PL67948B1 - - Google Patents

Description

Przyklad VIII. 31 g alkoholu 5-chloro-2-ami- no-alfa-alfa-dwufenylobenzylowego (temperatura topnienia 127—129°, otrzymany przez reakcje 5- chloro-2-aminobenzofenonu z bromkiem fenyloma- gnezowym) i 17 g tiocyjanianu etylu ogrzewano w ciagu 10 minut do temperatury 100—110°G, a na¬ stepnie szybko ochlodzono.Mieszanine reakcyjna zadano eterem naftowym, odsaczono powstala breje krystaliczna przy prze¬ mywaniu eterem naftowym i otrzymano po prze¬ krystalizowaniu z benzenu 31 g (77% wydajnosci teoretycznej) alkoholu 5-chloro-/omega-etylotio- ureido/-alfa-alfa-dwufenylobenzylowego w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnie¬ nia 217—219°. 20 g otrzymanej pochodnej tiomocznika gotowano w ciagu 3—4 godzin z 22 g tlenku rteci w 250 ml benzenu, przy mieszaniu, pod chlodnica zwrotna.Mieszanine utrzymywano w ciagu nocy w tem¬ peraturze pokojowej, po czym krótko ogrzano i przesaczono na goraco przez warstwe oczyszczajaca.Po odparowaniu przesaczu pod próznia otrzymano 2-etyloamino-4,4-dwufenylo-6-chloro-4H-3,l-benzo-67 948 li ksazyne w postaci stalej pozostalosci, która prze- krystalizowano z ukladu benzen/eter naftowy.Wydajnosc 13,5 g (75% wydajnosci teoretycznej) bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 193—194°.Przyklad IX. Do roztworu 3,5 g bromocyja- nu w 180 ml metanolu powoli wkroplono 12,5 g al¬ koholu 5-chloro-2-amino-alfa-metylo-alfa-fenylo- benzylowego i 4,2 g bezwodnego octanu sodu w 180 ml metanolu przy mieszaniu i chlodzeniu lodem.Mieszanine reakcyjna utrzymywano w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, odpedzono wiekszosc rozpuszczalnika pod próznia, a pozostalosc zadano 250 ml wody i wielokrotnie ekstrahowano eterem.Z roztworu eterowego, po przemyciu woda i wy¬ suszeniu nad siarczanem sodu, otrzymano po odpa¬ rowaniu zóltawy krystaliczny surowy produkt, z którego mozna otrzymac przez reakcje z kwasem szczawiowym w acetonie 15,5 g (86% wydajnosci teoretycznej) 2-amino-4-metylo-4-fenylo-6-chloro- 4H-3,l-benzoksazyny w postaci szczawianu.Substancja po pfzekrystalizowaniu z ukladu eta¬ nol/eter topnieje w temperaturze 198—199° i jest identyczna ze zwiazkiem otrzymanym w przykla¬ dzie IV.Przyklad X. 49,5 g alkoholu 5-chloro-2-amino -alfa-metylo-alfa-fenylobenzylowego i 24 g tiocy- janiami izopropylu ogrzewano w ciagu 2 godzin przy mieszaniu do temperatury 65°. Mieszanine re¬ akcyjna pozostawiono w ciagu nocy w temperatu¬ rze pokojowej, po czym krystaliczny osad odsaczo¬ no i ekstrahowano równa wagowo iloscia toluenu w celu usuniecia resztek substancji wyjsciowych.Otrzymano 52,3 g (75% wydajnosci teoretycznej) czystego alkoholu 5-chloro-2-/omega-izopropylotio- ureido/-alfa-metylo-alfa-fenylobenzylowego o tem¬ peraturze topnienia 161—162°. 