PL68088B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 10.YL1973 68088 KI. 12p,9 MKP C07d 49/36 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Maria Misiek, Marian Misiek Wlasciciel patentu: Starogardzkie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przedsiebiorstwo Panstwowe, Starogard Gdanski (Polska) Sposób wytwarzania l-(2Miydroksyetylo)-2-metylo-5-nitroimidazolu 1 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania l-(2Miydroksyetylo)-2-metylo-5-nitroimidazolu, srodka lecz¬ niczego stosowanego wleczeniu zakazen pierwotniakami chorobotwórczymi.Sposród znanych metod syntezy l-(2'-hydroksy- etylo2.metylo-5-nitroimidazolu najwieksze znaczenie tech¬ niczne posiada metoda oparta na dzialaniu tlenku etylenu na 2-metylo-4(5)-nitroimidazol. Wedlug opisów patentowych, francuskiego nr 1 379 915 oraz NRD nr nr 39216 i 41 348, kondensacje wymienionych zwiazków prowadzi sie w srodo¬ wisku rozpuszczalników organicznych, w obecnosci kwasów, takich jak kwas mrówkowy lub mieszanina kwasu mrówko¬ wego z kwasem octowym.Ujemna strona tych metod jest stosowanie jako medium syntezy kwasów organicznych, a mianowicie bardzo silnego i lotnego kwasu mrówkowego, który w warunkach przemys¬ lowych jest szczególnie klopotliwy i uciazliwy ze wzgledu na bardzo duza agresywnosc w stosunku do aparatury oraz toksycznosc. Duzy nadmiar kwasów organicznych (stosunek molowy kwasu organicznego do 2-metylo-4(5)-nitroimida- zolu wynosi okolo 15:25 : 1) komplikuje znacznie proces wyodrebniania produktu koncowego reakcji.Stwierdzono, ze l-(2*-hydroksyetylo)-2-metylo-4(5)-nitro- imidazol mozna otrzymac z dobra wydajnoscia prowadzac kondensacje tlenku etylenu z 2-metylo-4(5)-nitroimidazolem w srodowisku cieczy organicznych, takich jak metanol, eta¬ nol, aceton, kwas octowy, w obecnosci wody i kwasu siarko¬ wego. -Charakterystyczna cecha sposobu wedlug wynalazku jest zastosowanie kwasu siarkowego w stosunku molowym okolo 1 :1 w stosunku do uzytego 2-metylo-4(5)-riitroimi- dazolu.Wbrew dotychczasowym stwierdzeniom, iz reakcja tlenku etylenu z kwasem siarkowym prowadzi do utworzenia glikolu s i poliglikoli okazalo sie, ze w srodowisku, w którym obok kwasu siarkowego znajduje sie 2-metylo-4(5)-nitroimidazol, reakcja przebiega w ten sposób, ze przede wszystkim tworzy sie l-(2Miydroksyetylo)-2-metylo-5-nitroimidazol. Stwier¬ dzono dalej, ze w wymienionych wyzej cieczach organi¬ ko cznych pod nieobecnosc kwasu siarkowego proces konden¬ sacji tlenku etylenu z 2-metylo-4(5)-nitroimidazolem w ogóle nie zachodzi. Potwierdzeniem tego sa negatywne wyniki prób przedstawione w przykladach VI i VII. Stwierdzono miano¬ wicie, ze ciecze te nie sa rozpuszczalnikami dla 2-mety- ii lo-4(5)-nitroimidazolu.Wedlug wynalazku optymalna temperatura kondensacji wynosi 40-50°C, lecz moze byc zarówno nizsza jak i wyzsza bez wiekszego wplywu na wydajnosc podstawowego pro¬ cesu. Temperatura posiada jednak pewne znaczenie ze ao wzgledu