna zawie- 1B sine ochlodzono do temperatury 0°C, po czym sta¬ ly produkt odsaczono, przemyto woda, wysuszono i przekrystalizowano z alkoholu izopropylowego, uzyskujac czysty 2-i(4-tiazolilo)^5<6)-i!zopropoksykar- bonyloamino-benzimidazol o temperaturze topnie- 20 nia 240°—242°C.Reakcje powyzsza powtórzono, stosujac jako su¬ rowiec wyjsciowy wolna zasade zwiazku z przy¬ kladu II, tj. N-p-fluorobenzoilo-NMtiazolo-4-imi- nokarbonylo)-m-fenyienodwuamine, czterooctan o- 25 lowiu jako srodek utleniajacy i toluen jako roz¬ puszczalnik. Zachowujac te same warunki reakcji i stosujac te same zabiegi, uzyskano czysty 2-(4-tia- zolilo)-5(6)-p-fluorobenzoiloamino-benzimidazol • o temperaturze topnienia 279°—280°C. 30 Sole zlozone produktów otrzymanych w przy¬ kladach mozna otrzymac przez reakcje wolnych zasad z odpowiednimi kwasami lub aminami. Tak np. chlorowodorek mozna otrzymac przez rozpu¬ szczenie zasady w rozpuszczalniku, np. acetonie i dodanie do roztworu stezonego kwasu solnego, po czym z -roztworu wykrystalizowuje chlorowodorek, który mozna wydzielic przez odsaczenie. PL PL PL PLPatent holder: Merck and CO., Inc. Rahway (United States of America) Process for the Preparation of Benzimidazole Derivatives The present invention relates to a process for the preparation of 2-substituted benzimidazole derivatives which are useful as anthelmintics in the treatment of helminthiases. In particular, the invention relates to a process for the preparation of benzimidazoles substituted in the 2-position by a 4-thiazolyl group and the stepwise substituted benzimidazole group in the 5 or 6 position with an amide or carbamate group. already described and proposed for a number of applications. Some of these compounds, particularly the 2-aryl-2-heterobenzimidazoles, are known to be anthelmintic agents, while others are used as antimetabolites. There is, however, a clear lack of convenient methods for the preparation of such compounds. US Pat. Nos. 3,206,468 and 3,325,506 describe a method for the preparation of 2-substituted benzimidazoles by cyclization of N-phenyl amidine. Neither of these descriptions relates in any way to the preparation of benzimidazoles having a carbamino ring unstable group. It is apparent from both descriptions that each substituent in the benzimidazole ring can be both resistant to the reagents used and cannot interfere during cyclization. In none of the cited descriptions it is stated that an amidine, which is an intermediate product, can be subjected to a process which would lead to the formation of 2-substituted benzimidazoles having a carbamate group in the 5th position. for the preparation of the desired compounds. The products of the new process according to the invention are benzimidazole derivatives of the general formula I, in which R is a lower alkoxy, phenyl or p-fluorophenyl group. By lower alkoxy group R is understood to mean straight or branched alkoxy radicals containing 1 to 10 carbon atoms. A preferred lower alkoxy group is isopropoxy. The R- (CO) -NH- group is at the 5th or 6th position of the phenyl ring of the benzimidazole molecule. These compounds have been found to have outstanding anthelmintic activity and therefore have commercial value. However, there is a marked lack of methods for the preparation of the compounds of formula 1. The compounds of formula I according to the invention have high anthelmintic activity and are therefore suitable for the treatment of worms in animals. The disease, or a group of diseases generally referred to as helminthiasis, is caused by parasitic worms (Helminthia) attacking the animal's organism. Helminthiasis 801078Q1 <3 is a serious economic problem in the breeding of domestic animals such as pigs, cows, sheep, goats, dogs, and poultry. Another group of worms called nematodes causes widespread and often serious infections in various types of animals. Some types of nematodes cause distressing infections in humans, especially in tropical countries. The most common types of nematodes that attack animals are Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Hematodirus, Coopera, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuria, Ascaris, Trichuria, Ascaris, Heterakis and Ancylostoma. Some of them, such as Trichostrongylus, Nematodirus and Cooperia, primarily attack the intestines, others, such as Haemonchus and Ostertagia, most often occur in the stomach. Parasitic infections called helminthiasis are the cause of anemia, indigestion, weakness, weight loss, severe damage to the intestinal