34,9 g otrzymanej pochodnej tiomocznika gotowa¬ no pod chlodnica zwrotna w ciagu l1/^ godziny z 32,5 g tlenku rteci w 120 ml etanolu przy mie¬ szaniu.Mieszanine reakcyjna odsaczono na goraco i po odparowaniu rozpuszczalnika pod próznia otrzy¬ mano 2-izopropyloamino-4-metylo-4-fenylo-6-chlo- ro-4H-3,l-benzoksazyny w postaci krystalicznej po¬ zostalosci, która przekrystalizowano z eteru nafto¬ wego. Wydajnosc 25,0 g (79% wydajnosci teoretycz¬ nej) bezbarwnych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 98—100°.Przyklad XL Do roztworu 49,5 g alkoholu 5- chloro-2-amino-alfa-metylo-alfa-fenylobenzylowe- go w 100 ml toluenu wkroplono wolno 22,0 g izo- cjanianu izobutylu tjrzy mieszaniu.Nastepnie mieszano jeszcze w ciagu godziny w temperaturze pokojowej, po czym wyodrebniono bezbarwny krystaliczny osad przez odsaczenie. Wy¬ dajnosc 65,0 g (94% wydajnosci teoretycznej) alko¬ holu 5-chloro-2-(omega-izobutyloureido)-alfa-mety- lo-alfa-fenylobenzylowego o temperaturze topnie¬ nia 163—165°. 34,7 g otrzymanego zwiazku ogrzano z kwasem bromowodorowym tak jak opisano w przykladzie IV. Po dalszej obróbce otrzymano 2-izobutyloami- no-4-metyló-4-fenylo-6-chloro-4H-3,l-benzoksazyne w postaci jasnego oleju. 12 Z eteru naftowego otrzymuje sie zwiazek w pos¬ taci bezbarwnych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 105—107°.Wydajnosc 27,0 g (82% wydajnosci teoretycznej). 5 Przyklad XII. 55,2 g alkoholu 5-chloro-2-ami- no-alfa-propylo-alfa-fenylobenzylowego (tempera¬ tura topnienia 92—93°, otrzymany przez reakcje 5-chloro-2-aminobenzofenonu z bromkiem propylo- magnezowym) w 300 ml ksylenu ogrzewano z 21,3 g 10 tiocyjanianu etylu w ciagu 3 godzin przy miesza¬ niu w temperaturze 65°. Po ochlodzeniu wydzielony osad przemyto mieszanina ksylen/eter naftowy i przesaczono, po czym przekrystalizowano z izo- propanolu. Otrzymano 58,1 g (80% wydajnosci teo- 15 retycznej) alkoholu 5-chloro-2-/omega-etylotioure- ido/^alfa-propylo-alfa-fenylobenzylowego w posta¬ ci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnie¬ nia 150—151°. 36,3 g otrzymanego zwiazku potrak¬ towano tlenkiem rteci jak w przykladzie X. 20 Po przekrystalizowaniu surowego produktu z ete^ ru naftowego otrzymano 30,6 g (93*/» wydajnosci teoretycznej) 2-etyloamino-4-propylo-4-fenylo-6- chloro-4H-3,l-benzoksazyny w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 101—103°. 25 Przyklad XIII. 13,6 g otrzymanej wedlug przykladu IV 2-amino-4-metylo-4-fenylo-6-chloro- 4H-3,l-benzoksazyny wytrzasano w temperaturze pokojowej z 50 ml bezwodnika kwasu octowego az do momentu przejscia calosci do roztworu (okolo 30 10 minut).Mieszanine reakcyjna utrzymywano w spokoju w ciagu 5 godzin, po czym wytracony krystaliczny osad odsaczono i przekrystalizowano z ukladu eta¬ nol/woda. Otrzymano 8,2 g (52% wydajnosci teore- 35 tycznej) 2-acetyloamino-4-metylo-4-fenylo-4H-3,l- benzoksazyny w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 123—124°. 