PL69545B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 23.XI.1968 (P 130 213) 24.XI.1967 Austria 15.07.1974 69545 KI. 12pl0/01 MKP C07d 53/06 Wspóltwórcy wynalazku: Karl-Heinz Weber, Karl Zeile, Peter Danneberg, Rolf Giesemann Wlasciciel patentu: C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim n/Renem (Niemiecka Re¬ publika Federalna) Sposób wytwarzania nowych l-fenylo-4-alkflo-3H-l,4-benzodwu- azepino-2,5-[lH, 4H]-dionów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych 1-fenylo-4-alkilo-3H-1,4-benzodwuazepino-2,5-[ 1H, 4H]-dionów, o wzorze ogólnym 1, w którym Ri ozna¬ cza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla lub rodnik benzylowy, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, rodnik meto- ksyalkilowy lub etoksyalkilowy, w których lancuch alki¬ lowy moze zawierac 1—3 atomów wegla, rodnik allilo- wy lub rodnik benzylowy ewentualnie podstawiony ato¬ mem chlorowca lub rodnikiem alkilowym o 1—2 ato¬ mach wegla, R3 oznacza atom wodoru lub atom chlo¬ rowca lub rodnik alkilowy lub alkoksylowy o 1—2 ato¬ mach wegla, R4 oznacza atom wodoru lub atom chlo¬ rowca, grupe hydroksylowa, nitrowa, aminowa, trój- fluorometylowa lub cyjamowa, lub grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—2 atomach wegla, R5 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, grupe trójfluorometylowa lub alkilowa lub alkoksylowa o 1—2 atomach wegla, Ra oznacza atom wodoru lub atom chlorowca lub gru¬ pe alkilowa o 1—2 atomach wegla.Podane zwiazki wykazuja cenne wlasciwosci farma¬ kologiczne, zwlaszcza uspakajajace i przeciwkurczowe.Dzialanie to stwierdzono na zwierzetach cieplokrwi- stych, zwlaszcza myszach, szczurach, kotach i psach.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze 1 wy¬ twarza sie w nastepujacy sposób.Pochodna kwasu antranilowego o wzorze ogólnym 2, w którym Ri — Re maja wyzej podane znaczenie, cyklizuje sie traktujac srodkiem chlorowcujacym, a w przypadku ewentualnego zahamowania cyklizacji po- 10 15 20 23 30 wstajacego halogenku kwasowego zamyka sie pierscien przez dodatkowe traktowanie trzeciorzedowa zasada or¬ ganiczna, lub pochodna kwasu antranilowego o wzorze ogólnym 2, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie bezposrednio cyklizuje za pomoca bezwodnika acylowego lub halogenku acylowego, lub dwuamid o wzorze 3, w którym Ri — Re maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, cykli¬ zuje sie przez ogrzewanie z alkoholanem metalu alka¬ licznego w odpowiednim rozpuszczalniku.Reakcje pochodnej kwasu antranilowego o wzorze 2 z chlorkiem tionylu, pieciochlorkiem fosforu, trójchlor¬ kiem fosforu lub innym odpowiednim srodkiem chlo¬ rowcujacym prowadzi sie korzystnie w odpowiednim obojetnym rozpuszczalniku organicznym, np. benzenie, toluenie, ksylenie lub w mieszaninie tych rozpuszczal¬ ników z dwumetyloformamidem. Temperatury reakcji zaleza kazdorazowo od wprowadzonego zwiazku wyj¬ sciowego i wynosza od temperatury pokojowej do tem¬ peratury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Cykli- zacja powstajacych przejsciowo halogenków kwasowych zachodzi na ogól samorzutnie przy odszczepieniu chlo¬ rowcowodoru. Poniewaz jednak w wyjatkowych przy¬ padkach, np. gdy reaktywnosc pochodnej kwasu antra¬ nilowego jest bardzo obnizona, np. wskutek wystepowa¬ nia jako podstawnika grupy nitrowej, moze dojsc do zahamowania cyklizacji, wówczas korzystne jest trakto¬ wanie bezposrednio trzeciorzedowa zasada organiczna, np. pirydyna, tworzacego sie jako pólprodukt halogen¬ ku kwasowego, co powoduje cyklizacje. Przy stosowa- 6954569545 niu bezwodnika, acylowego lub halogenku acylowego jako srodków cyklizujacych proces prowadzi sie ko¬ rzystnie w roztworze benzenowym w temperaturze wrze¬ nia lub bez rozpuszczalnika w temperaturze podwyz¬ szonej. 