walls, and if untreated, they often cause the death of the affected animal. The carbamino- and acylamino-benzimidazoles according to the invention turned out to be surprisingly highly active agents against the abovementioned worms. . When used as anthelmintics, these compounds can be administered orally in unit doses in the form of capsules, pills, tablets or liquid medicaments. Liquid medicaments are usually aqueous suspensions or dispersions of the active agent together with a suspending agent, for example bentonite, a wetting agent or other adjuvant. In general, liquid medicaments also contain an anti-foam coating. Capsules and pills consist of an active agent mixed with a carrier, for example starch, talc, magnesium stearate or dicalcium phosphate. If the anthelmintic is administered in the animal's food, mix it well with it or use it as a cover, or give it in the form of lozenges by adding it to the finished food. The anthelmintic compounds according to the invention can also be administered to animals in the form of intragastric, intramuscular or intratracheal injections. In this case, the benzimidazole is dissolved or dispersed in the liquid carrier. The optimal amount of active agent will of course depend on the type of benzimidazole used, the species of animal being treated, and the type and virulence of the helminth. In general, good results have been obtained with the compositions according to the invention when administered orally in an amount of 5-125 mg per 55 kg of animal weight, the entire dose being administered at once or also divided into smaller doses distributed over relatively short period of time, e.g. 1-2 days. When using the compounds according to the invention, excellent results in treating helminthiasis are obtained by administering the active agent in an amount of 10-70 mg / kg of animal weight in a single dose. The technique for administering these agents to animals is known to those skilled in the art of veterinary medicine. The compounds according to the invention found their first use in the treatment and / or prophylaxis of worms in domestic animals such as sheep, cows, horses, dogs, pigs and goats, but they are equally effective in the treatment of worms and other animals. The object of the invention is to provide a process for the preparation of benzimidazole derivatives, in particular 2- (4-thiazolyl) benzimidazole substituted in the 5-position or 6-position with an amide or carbamino group of the formula (1). According to the invention, a new method for the preparation of 2- (4-thiazolyl) -benzimidazoles of the formula I, consisting in the fact that the N-amidine derivative of the formula II, in which R is a lower alkoxy, phenyl or p- fluorophenyl, where the R- (CO) -NH- group is in the 5 or 6 position, and X is a halogen or hydrogen atom, an alkylsulfonyl or an arylsulfonyl group, a base or an initiator of the formation of free radicals is used in the case of when X stands for ato m a halogen or an alkyl or aryl sulfonyl group, or an oxidizing agent when X is hydrogen, thereby closing the ring, and then isolating the product obtained. The salts of these compounds were also prepared and the method of their preparation was given. It was found that benzimidazoles of the formula I given above can be prepared directly, by treating the compound of the formula II with a base or with an initiator for the formation of free radicals in the case where X is a halogen atom or the group an alkyl or arylsulfonyl or an oxidizing agent when X is hydrogen, whereby ring closure occurs as described schematically in Formula 3, wherein R and X are as defined above. that the compound of formula II is treated with a basic agent when X is a halogen atom, an alkylsulfonyl or arylsulfonyl group, or else a chemical or free radical initiator. When X in formula II is hydrogen, the preferred method for inducing cyclization is by reaction with an oxidizing agent, preferably a metal salt, carried out as described below. The reaction consists in mixing a compound of formula II with a basic agent, which may be inorganic bases, for example alkali metal hydroxides, ammonium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides, alkali metal carbonates, alkaline earth carbonates and hydrides. alkali metals as well as organic bases. Specific examples of such agents are sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, ammonium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, organic amines, e.g. dimethylamine , trialkylamine, butylamine and methylamine. Of