PL67469B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 28.11.1973 67 469 KI. 12o, 17/03 MKP C07c 127/14 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Jerzy Gnilka, Leszek Ptaszynski, Adam Prze- palkowski, Halina Zuchowska Wlasciciel patentu: Lódzkie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa", Lódz (Polska) Sposób wytwarzania alfa-fenylo-alfa-etyloacetylomocznika Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia alfa-fenylo-alfa-etyloacetylomocznika, leku przeciwdrgawkowego stosowanego w padaczce ob¬ jawowej.Wiadomo, ze alfa-fenylo-alfa-etyloacetylomocz- nik mozna otrzymywac w reakcji mocznika z chlorkiem kwasu alfa-fenylomaslowego w srodo¬ wisku rozpuszczalnika w temperaturze do 130°C w obecnosci srodków wiazacych kwasy, takich jak antypiryna lub kwasne weglany potasowców. Su¬ rowy alfa-fenylo-alfa-etyloacetylomocznik oczysz¬ czano przez krystalizacje z etanolu.Chlorek kwasu alfa-fenylo-maslowego otrzymu¬ je sie dzialajac na czysty kwas alfa-fenylomaslowy dziesieciokrotnym nadmiarem chlorku tionylu.Wiadomo równiez, ze alfa-fenylo-alfa-etyloace- tylomocznik mozna otrzymywac na drodze hydro¬ lizy soli sodowej luminalu.Wada powyzszych metod jest niekorzystny wplyw wysokiej temperatury na proces wytwarzania al- fa-fenylo-etyloacetylomocznika, powodujacy pow¬ stawanie produktu bardziej zanieczyszczonego, o temperaturze topnienia 147°C (Philips, J. Chem.Soc. 1942 r. str. 220), podczas gdy temperatura topnienia czystego produktu wynosi 150—151°C.Wada tych metod jest równiez operowanie du¬ zym nadmiarem chlorku tionylu, co stwarza nie¬ korzystne warunki bezpieczenstwa pracy ze wzgle¬ du na silne wydzielanie sie chlorowodoru i dwu¬ tlenku siarki. W przypadku stosowania do proce- 10 15 20 25 30 su antypiryny jako srodka wiazacego kwas w temperaturze powyzej 100°C tworzacy sie alfa-fe- nylo-alfa-etyloacetylomocznik zanieczyszcza sie produktami rozpadu antypiryny, które w trakcie procesu ulegaja zesmoleniu i powoduja zwiek¬ szenie toksycznosci produktu. Aby taki preparat uzdatnic dla celów farmaceutycznych, konieczne sa wielokrotne krystalizacje z róznych rozpusz¬ czalników organicznych, które w rezultacie ob¬ nizaja wydajnosc do polowy. Równiez stosowanie kwasnych weglanów potasowców do procesu w temperaturze powyzej 100°C prowadzi do czes¬ ciowego rozkladu substratów i samego produktu, a tym samym do pogorszenia jakosci wyrobu, któ¬ ry wymaga dlugotrwalego oczyszczania.Stwierdzono, ze alfa-fenylo-alfa-etyloacetylo- mocznik mozna otrzymac na drodze kondensacji chlorku kwasu alfa-fenylomaslowego z moczni¬ kiem w temperaturze 50—100°C bez dodatku ob¬ cych srodków wiazacych chlorowodór. Role czyn¬ nika wiazacego chlorowodór spelnia jednoczesnie mocznik, który stosuje sie do procesu w ilosci 2—5 moli na 1 mol chlorku kwasu.Chlorek kwasu alfa-fenylo-maslowego otrzymu¬ je sie, w odróznieniu od znanych metod, dziala¬ jac na 1 mol kwasu w roztworze toluenowym wo¬ bec katalitycznych ilosci dwuetyloformamidu, wy¬ noszacych ponizej 0,12 mola, chlorkiem tionylu w ilosci 1,1 mola.Toluenowy roztwór kwasu alfa-fenylomaslowego 67 4693 67 469 4 Pozostaly surowy chlorek kwasu alfa-fenylomaslo- wego destyluje sie w temperaturze 116—118°C przy cisnieniu 20 mm Hg.Do 220 g suchego mocznika wprowadza sie 145 g chlorku kwasu alfa-fenylomaslowego, miesza d ogrzewa do temperatury 50°C, przy czym masa reakcyjna ogrzewa sie samorzutnie do temperatury 100°C. Krzepnaca mase reakcyjna odstawia sie do powolnego ostudzenia, po czym ja rozdrabnia, przemywa woda, a nastepnie slabym roztworem sody i ponownie woda, a pozostaly osad suszy sie w temperaturze nie przekraczajacej 70°C. U- zyskuje sie 150 g alfa-fenylo-alfa-etyloacetylo- mocznika