6,3 g otrzyma¬ nego zwiazku acylowego wprowadzono do zawie¬ siny 1,0 g wodorku litowo-glinowego w 150 ml ete- 40 ru przy mieszaniu i chlodzeniu lodem. Po li/2 go¬ dzinnym ogrzewaniu pod chlodnica zwrotna mie¬ szanine reakcyjna zadano ostroznie woda, a wytra¬ cony wodorotlenek glinu odsaczono. Przesacz prze¬ myto woda, wysuszono nad siarczanem sodu i od- 45 parowano. Po przekrystalizowaniu pozostalosci z eteru naftowego otrzymano 4,7 g (78% wydajnosci teoretycznej) 2-etyloamino-4-metylo-4-fenylo-6- chloro-4H-3,l-benzqksazyny w postaci bezbarw¬ nych krysztalów o temperaturze topnienia 90—92°, 50 które ze zwiazkami wytworzonymi wedlug przyk¬ ladu VI nie wykazuja obnizenia temperatury top¬ nienia.Przyklad XIV. Roztwór 25 g alkoholu 5-chlo- ro-2-amino-alfa-metylo-alfa-fenylobenzylowego w 55 100 ml metanolu zadano 26 g tiocyjanianu fenylu i utrzymywano w ciagu 4 dni w temperaturze poko¬ jowej. Nastepnie oddestylowano rozpuszczalnik pod próznia i przekrystalizowano oleista pozostalosc z ukladu toluen-eter naftowy, przy czym otrzymano w 30 g (78^/0 wydajnosci teoretycznej) alkoholu 5-chlo- ro-2-(omega-fenylotioureido)-alfa-metylo-alfa-feny- lo-benzylowego w postaci bezbarwnych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 130—132°. 19 g otrzy¬ manej pochodnej tiomocznika gotowano w ciagu 65 godziny pod chlodnica zwrotna z 20 g tlenku rteci67 948 13 14 w 150 ml etanolu, przy mieszaniu. Po dodaniu dal¬ szych 10 g tlenku rteci ogrzewano jeszcze w ciagu godziny, a nastepnie przesaczono na goraco. Po od¬ parowaniu rozpuszczalnika pod próznia otrzymano 2 -fenyloamino-4-metylo-4-fenylo -6-chloro-4H-3,l- -benzoksazyne w postaci czesciowo krystalicznego oleju. Zwiazek oczyszcza sie przez przeprowadze¬ nie w szczawian (temperatura topnienia 156—157°), który krystalizuje z eteru naftowego w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 113—115°.Przyklad XV. Do roztworu 6,7 g alkoholu 5- chloro2-(omega-etylotioureido)-alfa-metylo-alfa-fe- nylobenzylowego (wytworzony wedlug przykladu VI) w 100 ml acetonu w temperaturze 0—5° wkro- plono 1,4 g azotynu sodu, a nastepnie 6 g lodowa¬ tego kwasu octowego w 5 ml wody przy mieszaniu.Mieszano jeszcze w ciagu 5 godzin w temperaturze pokojowej, odparowano wiekszosc acetonu pod próznia, zobojetniono roztworem sody i ekstraho¬ wano benzenem. Wyciag benzenowy oczyszczono weglem kostnym, zatezono do malej objetosci i zadano eterem naftowym, przy czym wytracila sie 2 -etyloamino-4-metylo-4-fenylo -6-chloro-4H-3,l- benzoksazyna w postaci jasnobrunatnych kryszta¬ lów. Po przekrystalizowaniu z eteru naftowego otrzymano 2,0 g bezbarwnych krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 90—92°.Przyklad XVI. 37 g alkoholu 5-chloro-2-ami- no-alfa-metylo-alfa-fenylobenzylowego i 24 g izo¬ cyjanianu 2-dwuetyloamino-etylu ogrzewano w 100 ml cykloheksanu w temperaturze 65° w ciagu 6 godzin przy mieszaniu.Po dodaniu 150 ml eteru naftowego (temperatura wrzenia 60—95°) mieszano jeszcze w ciagu 30 mi¬ nut, odsaczono krystaliczny osad i przemyto mie¬ szanina cykloheksan/eter naftowy 1: 1). Otrzymano 51,5 g (84% wydajnosci teoretycznej) czystego alko¬ holu 5-chloro-2/omega-dwuetyloaminoetylotiourei- do)-alfa-metylo*alfa-fenylobenzylowego o tempera¬ turze topnienia 127—128°. 