course, you can also use mixtures of these agents and their predictable counterparts. Some of these agents are particularly advantageous, such as, for example, alkali metal hydroxides, especially sodium hydroxide. radicals, e.g. with peroxides or hydroperoxides, or with substances giving peroxides or hydroperoxides under the reaction conditions or under the influence of light. Preferably ultraviolet rays are used as the light source, in particular with a wavelength below 3000 A. Raw materials According to the invention, the process of formula II may contain a reactive halogen atom on the N * atom of the imidazole part of the molecule, for example chlorine, bromine, iodine or fluorine, or an organic sulfonyl radical, e.g. 10 carbon atoms, or may contain an arylsulfonyl radical, in which the aryl may be phenyl, naphthyl or b substituted aryl group. A specific example of the latter group is tosyl, i.e. toluene-4-sulfonyl, and p-bromobenzene-sulfonyl. Of course, the substituent on the N * nitrogen can be any other chemically equivalent reactive group capable of causing the above reaction. The number of components taken into the reaction can be varied over a wide range, although it is preferable to use stoichiometric amounts. If the ring closure is effected by a rule, the preferred molar ratio of the base to the starting material of formula II is from 1: 1 to 3: 1. The reaction is preferably carried out in the presence of a solvent, although the reaction may also take place. and solvent free. The amount of solvent used may vary to form concentrated to dilute solutions as needed, depending on the type of reactants used. A particularly suitable solvent for carrying out the reaction is water, and preferably aqueous solutions of miscible solvents such as alcohols, acetone, dimethylsulfoxide and dimethylformamide. The reaction can also be carried out under anhydrous conditions. In this case, a polar solvent, such as alcohol, should be used. Furthermore, when the reactions are carried out with a base such as sodium hydride, it is preferable to use hydrocarbon solvents, for example, benzene, xylene and toluene. The choice of the solvent depends on the other conditions and the reactants in the process. The reactions are preferably carried out in a temperature range from room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture, and of course depending on the type of solvent used for the reaction. In general, the preferred reaction temperature range is 25 ° -150 °, particularly preferably 50 ° -120 ° C. The reactions can be carried out at atmospheric pressure or, if necessary, lower or higher pressure, which depends, of course, on the other 1107 6 reaction conditions. In general, however, it is preferable to conduct the reactions under atmospheric pressure. The reaction time is preferably, for example, less than one hour, although maximum yields are obtained * by prolonging the reaction time to three hours. The course of this action is of course dependent on the nature of the starting materials and the reaction conditions. The reactions are preferably carried out in such a way that the required amount of the starting material is charged to a suitable reactor filled with the selected solvent, and then the required amount of base is added. the mixture is then heated, preferably under reflux, to induce a cyclization reaction. After the reaction is complete, the product can be isolated by conventional methods. If a solvent is used, the product can be isolated by the addition of a vacuum followed by filtration of the separated solid. If necessary, the crude product can be recrystallized in a known manner. The described reactions are carried out periodically, but of course, if necessary, they can also be carried out continuously. free radicals, then it is preferable to place the starting material in a suitable solvent, selected from above, and to heat it at elevated temperature in the presence of an initiator to effect cyclization. Suitable temperatures for carrying out the reaction range from about 25 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably 50 ° C to 100 ° C. If a chemical initiator of blood radicals is used in the reaction, , for example, a peroxide or hydroperoxide, it is taken in a catalytic amount that is experimentally determined to be sufficient to effect the reaction efficiently. Examples of initiators that can be used for the reaction are dialkylperoxides, alkylhydroperoxides, diacylperoxides and inorganic peroxides - 45 none. It has also