PL69487B1 - - Google Patents

Description

Dzialanie gestagenowe badano za pomoca zwyk¬ lego testu Clauberg'a. Jako wartosc progowa okres¬ lono calkowita dawke powodujaca przeksztalcenie Endomeitrium co najmniej u dwóch sposród trzech badanych królików. Hamowanie jajeczkowania okreslono przez zbadanie jajowodów.W celu zbadania ubocznego dzialania antyandro¬ genowego podawano codziennie w ciagu 7 dni per os (p.o.) substancje testowa wykastrowanym szczu¬ rom-samcom. Zwierzeta otrzymywaly w tym czasie podskórnie po 0,1 mg propionianu testosteronu dziennie. 8-go dnia zwierzeta zabito i zwazono ich gruczoly plciowe. Okreslono procentowo dzialanie hamujace rozwój pecherzyków nasiennych (p.n.) i gruczolu krokowego (g.k.) spowodowane przez substancje testowa. 69 48769 487 Tablica Substancja I II Test Clauberg'a p.o.Wartosc progowa to) 0,00-1 0,03 Hamowanie jajeczkowania p.o. dawka (mg) 10,0 1,0—3,0 Hamowanie % 0 50 Test antyandrogenowy dawka (mg) 10,0 3,0 1,0 3,0 1,0 0,3 Hamowanie (%) p.n. 30 0 0 44 18 0 g.k. 3 0 0 45 , 15 0 Zwiazki bedace przedmiotem sposobu wedlug wy¬ nalazku i wykazujace biologicznie czynne dziala¬ nie, stosuje sie glównie do leczenia zaburzen gine¬ kologicznych takich jak: pierwotny i wtórny dlugo¬ trwaly Amenorrhoe, zaburzenia cyklu miesiaczko- 20 wego spowodowane niedostateczna dzialalnoscia cialka zóltego, Endometriose, Uterushypoplasia, do¬ legliwosci przedmiesjaczkowe i Mastopathia.Dozowanie zalezy od stopnia ciezkosci danego przypadku chorobowego, wykle podaje sie 5^100 25 mg dziennie. Preparaty lecznicze produkuje sie w zwykly sposób mieszajac substancje biologicznie czynne z odpowiednimi dodatkami, nosnikami i substancjami smakowymi. Do zazywania doustnego wchodza w gre zwlaszcza tabletki, drazetki, kap- 30 sulki, pigulki, zawiesiny lub roztwory.Sposobem wedlug wynalazku 17-hydroksy- lub 17-acyloksy-6i/?, 7/?-epok.sy-la, 2a-metyleno-4-preg- nen-3,2€-diony wytwarza sie, jezeli na 6/?-hydroksy- lub Gfi acyloksy-7« chlorowcosteroidy o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe acylowa, X oznacza atom chloru lub bromu, a Ac — grupe acylowa dziala sie zasadami w srodowisku rozpuszczalnika obojetnego w stosunku do reagentów i ewentualnie estryfikuje sie wolna grupe wodorotlenowa znajdu¬ jaca sie w pozycji 17.Dodanie zasady powoduje zamkniecie pierscienia oksiranowego w pozycji 6,7-steroidu.Jako obojetne rozpuszczalniki stosuje sie przede 45 wszystkim rozpuszczalniki mieszajace sie z woda, takie jak metanol, etanol, aceton, czterowodorofu- ran, dwumetylosulfotlenek lub mieszaniny tych roz¬ puszczalników na przyklad mieszanine etanolu" z acetonem. 50 Jako zasady stosuje sie weglany i kwasne wegla¬ ny metali alkalicznych, jak na przyklad weglan po¬ tasowy i Kwasny weglan sodowy, wodorotlenki me¬ tali alkalicznych, jak na przyklad wodorotlenek po¬ tasu i wodorotlenek sodu, alkoholany metali alka- 55 licznych, jak na przyklad trzeciorzedowy butylan potasowy i inne.Zaleznie od mocy zastosowanej zasady i od tem¬ peratury otrzymuje sie w wyniku reakcji mnijsza lub wieksza ilosc produktu zmydlenia. Dobierajac 60 odpowiednio warunki reakcji mozna otrzymac wol¬ ne lub zestrytikowane 17ia-hydroksysteroidy. Sto¬ sujac na przyklad weglan postasowy w etanolu i acetonie i prowadzac reakcje w temperaturze po¬ kojowej otrzymuje sie 6//, 7/?