na szybkosc przebiegu procesu kondensacji jak równiez z powodu egzotermicznego jego przebiegu majacego wplyw na bezpieczenstwo prowadzenia syntezy w skali tech¬ nicznej.Produkt koncowy reakcji wyodrebnia sie stosujac znane 3i sposoby, np. usuwajac rozpuszczalnik przez destylacje i alka- lizujac pozostalosc lugiem sodowym, a nastepnie poddajac krystalizacji z wody. Odzyskany, nieprzereagowany 2-mety- lo-4(5)-nitroimidazol mozna zawrócic do procesu.Sposób wytwarzania l-(2*-hydroksyetylo)-2-metylo-5-ni- s© troimidazolu, stanowiacy przedmiot wynalazku, zapewnia 680883 68088 4 bardzo dobra wydajnosc, wysoka farmakopcalna jakosc jak równiez w duzym stopniu upraszcza proces technologiczny.Przytoczone nizej przyklady blizej wyjasniaja istote wynalazku.Przyklad I. 200 g tlenku etylenu dodano powoli do 150 g 2-metylo-4(5)-nitroimidazolu w 600 ml metanolu, 120 ml wody i 80 g kwasu siarkowego 98%, utrzymujac tem¬ perature 30-40°C. Nastepnie roztwór mieszano przez 1 go¬ dzine. Po oddestylowaniu 500 ml metanolu dodano 400 ml wody. Oddzielono 38 g 2-metylo-4(5)-nitroimidazolu. Z po¬ zostalosci uzyskano 41 g 2-metylo~4(5)-nitroimidazolu oraz 80g produktu, który po krystalizacji zwody mial tempe¬ rature topnienia 160-161 °C Stopien przereagowania w przeliczeniu na wsadowy 2-me- tylo-4(5nitroimidazol wynosil 40%, a wydajnosc reakcji po uwzglednieniu odzysku produktu wyjsciowego wynosila 92%.Pr z y k l a d II. 200 g tlenku etylenu dodano powoli do roztworu 150 g 2-metylo-4(5)-nitroimidazolu w 600 ml eta¬ nolu, 120 ml wody i 80 g kwasu siarkowego 98%, utrzymujac temperature 40-80°C Nastepnie roztwór mieszano przez godzine. Po oddestylowaniu 500 ml etanolu dodano 500 ml wody. Oddzielono 42 g 2-metylo-4(5nttroimidazolu. Z po¬ zostalosci po zalkalizowaniu lugiem sodowym i rozdzieleniu uzyskano 39 g 2-metylo-4(5)-nitroimidazolu oraz 82 g pro¬ duktu, który po krystalizacji z wody mial temperature top¬ nienia 159,5-161°C. Stopien przereagowania w przeliczeniu na wsadowy 2-metylo-4(5nitroimidazol wynosil 41%, a wy¬ dajnosc reakcji po uwzglednieniu odzysku produktu wyjscio¬ wego wynosila 91%.Przyklad III. 200 g tlenku etylenu dodano powoli do roztworu 150 g 2-metylo-4(5)-nitroimidazolu w 750 ml ace¬ tonu, 120g kwasu siarkowego 98%, 100 ml wody, utrzy¬ mujac temperature 40-50°C. Nastepnie roztwór mieszano przez godzine. Po oddestylowaniu 650 ml acetonu dodano 500 ml wody. Oddzielono 52 g 2-metylo-4(5nitroimidazolu.Z pozostalosci po zalkalizowaniu lugiem sodowym 35% i rozdzieleniu uzyskano 30 g 2-metylo-4(5)-nitroimidazolu oraz 91 g l-(2Miydroksyetylo2-metylo-5-nitroimidazolu, który po krystalizacji z wody mial temperature topnienia 160-161°C. Stopien przereagowania. w przeliczeniu na wsadowy 2-metylo-4(5)-nitroimidazol wynosil 45,5%, a wy¬ dajnosc reakcji po uwzglednieniu odzysku produktu wyjscio¬ wego wynosila 100%.Przyklad IV. 200 g tlenku etylenu dodano powoli do 150 g 2-metylo-4(5nitroimidazolu w 600 g kwasu