been found that peroxides can be generated in situ by passing air or oxygen gas through the reaction medium. In addition, other free radical catalysts such as, for example, alkali metal peroxides, inorganic peroxyacids, e.g. Perboric, excess, peracetic and their salts, ferrous chloride, titanium trichloride, ozone, azo catalysts, and other equivalents of these compounds known in the art. The product obtained can then be isolated as described above. If X in formula II is hydrogen, the reaction can be carried out by mixing the N-amidine of formula II with an oxidizing agent at an elevated temperature, the reaction being The preferred oxidizing agents that can be used in the reaction are manganese dioxide, lead tetraacetate, lead dioxide, mercury oxide, iron oxide, vanadium oxide and other similar oxidizing catalysts for the reaction. ¬ the ring. The catalyst is used in an excess of 2 to 10 moles with respect to the amount of the starting material. The preferred molar ratio of the amount of catalyst to the amount of the starting material is 5: 1. 5. The reaction preferably takes place in the presence of solvents, in particular aromatic hydrocarbons, for example benzene, toluene, xylene, halobenzenes and the like. The amount of solvent used is not critical. Reactions are carried out at a temperature in the range of about 50 ° C to -150 ° C or up to the boiling point of the reaction mixture. At these temperatures, the reaction is completed in 3 to 24 hours in the batch mode, after which the solid product can be separated by filtration. It can also be carried out continuously and under a pressure of less than or above atmospheric by suitable known methods. The salts of the compounds of formula I can be obtained in a known manner by reacting them with suitable acids, for example hydrogen chloride, bromine, hydrogen, amino acid, sulfonic acid, acetic acid, benzoic acid or the like. Amine salts can also be obtained by reacting the free compound with the appropriate amine. Non-toxic salts can also be used as anthelmintic agents. The compounds of the formula II, used as starting materials in the process according to the invention, can be prepared by any method. A method which starts with 35 m- or p-phenylenediamine is particularly suitable as these compounds are readily available and cheap. In this method, m- or p-phenylenediamine acylates by strength first to obtain the desired carbamate or amide. The acylation is carried out by mixing a diamine with a lower alkoxyhaloformate, for example a lower alkoxyhloroformate, obtained with a carbamate, or with benzoyl or p-fluorobenzoyl halohydride to give the amide. The reaction is carried out in a known manner under mild conditions under which become monoacylated derivatives. Of course, it is also possible to use anhydrides and esters corresponding to the abovementioned haloformates and acyl halides for acylation in a known manner. The acylates are then reacted with chlorine at the nitrogen of the phenylene diamine. Methyl thiazolyl-4-carboxamidate hydride, 4-cyanothiazole, 4-cyanothiazole amidine 55 obtained by reacting an iminoether with ammonia or another thiazole equivalent to introduce a thiazole ring into the molecule to obtain a compound of formula 4, wherein R is as in Formula 1, which compound is as seen in the hydrochloride of the compound of Formula 2 in which X is hydrogen. The free base can be obtained by any known method. The compound of formula II, in which X is a halogen atom, can be prepared by reacting the compound of formula IV with a hyphalous acid salt and an alkali metal, for example sodium hypochlorite, N-haloamide. or an N-halogenimide in the case of an N-halogen derivative at room temperature. If other halogens are used to form compound x of formula IV, then of course other alkali metal hypohalates can be used to carry out the reaction. as a starting material for the reaction with an alkylsulfonyl or arylsulfonyl halide in place of the above-mentioned alkali metal hypohalate. Other methods for producing the starting materials used for the reaction may be used if desired, but the methods described above are the most preferred. It is also not necessary to isolate or purify the starting materials before using them for the next reactions. The following examples serve to illustrate the essence of the invention without limiting its scope. Examples I to III describe the preparation of the intermediate products, and Examples IV to X the method of producing the compounds of the invention. deoxygenation by