-epoksyd steroidu za- 65 35 40 wierajacy niezmieniona grupe acyloksy w pozycji 17«. Stosujac te same skladniki reakcji i prowadzac ja na goraco otrzymuje sie po 20 godzinach epoksyd, w którym grupa 17-acyloksy ulega znacznemu zmy- dleniu. Jezeli jako zasade uzyc wodorotlenek pota¬ sowy, wówczas juz po krótkim czasie reakcji w temperaturze pokojowej tworzy sie 6/?, 7^-epoksyd z wolna grupa wodorotlenowa w pozycji 11a.Chcac powtórnie zestryfikowac lub zacylowac grupe wodorotlenowa w pozycji 17 steroidu, nalezy w tym celu zastosowac reaktywna pochodna kwasu w obecnosci zwiazków o odczynie zasadowym. Reak¬ cje te przeprowadza sie korzystnie na goraco za po¬ moca bezwodnika lub chlorku kwasowego i w obec¬ nosci pirydyny. 6/?-hydroksy-lub 6/?-acyloksy-7cc-chlorowcosteroidy stosowane jako substancje wyjsciowe w sposobie wedlug wynalazku nie byly dotychczas opisane w literaturze. Mozna je otrzymac z odpowiednich nie¬ nasyconych steroidów.I tak na przyklad przez reakcje miedzy 17-acy- loksy-la, 2a-metyleno-4,6-pregnadien-3,20-dionem, N-bromo- lub N-chloroimidem kwasu bursztynowe¬ go i woda w obecnosci kwasu nadchlorowego w dio¬ ksanie mozna otrzymac nastepujace 6/?-hydroksy- -7a-chlorowcosteroidy: Ta-bromo- G/?-hydroksy-17-acetoksy- 2^-metyleno- -4-pregnen-3,20-dion, o temperaturze topnienia 185— —185,5°C. 7a-bromo-G/?-hydroksy-17-heksanoiloksy-la, 2a- metyleno-4-pregnen-3,20-dion, w postaci oleju. 7w-chloro-6/?-hydroksy-17-acetoksy-la, 2a-metyle- no-4-pregnen-3,20-dion, o temperaturze topnienia 239^239,5°C.Przez reakcje miedzy 17-acetoksy-la, 2a-metyleno- -4,6-pregnadien-3,20-dionem a N-bromo- lub N- -chloroimiden kwasu bursztynowego i odpowiednim kwasem karboksylowym w czterowodorofuranie na¬ syconym chlorowodorem otrzymuje sie na przyklad: z kwasem octowym: 7!a-bromo-6/?, 17-dwuacetoksy-la, -pregnen-3,20-dion, o temperaturze —195°C, 7a-chloro-6y#, 17-dwuacetoksy-lia, -pregnen-3,20-dion, o temperaturze —238°C, z kwasem mrówkowym: 7a-bromo-a#-formyloksy-17-acetoksy-la, 2«-mety- leno-4-pregnen-3,20-dion, o temperaturze topnienia 217—218,5°C, 2«-metyleno-4- topnienia 194— 2w-metyleno-4^ topnienia 237—69 487 6 7a-chloro-6/Mormyloksy-17-acetoksy-la, 2a-mety- leno-4-pregnen-3,,20-dion, o temperaturze topnienia 247—248°C.Przyklad I. 10,0 g 7a-bromo-fytf-hydroksy-17- -acetoksy-licc, 2«-metyleno-4-pregnen-3,20-dionu roz¬ puszcza sie w 200 ml etanolu i 100 ml acetonu. Na¬ stepnie dodaje sie roztwór 10 g weglanu potaso¬ wego w 25 ml wody i miesza w ciagu 48 godzin w temperaturze 2i5°C. Ciecz poreakcyjna wylewa sie do wody, a wytracony osad odfiltrowuje pod próz¬ nia, przemywa, suszy, przekrystalizowuje z miesza¬ niny acetonu i heksanu. Otrzymuje sie 7,15 g 17- -acetoksy-0/?, 7 /?-epoksy-la, 2a-metyleno-4-pregnen- -3,20-dionu o temperaturze topnienia 244—245°C.UF : £240 = 15 800.Taki sam 6/?, 7/?-epoksyd otrzymuje sie w po¬ dobny sposób z 7a-bromo-G/?, 17-dwuacetoksy-la, 2a- -metyleno-4-pregnen-3,20 dionu oraz z 7a-bromo- -6/?