5 Cyklizacje dwuamidu o wzorze 3 za pomoca alko¬ holanu metalu alkalicznego, np. alkoholanu sodu lub potasu, prowadzi sie w obecnosci bezwodnego rozpusz¬ czalnika, np. benzenu, toluenu lub ksylenu, korzystnie w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. 10 Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 wytwarza sie przez reakcje odpowiednich bezwodników kwasów fenyloiza- tynowych z estrami kwasów N-alkiloaminowych lub ko¬ rzystnie przez aminolize odpowiednich chlorków kwa¬ sów fenyioantranilowych i nastepne zmydlenie. 15 Zwiazki wyjsciowe o wzorze 3 otrzymuje sie przez arnidowanie odpowiednich bezwodników kwasów feny- loizatynowych lub chlorków kwasów fenyioantranilo¬ wych monoalkiloaminami i nastepnie reakcje amidów z halogenkami chlorowcoacylowymi, korzystnie w ben- 20 zenie, z dodatkiem równowaznych ilosci zasady orga¬ nicznej, np. pirydyny.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moz¬ na stosowac w mieszaninie ze znanymi nosnikami le¬ ków w postaciach zwykle uzywanych w galenice do 25 stosowania pozajelitowego lub dojelitowego. Odpowied¬ nimi uzytkowymi postaciami leków sa np. tabletki, czopki, roztwory lub proszki, przy czym do ich otrzy¬ mywania stosuje sie znane srodki pomocnicze, srodki wiazace, nosniki, srodki speczniajace lub nadajace po- 30 slizg lub srodki do powodowania dzialania przedluzo¬ nego. Wytwarzanie takich preparatów prowadzi sie zna¬ nym sposobem. Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie w dawkach 1—100 mg, korzyst¬ nie 5—50 mg na jednostkedawkowa. 35 Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 7,36 g (0,03 mola) kwasu karboksy- metylometyloamido-N-fenylo-4^hlorc^mtranilowego roz- 40 puszczono w 50 ml benzenu i 5 ml dwumetyloforma- midu i zadano na zimno przy mieszaniu w ciagu 10 minut roztworem 3,1 g chlorku tionylu w 10 ml ben¬ zenu. Temperatura wzrosla do 35°C. Mieszano w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 2 godzin, odparowano 45 rozpuszczalnik, pozostalosc rozpuszczono w chlorku metylenu, po czym wytrzasano z roztworem wodorowe¬ glanu sodu w celu usuniecia kwasnych skladników. Osu¬ szona warstwe chlorku metylenu odparowano, a pozo¬ stalosc przekrystalizowano z ukladu chlorek metylenu 50 /eter izopropylowy. Otrzymano 3,2 g l-fenylo-4-metylo- r8-chloro-3H-l,4-beiizodwuazepmo-2,5[lH, 4H]-dionu o temperaturze topnienia 209—210°C.Zwiazek wyjsciowy otrzymano w nastepujacy sposób: 74 g (0,03 mola) kwasu fenylo-4-chloroantranilowego 55 zdyspergowano w 800 ml eteru naftowego. Przy miesza¬ niu dodano 62,5 g pieciochlorku fosforu po czym ogrza¬ no do okolo 50°C. Reakcja zapoczatkowala sie samo¬ rzutnie i po 15 minutach zakonczyla sie. Otrzymano klarowny zólty roztwór nad nieznaczna iloscia osadu. ^ Przesaczono na goraco i po chlodzeniu w lodzie otrzy¬ mano dlugie zólte igly, które ewentualnie krystalizuje sie ponownie