boiling under reflux for V * hours and simultaneously introducing a stream of nitrogen under the surface of the solution. The acid carbonate solution was cooled to 5 ° C. and 0.1 mole of p-phenylene diamine was added in one portion under a nitrogen atmosphere. After the diamine had completely dissolved, 0.105 mole of isopropyl chloroformate was added dropwise over one hour, stirred at 0 ° -5 ° C. for 5 hours and filtered. The solids collected on the filter bag were washed twice with 10 ml of cold water each time and dried in the air. The crude product was recrystallized from deoxygenated water to give N-isopropoxycarbonyl-p-phenylenediamine. The above reactions were repeated using p-phenylenediamine and benzoyl chloride as starting materials. Maintaining the same reaction conditions and using the same procedures, pure N-benzoyl-p-phenylenediamine was obtained. These reactions were repeated again using as starting materials m-phenylenediamine and p-fluorobenzoyl chloride and potassium carbonate acid base. Using the same reaction conditions and using the same procedures, pure N-p-fluorobenzoyl-n-phenylenediamine was obtained. Example II. Preparation of the amidine: A mixture of 0.1 mole of methyl thi-solyl-4-carboxamidate hydrochloride and 0.1 mole of N-isopropoxycarbonyl-p-phenylenediamine from Example 1 in 50 ml of ethanol was stirred at room temperature for 18 hours. The crystalline product was filtered off. washed with ethanol and dried under vacuum to constant weight. After recrystallization of the crude product from methanol and ether, pure N-80107 9-isopropoxycarbonyl-N '- (thiazole-4-iminocarbonyl) -p-phenylenediamine was obtained. The above reactions were repeated using N-behzoyl-p as starting material. -phenylenediamine of Example 1 and the amidine of 4-cyanothiazole, and under the same conditions N- -benzoyl-N- (thiazole-4-iminocarbonyl) -p-phenylenediamine hydrochloride was obtained. These reactions were repeated again using as starting materials For example, Np-fluobenzoyl-m-phenylene diamine from Example 1 and 4-cyanothiazole, and the same conditions were obtained from pure N-p-fluobenzoyl-NMthiazole-4-thainocaribonyl) -m-phenylenediamine. Example III. Preparation of amidine: A solution of 0.1 mole of N-isopropoxycarbonyl-p-phenylenediamine hydrochloride from Example 2 in a mixture of 200 ml of water and 200 ml of methylene chloride was stirred at room temperature for 15 minutes with the addition of 35.1 ml of 2. 85 molar sodium hypochlorite solution (0.1 mol). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted twice with 50 ml of methylene chloride. The organic solutions were combined, dehydrated with sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated by distillation to a small amount. The product was crystallized by the addition of ether. oil was filtered off, washed with petroleum ether and air dried. After recrystallizing the crude product from ethyl acetate, pure N-icopropoxycarbonyl-N'-i (thiazol-4-chloroiminocarbonyl) Hp-phenylenediamine was obtained. The above reactions were repeated using N-benzoyl-N, - Example 2, and in place of sodium hypochlorite p-toluenesulfonyl chloride to give pure N-benzoyl-N'- (thiazole-4-p-toluenesulfonyliminocar- 'p-phenylenediamine). These reactions were repeated again using Np- as starting material. Fluorobenzoyl-N, - (thiazol-4-imiinocar: bonyl) -m-phenylenedioimide from Example II, and as the amidination agent methanesulfonyl chloride to give pure N-pnfluorobenzoyl-N '4 (thiazole-4- methylsulfonylcarbonyl) -m-phenylenediamine. Example IV Suspension 0.1 mole of N-isopropoxycarbonyl-N'- (thiazole-4-chloroimihocarbonyl) -p-phenylenediamine from example III in 250 ml 50% Aqueous isopropanol solution is treated with a solution of 0.105 mol sodium hydroxide in 10 ml water. under reflux for 15 minutes, cooled to 25 ° C., and adjusted to pH 6 with dilute hydrochloric acid. The mixture was concentrated by vacuum distillation to half its original volume, then the separated product was filtered off, washed 3 times with 50 ml of water each time and dried at 50 ° C under a vacuum of 5 mm Hg to constant weight. After recrystallization of the crude product from 50% aqueous methanol, pure 2- [4-thiazolyl) -5 (6) -isopropoxycarbonylamino-benzimidazole was obtained, m.p. 240.degree. -2.420.degree. C., 10. A suspension of 0.1 mole of N-benzoyl-N '- (thiazole-4 - p-toluenesulfonyliminocarbonyl) -p-phenylenediamine from Example 3 in 250 ml of 50% aqueous acetone was treated with 0.105 moles of calcium hydroxide in 10 