octowego lodowatego, 90 g kwasu siarkowego 98%, 150 ml wody utrzymujac temperature 40-50°C. Nastepnie roztwór mie¬ szano przez godzine. Po oddestylowaniu okolo 500 ml kwa¬ su octowego dodano 300 ml wody. Oddzielono 49 g 2-mety- lo-4(5nitroimidazolu. Z pozostalosci po zneutralizowaniu lugiem sodowym i rozdzieleniu uzyskano 16 g 2-mety- lo-4(5)-nitroimidazolu oraz 112 g H2*-hydroksyety- lo)-2-metylo-5-nitroimidazolu, który po krystalizacji z wody mial temperature topnienia 160-161°C. Stopien przereago- * wania w przeliczeniu na wsadowy 2-metylo-4(5)-nitroimida- zol wynosil 64%, a wydajnosc reakcji po uwzglednieniu od¬ zysku produktu wyjsciowego wynosila 100%.Przyklady.200 g tlenku etylenu dodano powoli do roztworu 150 g 2-metylo-4(5)-nitroimidazolu w300g kwasu io octowego lodowatego, 450 ml acetonu, 100 g kwasu siarko¬ wego 98%, 120 ml wody utrzymujac temperature 40-50°C.Nastepnie roztwór mieszano przez godzine. Po oddestylo¬ waniu 550 ml acetonu i kwasu octowego dodano 400 ml wody. Oddzielono 35 g 2-metylo-4(5)-nitroimidazolu. Z po- is zostalosci po zneutralizowaniu lugiem sodowym i rozdzie¬ leniu uzyskano 30 g 2-metylo-4(5)-nitroimidazolu oraz Ulg produktu, który po krystalizacji z wody mial temperature topnienia 160-161°C. Stopien przereagowania w przeli¬ czeniu na wsadowy 2-metylo-4(5)-nitroimidazol wynosil *° 55%, a wydajnosc reakcji po uwzglednieniu odzysku pro¬ duktu wyjsciowego wynosila 100%.Przyklad VI. 20 g tlenku etylenu dodaje sie powoli do roztworu 15 g 2-metylo-4(5)-nitroimidazolu w 100 ml .»¦ 100% kwasu octowego utrzymujac temperature 35-45°C.Nastepnie roztwór odstawia sie w temperaturze otoczenia wciagu godziny. Z roztworu odsacza sie 12,2g 2-mety- lo-4(5)-nitroimidazolu. Z przesaczu po oddestylowaniu kwa¬ su octowego pod próznia, a nastepnie zobojetnieniu pozosta- *° losci uzyskuje sie 2,4 g 2-metylc-4(5)-mtroirnidazolu. Proces kondensacji w tych warunkach nie zachodzi.Przyklad VII. 20 g tlenku etylenu dodaje sie powoli do roztworu 15 g 2-metylo-4(5)-nitroimidazolu w lOOml 80% kwasu octowego utrzymujac temperature 35-45°C. Naste- »• pnie roztwór odstawia sie w temperaturze otoczenia w ciagu okolo godziny. Z roztworu odsacza sie 10,8 g 2-mety- lo-4(5)-nitroimidazolu. Po oddestylowaniu nadmiaru kwasu octowego, a nastepnie zobojetnieniu pozostalosci, uzyskuje sie 3,9 g 2-metylo-4(5)-nitroimidazolu. Proces kondensacji 40 w tych warunkach nie zachodzi. PL PL

Claims (1)

1. Zastrz ez enie paten t o we Sposób wytwarzania H2*-hydroksyetylo)-2-metylo-5-ni- 41 troimidazolu przez kondensacje tlenku etylenu z 2-mety- lo~4(5)-nitroimidazolem, w srodowisku cieczy organicznych mieszajacych sie z woda, takich jak metanol, etanol, aceton, kwas octowy, w obecnosci wody i kwasu, znamienny tym, ze proces prowadzi sie w obecnosci kwasu siarkowego wsto- 90 sunku molowym okolo 1 :1 do uzytego 2-metylo-4(5)-nitro- imidazolu. .Prac. Repr. UP PRL. W-wa, zam 18/73 naklad 105+20 Cena lOzl PL PL