20 g otrzymanego zwiaz¬ ku ogrzewano slabo w ciagu godziny z 16,5 g tlen¬ ku rteci w 60 ml etanolu przy mieszaniu. Miesza¬ nine reakcyjna przesaczono na goraco i po odparo¬ waniu rozpuszczalnika pod próznia otrzymano 2-/2* dwuetyleamino- etylo/-amino -4-metylo-4-fenylo-6- chloro-4H-3,l/-benzoksazyne w postaci jasnego ole¬ ju, który tworzy z kwasem szczawiowym w aceto¬ nie krystaliczny szczawian. Wydajnosc 22 g bez¬ barwnych krysztalów. Temperatura topnienia 103— 105°.Przyklad XVII. Do roztworu 25 g alkoholu 5- chloro -2-amino -alfa-metylo-alfa-fenylobenzylowe- go w 80 ml toluenu w temperaturze 20°, przy mie¬ szaniu, wkroplono powoli 18 g tiocyjanianu benzo¬ ilu w 20 ml toluenu.Po jednogodzinnym mieszaniu powstaly osad od¬ saczono, przemyto eterem naftowym i przekrysta- lizowano z ukladu etanol-woda z dodatkiem wegla kostnego. Otrzymano 32 g (78% wydajnosci teore¬ tycznej) alkoholu 5-chloro-2-/omega-benzoilotioure- ido/-alfa-metylo-alfa-fenylobenzylowego w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 163—164°. 20 g otrzymanego tiomocznika ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu li/2 godziny z 22 g tlen¬ ku rteci w 300 ml etanolu przy mieszaniu.Mieszanine reakcyjna odsaczono na goraco i od¬ parowano rozpuszczalnik pod próznia. Po przekry¬ stalizowaniu pozostalosci z etanolu otrzymano 14 g (76% wydajnosci teoretycznej) 2-benzoiloamino-4- metylo-4-fenylo-6-chloro-4H-3,l-benzoksazyny w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 185—187°. 11,5 g otrzymanego zwiazku zredukowano za pomoca 2,5 g wodoru litowo-gli- nowego w 300 ml absolutnego eteru. Po pólgodzin¬ nym ogrzewaniu pod chlodnica zwrotna przy^mie- szaniu mieszanine redukcyjna poddano obróbce opisanej w przykladzie XIII. Otrzymano 2-benzo- iloamino-4-metylo-4-fenylo-6-chloro-4H-3,l-benzo- ksazyne w postaci bezbarwnego oleju, który kry¬ stalizowano z eteru naftowego. Wydajnosc 8 g (73% wydajnosci teoretycznej).Przyklad XVIII. 28 g alkoholu 5-chlpro-2- amino -alfa-metylo-alfa 7o-chlorofenylo/-beiizylo- wego o temperaturze topnienia 115—117°C, wytwo¬ rzonego przez reakcje 2-amino-5,2-dwuchloroben- zofenonu z chlorkiem metylomagnezowym, ogrze¬ wano z 14 g olejku etylogorczycznego w 50 ml to¬ luenu w ciagu 3 godzin w temperaturze 60—65°C przy mieszaniu. Po pozostawieniu mieszaniny reak¬ cyjnej przez noc w temperaturze pokojowej od¬ saczono krystaliczny osad i przemyto eterem naf¬ towym. Otrzymano 29 g (79% wydajnosci teoretycz¬ nej) alkoholu 5-chloro-2-/omega-etylotioureido/-al^ fa-metylo-aifa-/o-chlorofenylo/-benzylowego w po¬ staci bezbarwnych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 160—162°C, z rozkladem. 18,5 g tak wytworzonego zwiazku utrzymywano w temperaturze wrzenia z 17 g tlenku rteci w 130 ml etanolu w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrot¬ na przy mieszaniu. Mieszanine reakcyjna odsaczo¬ no na goraco i po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymano 2-etyloamino- 4-metylo -4 /o-chlorofenylo/-6-chloro-4H-3,l-benzó- ksazyne w postaci bezbarwnych krysztalów, które po przekrystalizowaniu z eteru naftowego topnieja w temperaturze 132—134°C. Wydajnosc wynosila 15 g, (88% wydajnosci teoretycznej).Przyklad XIX. 25 g alkoholu 5-chloro-2-ami- no-alfa-metylo-alfa-fenylo-benzylowego ogrzewa¬ no z 14,7 g olejku cykloheksylogorczycznego w 100 ml cykloheksanu w ciagu 4 godzin w temperaturze 60—65°C przy mieszaniu. Po dodaniu 50 ml eteru naftowego pozostawiono mieszanine reakcyjna do oziebienia i odsaczono krystaliczny osad, przemy¬ wajac eterem naftowym. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu otrzymano 24 g (62% wydajnosci teo¬ retycznej) alkoholu 5-chloro-2/omega-cykloheksylo- tioureido)-alfa-metylo-alfa-fenylobenzylowego w po¬ staci bezbarwnych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 152—153°C. 19,5 g tak wytworzonego zwiazku utrzymywano w temperaturze wrzenia z 17 g tlenku rteci w 60 ml etanolu w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrot¬ na przy mieszaniu. Mieszanine reakcyjna odsaczo¬ no na goraco i po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymano 2-cyklo- heksylo-amino-4-metylo-4, fenylo-6-chloro-4H-3,l- benzoksazyne w postaci prawie bezbarwnego oleju. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6067 948 15 Po rozpuszczeniu w izopropanolu i wprowadzeniu suchego chlorowodoru oraz dodania eteru otrzyma¬ no chlorowodorek w postaci bezbarwnych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 176—179°C, z rozkla¬ dem. Wydajnosc wyniosla 16 g, (82% wydajnosci teoretycznej).Przyklad XX. 37 g alkoholu 5-chloro-2-ami- no-alfa-metylo-alfa-fenylobenzylowego ogrzewano z 28 g olejku pirolidynopropylogorczycznego w 100 ml cykloheksanu w ciagu 2 godzin w temperatu¬ rze 60—70°C przy mieszaniu. Po dodaniu okolo 150 ml eteru naftowego pozostawiono mieszanine rea¬ kcyjna do oziebienia i odsaczono krystaliczny osad, przemywajac eterem naftowym. Po przekrystalizo- waniu z izopropanolu otrzymano 49 g (78% wydaj¬ nosci teoretycznej) alkoholu 5-chloro-2-/omega- pirolidynopropylotioureido) alfa-metylo -alfa-feny- lo-benzylowego w postaci bezbarwnych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 169—170°C. 42 g tak wytworzonego zwiazku utrzymywano w temperaturze wrzenia z 33 g tlenku rteci w 130 ml etanolu w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna przy mieszaniu. Mieszanine reakcyjna odsaczono na goraco i po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymono 2-[3-(l-piro- lidynylo)-propyio]-amino-4-metylo-4-fenylo-6-chlo- ro-4H-3,l-benzoksazyny w postaci prawie bezbarw¬ nego oleju. Za pomoca stezonego kwasu solnego w izopropanolu otrzymano dwuchlorowodorek, który krystalizuje z jednym równowaznikiem wody i to¬ pnieje w temperaturze 125—127°C z rozkladem.Wydajnosc wynosila 40 g (85% wydajnosci teore¬ tycznej).Przyklad XXI. 37 g alkoholu 5-chloro-2-ami- no- alfa- metylo- alfa- fenylobenzylowego poddano analogicznie jak w przykladzie XX reakcji z 30 g olejku piperydynopropylogorczycznego. Po prze- krystalizowaniu produktu reakcji z izopropanolu otrzymano 52 g (80% wydajnosci teoretycznej) al¬ koholu 5-chloro-2/omega-piperydynopropylotioure- ido/-alfa-metylo-alfa-fenylobenzylowego w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 165—167°C. 43 g tak wytworzonego zwiazku poddano obróbce tlenkiem rteci w sposób opisany w przykladzie XX Po przekrystalizowaniu surowego produktu z mie¬ szaniny benzenu i eteru naftowego otrzymano 33 g (82% wydajnosci teoretycznej) 2-/3-piperydynopro- pylo/ -amino^4-metylo-4-fenylo -6-chloro-4H-3,1- benzoksazyny w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 94—95°C. Krystalizujacy z jednym równowaznikiem wody dwuchlorowodorek topnieje w temperaturze 106—108°C, z rozkladem. 16 PL