ml of water. heated to reflux for 15 minutes, cooled to 25 ° C., and adjusted to pH 6 with dilute hydrochloric acid. The mixture was concentrated to half of its original volume by vacuum distillation, then the separated solid product was filtered off, washed 3 times with 50 ml of water and dried to constant weight at 50 ° C under a vacuum of 5 mm Hg. After recrystallization of the crude product 50% aqueous methanol gave pure 2- - (4-thiazolyl) -5 (6) -benzoylamino-behzimidazole, mp 248 ° -249 ° C. Example VI. A suspension of 0.1 mole of Np-fluorobenzoyl-N'- (thiazole-4-methanesulfonylimiminocarbOT 20 nyl) -m-phenylenediamine from example III in 300 ml of benzene was treated with 0.105 mole of sodium hydride. The mixture was refluxed for 30 imminutes and cooled. up to 25 ° C. The mixture was concentrated to half of its original volume by vacuum distillation, then poured into cold water, the separated solid product was drained, washed 3 times with 50 ml of water and dried to constant weight at 50 ° C under vacuum. ^ 5 mm Hg. After recrystallization of the crude product from 50% aqueous methanol, pure 2- (4-thiazolyl) -5 (6) -β-fluorobenzoylamino-benzimidazole melting at 279 ° -280 ° C was obtained. Example VII. A suspension of 0.1 mole of N-isopropoxycarbonyl-N'- (thiazole-4-chloroimihocarbonyl) -p-phenylenediamine was heated to 60 ° C in the presence of 0.001 mole of benzoyl peroxide. The mixture was refluxed for 1/2 hours and cooled to 25 ° C. The mixture was concentrated to half of its original volume by vacuum distillation, then the separated solid product was filtered off, washed 3 times with 50 ml of water and dried to constant weight at 50 ° C under a vacuum of 5 mm Hg. After recrystallization of the crude product from 50% aqueous methanol solution, pure 2- - <4-thiazolyl) -5 (6) -isopropoxycarbonylamino-benzimidazole was obtained, mp 240 ° -242 ° C. Example VIII. The reactions of Example VII were repeated with the difference that N-benzoyl-N, - (thiazole-4-p-toluenesulfonyliminocaribonyl) -p-phenylenediamine from Example III was used as a starting material, and the reactions were carried out at a temperature of 75 ° C under the light of ultraviolet radiation with a wavelength of 2000 A. Using the same method of product isolation, pure 2-i (4-thiazolyl) -5 (6) -benzoylamino-benzimidazole with a melting point of 248 ° was obtained. 249 ° C. Example IX. The reactions of Example VII were repeated with the difference that the starting material used was N-p-fluorobenzoyl-N, - (thiazole-4-chloroiminocarbonyl) -m-phenylenediamine from Example III, and the reactions were carried out in the presence of 0.001 mol of chloride. iron as an initiator of free radicals and an aqueous solution of methanol 65 as a solvent. Following the same conditions-80107 11k reaction and using the same procedures, pure 2- (4-thiazolyl) -5 (6) -p-fluorobenzoylamino-tenzimidazole was obtained with a melting point of 279 ° - ^ 280 ° C. Example X. Suspension 0.1 mole of N-theopropoxycarbonyl-NM-thiazole-4-iminocarbonyl) -p-phenylenediamine as the free base of Example 2 and 0.5 mole of freshly prepared manganese dioxide in 150 ml of benzene were heated under refrigeration for 6 hours. . The insoluble matter was removed by filtration, and the filtrate was poured into 200 ml of hot methanol. The separated solid was removed by filtration, and the filtrate was diluted with an equal amount of water. After removal of methanol by vacuum distillation, the aqueous slurry was cooled to 0 ° C, then the solid product was filtered off, washed with water, dried and recrystallized from isopropyl alcohol to give pure 2- and (4-thiazolyl) alcohol. 5 <6) -zopropoxycarbonylamino-benzimidazole with a melting point of 240 ° -242 ° C. The above reactions were repeated using the free base of Example II, ie Np-fluorobenzoyl as a starting material. NM-thiazole-4-iminocarbonyl) -m-phenylenediamine, lead tetraacetate as oxidizing agent and toluene as solvent. Using the same reaction conditions and the same procedures, pure 2- (4-thiazolyl) -5 (6) -p-fluorobenzoylamino-benzimidazole, mp 279 ° -280 ° C, was obtained. Complex salts of the products obtained in the examples may be obtained by reacting the free bases with the appropriate acids or amines. For example, a hydrochloride can be obtained by dissolving a base in a solvent, for example acetone, and adding concentrated hydrochloric acid to the solution, whereupon the hydrochloride crystallizes out of the solution, which can be isolated by filtration. PL PL PL PL