z eteru izopropylowego. Wydajnosc 90—95 % wydajnosci teoretycznej, temperatura topnie¬ nia 100—101°C. 65 53 g (0,2 mola) wytworzonego chlorku kwasowego rozpuszczono w 500 ml chlorku metylenu. Przy silnym mieszaniu dodano jednoczesnie roztwór (0,2 mola) 26,2 g estru etylowego kwasu N-metylo-aminooctowego i 16,8 g wodoroweglanu rozpuszczonych w 50 ml wody.Po okolo 30 minutach reakcja zakonczyla sie. Warstwe .chlorku metylenu oddzielono, osuszono i odparowano.Otrzymano 75 g surowego estru, który rozpuszczono w 200 ml etanolu. Do roztworu dodano 35 g wodorotlen¬ ku potasu w 200 ml wody ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut. Alkohol oddesty¬ lowano, pozostalosc rozcienczono woda, zakwaszono kwasem solnym i wytrzasano z chlorkiem metylenu. Po osuszeniu i odparowaniu otrzymano 75 g kasu karbo- ksymetylo-metyloamino-N-fenylo-4-chloro-antranilowego.Przyklad II. 38 g kwasu karboksymetylo-etylo- amido-N-fenylo-4-chloroantranilowego rozpuszczono w 250 ml benzenu. Do tego dodano 50 ml bezwodnika kwasu octowego i ogrzewano do wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu godziny. Kwasne skladniki wytrza¬ sano z roztworem wodoroweglanu sodu, faze benzeno¬ wa osuszono i odparowano. Pozostalosc przekrystalizo¬ wano z ukladu chlorek metylenu/eter naftowy. Otrzy¬ mano 26 g l-fenylo-4-etyk)-8-chloro-3H-l,4-benzodwu- azepino-2,5-[lH, 4H]-dionu o temperaturze topnienia 193—195°C.Przyklad III. 1,2 g metanolami sodu zawieszo¬ no w 120 ml toluenu, oddestylowano 20 ml toluenu, dodano 7,0 g (20 mola[2-(N-chloroacylo-N^fenylo)nami- no]-4-chloro-etylobenzamidu i ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna, mieszajac w ciagu 2 godzin.Mieszanine reakcyjna wytrzasano kilkakrotnie z woda, warstwe toluenowa osuszono i odparowano. Ze stalej •pozostalosci otrzymano — po lugowaniu na cieplo ete¬ rem izopropylowym, odsaczeniu i przekrystalizowaniu z ukladu chlorek metylenu-eter naftowy — 4 g (65% wydajnosci teoretycznej) l-fenylo-4-etylo-8-chloro-3H- -l,4-benzodwuazepino-2,5-[lH, 4H]-dionu, o temperatu¬ rze topnienia 193—195°C.Zwiazek wyjsciowy otrzymano w sposób nastepujacy: 80 g (0,3 mola) chlorku kwasu 4-chloro-N-fenyloantra- nilowego rozpuszczono w 400 ml chlorku metylenu i przy mieszaniu i chlodzeniu wkroplono 110 ml 25% wodnego roztworu etyioaminy. Mieszano jeszcze w cia¬ gu 30 minut, po czym oddzielono warstwe chlorku me¬ tylenu, przemyto woda, oddzielono ponownie, osuszo¬ no, odparowano i przekrystalizowano z eteru izopropy¬ lowego.Wydajnosc: 74 g (90% wydajnosci teoretycznej). Tem¬ peratura topnienia 101—102°C. 17,4 g (0,06 mola) wytworzonego amidu rozpuszczo¬ no w 350 ml benzenu i 4,8 ml pirydyny. Przy miesza¬ niu dodano 6,8 g chlorku chloroacetylu w 20 ml ben¬ zenu i utrzymano temperature 50°G w ciagu 24 godzin.Mieszanine reakcyjna przemyto woda, roztworem we¬ glanu sodu i ponownie woda, osuszono i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystali¬ zowano z ukladu chlorek metylenu — eter izopropylo¬ wy. Otrzymano 7,8 g (38% wydajnosci teoretycznej) 2-[(N- chloro-acylo-N- fenylo)-amino]-4- chloro-etyloben- zamidu o temperaturze topnienia 167—168°C.Przyklad IV. 1-fenylo-4-metylo-8-nitro-[3H]-l ,4- benzodwuazepino-2,5-[lH, 4H]-dion69545 7,7 g (0,03 mola) kwasu karboksymetylometyloamido- -N-fenylo-4-nitroantranilowego rozpuszczono w 