Claims (1)

Zastrzezenie patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3,1- benzoksazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R 5 oznacza atom wodoru, niskoczasteczkowa grupe al¬ kilowa, grupe cykloalkilowa, fenylowa, benzylowa lub niskoczasteczkowa grupe dwualkiloaminoalki- lowa, przy czym grupa dwualkiloaminowa moze takze tworzyc zamkniety pierscien, H± oznacza 10 atom wodoru lub chloru, a R2 i Rs moga miec takie same lub rózne znaczenie i oznaczaja nisko¬ czasteczkowa grupe alkilowa, albo grupe fenylowa, przy czym pierscien fenylowy moze byc podsta¬ wiony atomami chloru, znamienny tym, ze zwiazki 15 o wzorze 2, w którym Rr R2, R8 maja wyzej po¬ dane znaczenie, X oznacza atom chloru lub bromu, grupe hydroksylowa, alkoksylowa lub alkanoilo- ksy, poddaje sie reakcji ewentualnie z dodatkiem kwasów lub srodków odszczepiajacych wode, z izo- 20 cyjanianami o wzorze O—C—N—R, w którym R ma wyzej podane znaczenie, lub z odpowiednimi zwiazkami tworzacymi izocyjaniany lub zwiazki o wzorze ogólnym 3, w którym R, Rv R2, R, i X maja wyzej podane znaczenie, A oznacza atom tle- 25 nu lub siarki, lub odpowiednie funkcyjne pochodne tych moczników i tiomoczników traktuje sie kwa¬ sami lub srodkami odszczepiajacymi wode w przy¬ padku gdy A oznacza atom tlenu, lub poddaje sie reakcji ze srodkami odszczepiajacymi siarke ewen- 30 tualnie przy jednoczesnym lub pózniejszym dziala¬ niu kwasami, w przypadku gdy A oznacza atom siar¬ ki, lub zwiazki o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji z chlorowcocyJanami o wzorze ogólnym Y—CasN, w którym Y oznacza atom chloru, bro- 35 mu lub jodu, ewentualnie z nastepna obróbka kwasami, albo zwiazki o wzorze ogólnym 4, w któ¬ rym Rj, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a R' oznacza grupe alkilowa chloroweoalkilowa, alkenylowa, aryloalkilowa lub arylowa albo nisko- 40 czasteczkowa grupe dwualkilo-aminoalkilowa, przy czym grupa dwualkiloaminowa moze takze two¬ rzyc zamkniety pierscien, ewentualnie poprzez atom tlenu lub siarki, lub grupe Aminowa pod¬ stawiona rodnikiem metylowym lub benzylowym* 43 poddaje sie zmydleniu lub redukcji za pomoca kompleksowych wodorków metali, przy czym w przypadku gdy R' oznacza grupe chloroweoalki¬ lowa, poddaje sie zwiazek o wzorze 4 przed lub po redukcji grupy acylowej reakcji z dwualkilo- 50 aminami, które w zaleznosci od znaczenia R moga takze tworzyc zamkniety pierscien, i tak otrzy¬ mane zwiazki zasadowe ewentualnie przeprowa¬ dza sie w sole addycyjne z fizjologicznie znoszony¬ mi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.KI. 12p,3 67 948 MKP C07d 87/20 Hzir 4 A ^N^NH-C-NHR K r, Hzór 3 Hzir Z C-NH-CO-R PL