surowego, który po przekrystalizowaniu z toluenu, a nastepnie z etanolu topi sie w tempe¬ raturze 149,5—151°C, co stanowi 73 procent wy¬ dajnosci teoretycznej w stosunku do uzytego fe- nyloetyloacetonitrylu. otrzymuje sie przez hydrolize fenyloetyloacetoni- trylu wodnym roztworem wodorotlenku sodu, za¬ kwaszenie kwasem mineralnym, a nastepnie od¬ wodnienie na drodze destylacji azeotropowej.Zaleta sposobu wedlug wynalazku jest mozli¬ wosc stosowania technicznych i tanich surowców do procesu, zapewnienie wysokiej czystosci kon¬ cowego produktu oraz uzyskanie wyzszej wydaj - nosci niz w metodach opisanych w literaturze.Bowiem metoda wedlug wynalazku uzyskuje sie czysty produkt koncowy o temperaturze topnie¬ nia 149,5—151°C, unikajac powstawania zanieczysz¬ czen dzieki zastosowaniu wylacznie mocznika jako srodka wiazacego chlorowodór i stosowaniu sto¬ sunkowo niskiej temperatury reakcji.Istotnym elementem dla osiagniecia wysokiej wydajnosci i czystosci alfa-fenylo-alfa-etyloace- tylomocznika wedlug wynalazku jest zastosowanie dodatku dwumetyloformamidu przy otrzymywa¬ niu chlorku kwasu alfa-fenylomaslowego, dzieki czemu uzyskuje sie poprawe jego jakosci. Wydaj¬ nosc procesu otrzymywania alfa-fenylo-alfa-etylo- acetylomocznika wedlug wynalazku wynosi 78 pro¬ cent w stosunku do teorii w przeliczeniu na kwas alfa-fenylomaslowy, podczas gdy w metodach opi¬ sanych w literaturze tylko 38,4—53,9 procent (Ri- sing, Schwartz, J. Am. Chem. Soc. 54, 2024 (1932), Philips, J. Chem. Soc. 1942, 220—3, Testa, Far- mace (Pavia) Ed. Sci. 12 836—46 (1937).Podany nizej przyklad wyjasnia blizej istote wynalazku.Przyklad. Do 145 g fenyloetyloacetonitrylu dodaje sie 200 g 40 procentowego wodnego roz¬ tworu wodorotlenku sodu i mieszajac utrzymuje w stanie wrzenia do zaprzestania wydzielania sie amoniaku, po czym dodaje 500 ml wody, 1 g wegla aktywnego, calosc miesza i roztwór przesacza. Bo przesaczu wprowadza sie okolo 280 ml 30 procen¬ towego roztworu kwasu siarkowego do uzyskania wartosci pH 3, a wydzielony kwas alfa-fenylo¬ maslowy ekstrahuje toluenem. Warstwe tolueno- wa wydziela sie i osusza przez destylacje azeo- tropowa. Do otrzymanego suchego roztworu tolue- nowego kwasu alfa-fenylomaslowego dodaje sie 7 g dwumetyloformamidu i wkrapla 130 g chlor¬ ku tionylu w temperaturze do 35°C, a nastepnie miesza w ciagu dwóch godzin, po czym oddesty- lo^7Uje toluen pod cisnieniem 300—400 mm Hg. PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania alfa-fenylo-alfa-etylo- acetylomocznika na drodze kondensacji chlorku kwasu alfa-fenylomaslowego z mocznikiem w pod¬ wyzszonej temperaturze i w obecnosci srodka wia¬ zacego chlorowodór, znamienny tym, ze chlorek kwasu alfa-fenylomaslowego, otrzymany dzialaniem chlorku tionylu na kwas alfa-fenylomaslowy w obecnosci dwumetyloformamidu, poddaje sie re¬ akcji kondensacji z nadmiarem mocznika, wyno¬ szacym 2—5 moli na 1 mol chlorku kwasowego, stosowanego równoczesnie jako srodek wiazacy chlorowodór.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do reakcji otrzymywania chlorku kwasu alfa-fe¬ nylomaslowego stosuje sie toluenowy roztwór kwasu alfa-fenylomaslowego, otrzymany przez hy¬ drolize fenyloetyloacetonitrylu wodnym roztwo¬ rem wodorotlenku sodu, zakwaszenie i odwodnie¬ nie przez destylacje azeotropowa.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze dwumetyloformamid stosuje sie w ilosci poni¬ zej 0,12 mola na 1 mol kwasu alfa-fenylomaslo¬ wego.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje kondensacji chlorku kwasu alfa-fenylo¬ maslowego z mocznikiem prowadzi sie w tempe¬ raturze 50—100O|C. 10 15 20 25 30 35 40 Bltk zam. 4233/72 r. 100 egz. A4 Cena zl 10,— PL PL