5 ml dwumetyloformamidu i chlodzac oraz mieszajac zada¬ wano w ciagu 10 minut roztworem 3,1 g chlorku tio- nylu w 10 ml benzenu. Temperatura wzrosla do 35°C.Mieszano dalej przez 2 godziny w temperaturze poko¬ jowej, po czym odparowano rozpuszczalnik i pozosta¬ losc zadano 100 ml benzenu oraz 10 ml pirydyny. Po jednogodzinnym ogrzewaniu do wrzenia pod chlodnica zwrotna, faze ciekla odparowano w prózni, a pozosta¬ losc rozpuszczono w chlorku metylenu i przerabiano dalej jak w przykladzie I. Otrzymano 3,3 g l-fenylo-4- metylo-8-nitro-[3H]-l ,4-benzodwuazepino-2,5-[lH, 4H]- -dionu, o temperaturze topnienia 155—157°C.Wedlug podanych w przykladach sposobów postepo¬ wania otrzymano inne zwiazki o wzorze 1 przytoczone nizej: Przyklad V VI VII VIII IX X XI XII xin XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII Ri H H H H H H H CH3 H H H H H H H H H H R2 CH3 C2H5 CH3 C2H5 (CH3)2-CH CH3 C2H5 CH3 (CH3)3-CH3 CH2-CH- -CH2 CH3 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 R3 H H 8-C1 8-C1 8-C1 8-C1 8-C1 8-C1 8-C1 7-C1 8-C1 8-C1 8-CH3 7-C1 8-NO2 8-CF3 8-C1 8-CN 5 R4 H H H H H H H H H H H H H H H H H H R5 H H 4'-CH3 4'-CH3 H ^2'-Cl 2'-Cl H H H 2'-CH3 2'-OCH3 H H H H 3-C1 H R« H H H H H H H H H H 3'-CH3 H H H H H H H Temperatura topnienia °C 162-163 126-127 190-192 206-207 178-180 165-167 162-164 195-197 153-154 128-130 175-176 175-176 154-155 126-127 155-157 192 172-173 186-187 PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania l-fenylo-4-alkilo-3H-l,4-benzo- dwuazepino-2,5-[lH, 4H]-dionów o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alki¬ lowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik benzylowy, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, rodnik metoksyalkilowy lub etoksyalkilowy, przy czym lancuch alkilowy moze zawierac 1—3 atomów wegla.69545 rodnik allilowy lub rodnik benzylowy ewentualnie pod¬ stawiony atomem chlorowca lub rodnikiem alkilowym o 1—2 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca lub rodnik alkilowy lub alkoksylowy o 1—2 atomach wegla, R oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, grupe hydroksylowa, nitrowa, amino¬ wa, trójfluorometylowa lub cyjanowa, lub grupe alkilo¬ wa lub alkoksylowa o 1—2 atomach wegla, R5 ozna¬ cza atom wodoru lub atom chlorowca, grupe trój¬ fluorometylowa lub grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—2 atomach wegla, R6 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca lub grupe alkilowa o 1—2 atomach wegla, znamienny tym, ze pochodna kwasu antranilo- 10 wego o wzorze ogólnym 2, w którym Ri—R6 maja wy¬ zej podane znaczenie, cyklizuje sie traktujac srodkiem chlorowcujacym, a w przypadku ewentualnego zahamo¬ wania cyklizacji w utworzonym halogenku kwasu za¬ myka sie pierscien przez dodatkowe traktowanie trze¬ ciorzedowa zasada organiczna, lub pochodna kwasu antranilowego o wzorze 2, w którym wszystkie symbo¬ le maja wyzej podane znaczenie, bezposrednio cyklizuje sie za pomoca bezwodnika acylowego lub halogenku acylowego, lub dwuamid o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym Ri—R6 maja wyzej podane znaczenie, a X ozna¬ cza chlorowiec, cyklizuje sie przez ogrzewanie w roz¬ puszczalniku z alkoholanem metalu alkalicznego. CH —R. 9 R2 R< P I \ \ \ C —N-CH-C-OH WZC3R2 WZÓR 3 WDA-l. Zam. 7528, naklad 115 egz. Cena 10 zl PL PL