-formyloksy-17 acetoksymetanolu. Nastepnie do¬ daje sie roztwór 600 mg weglanu potasowego w 3 ml wody i ogrzewa do wrzenia w ciagu 3 godzin.Ciecz poreakcyjna wylewa sie do wody, a wytraco¬ ny osad odfiltrowuje pod próznia, dodaje chlorek metylenu, przemywa woda, suszy i zageszcza pod próznia. Po wykonaniu chromatografii na zelu krze¬ mionkowym osad przekrystalizowuje sie z eteru izopropylowego i otrzymuje 650 mg 17-acetoksy-6)/?, 7/?-epoksy-la, 2a-metyteno-4-pregnen-3,20-dionu o temperaturze topnienia 240—242°C.UF : s240 = 15 000.Taki sam 6/?, 7/?-epoksyd otrzymuje sie w podob¬ ny sposób z 7a-chloro-q/?, 17-dwuacetoksy-la, 2a- -metyleno-4-pregnen-3,20-dionu oraz z 7-chloro-6/?- -formyloksy-17-acetoksy-la, 2a-metyleno-4-pregnen- -3,20-dionu.Przyklad II. 3,0 g 7a-bromo-6j/?-hydroksy-17- -acetoksy-la, 2a-metyleno-4-pregnen-3,20-dionu roz¬ puszcza sie w 60 ml etanolu. Nastepnie dodaje sie roztwór 1,5 g weglanu potasowego w 7,5 ml wody i ogrzewa do wrzenia w ciagu 24 godzin. Ciecz po¬ reakcyjna wylewa sie do wody, a wytracony osad odfiltrowuje pod próznia, przemywa, suszy i prze- 10 25 30 35 40 krystalizowuje z mieszaniny acetonu i heksanu, Otrzymuje sie 1,56 g 17-hydroksy-G/?, 7^-epoksy-la, 2a-metyleno-4-pregnen-3,20-dionu o temperaturze topnienia 280^283°C.UF : £24o = 15 100.Przyklad III. 500 mg 7a-broi$©-6^-hydroksy- -17-acetoksy-la, 2tt-metyleno-4rpregn$fc-3,20-dionu rozpuszcza sie w 10 ml etanolu i .5 **nl acetonu.Nastepnie dodaje sie 2,5 ml 20 procentowego lugu potasowego i miesza w ciagu 30 minut w tempera¬ turze pokojowej. Ciecz poreakcyjna wlewa sie do wody, a wytracony osad odfiltrowuje pod próznia, przemywa soda, suszy pod próznia i przekrystalizo¬ wuje z mieszaniny acetonu i heksanu. Otrzymuje sie 297 mg 17 hydroksy-6^, 7ytf-epoksy-lla, 2«-mety- leno-4-pregnen-3,20-dionu o temperaturze topnie¬ nia 279—281°C.Przyklad IV. 1,0 g 7ia-bromo-6j#-hydroksy-17- -heksanoiloksy-1 a, 2«-metyleno-4-pregnen-3,20-dionu przeksztalca sie w warunkach podanych w przykla¬ dzie I na surowy produkt. Produkt ten chromato¬ grafuje sie na zelu krzemionkowym. Mieszanina acetonu i pentanu w ilosci 9—11 procent w sto¬ sunku do ilosci produktu wymywa sia 550 mg 17- -heksanoiloksy-6^, 7/?-epoksy-lia., 2a-metyleno-4- -pregnen-3,20-dionu w postaci gestego oleju.UF : £240 = 15 400. Olej ten krzepnie ,po pewnym czasie na krystaliczna mase topniejaca w tem¬ peraturze 129—130°C. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 17-hydroksy-lub 17- -acyloksy-6/?, 71/?-epoksy-la, 2a-metyleno-4-pregnen- -3,20-dionów, znamienny tym, ze na 6/?-hydroksy- lub G/?-acyloksy-7a-chlorowcosteroidy o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza atom wodoru lufo grupe acylowa, X ozna¬ cza atom chloru lub bromu, a Ac — grupe acylowa, w srodowisku rozpuszczalnika obojetnego w stosun¬ ku do reagentów, dziala sie zasadami i ewentualnie estryfikuje wolna grupe wodorotlenowa znajdujaca sie w pozycji 17. Errata Wiersz 21 2 63 20 lam 1 4 (tablica) 3 5 jest dwualkiloaminioac- Test antyandrogenowy weglan postasowy -G/?-formyloksy-17 acetoksymetano¬ lu. powinno byc dwualkiloaminoc- Test antynoandrogenowy p.o. weglan potasowy -6i/?-formyloksy-17 acetoksy-la, 2a-mety- leno-4-pregnen-3,20-dionu rozpuszcza sie w 24 ml metanolu.KI. 12o,25/05 69487 MKP C07c 169/34 RSW Zakl. Graf. W-wa, zam. 919-73, nakl. 119+20 egz. Cena 10 zl PL