Pierwszenstwo: 23.VI.1967 Francja Opublikowano: 16.IV.1973 66750 KI. 12o,16 MKP C07c 103/30 Twórca wynalazku: Michel Lóon Thominet Wlasciciel patentu: Socicts d'Etudes Scientifiaues et Industrielles de rile-de-France, Paryz (Francja) Sposób wytwarzania nowych, podstawionych amidów kwasu 2-aryloalkiloksybenzoesowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, podstawionych amidów kwasu 2-aryloalki¬ loksybenzoesowego o ogólnym wzorze 1, w którym W, Y oraz Z oznaczaja atom wodoru lub chlorow¬ ca, albo grupe aminowa lub alkiloaminowa, w któ¬ rej rodnik alkilowy zawiera 1—5 atomów wegla, X oznacza atom chlorowca, n oraz k sa równe 1 lub 2, zas A oznacza grupe monoalkiloaiminowa lub dwualkiloaminowa o ogólnymi wzorze 2, w którym p oraz q sa równe 1 lub 2, a Q oznacza czlon laczacy w postaci grupy metylenowej, atomu siarki, tlenu lub; azotu, albo grupe monoalkilo- aminowa.Symbol A oznacza wiec równiez pierscien piro- lidylowy, piperydynylowy, piperazynowy, metylo- piperazynowy, morfolinowy, luib grupe heterocyk¬ liczna o ogólnym wzorze 3, w którym m oznacza calkowita liczbe dodatnia mniejsza niz 3, zas R oznacza grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla.Wytwarzane sposolbem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, ich sole addycyjne z kwasami i czwar- torzedne pochodne amonowe nie 'byly dotychczas opisywane.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze pochodna kwasu 2-aryloalkiloksybenzoesowego o wzorze 4, w którym B oznacza ruchliwy rodnik, taki . jak atom chloru lub grupa alkoksylowa 10 15 20 25 30 o 1—5 atomach wegla, zas W, X, Y, Z oraz k maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z dwu- amina o wzorze 5, w którym A oraz n maja wyzej podane znaczenie. Otrzymane zwiazki o wzorze 1 daja sole z kwasami mineralnymi, na przyklad z kwasem solnym, siarkowym, fosforowym oraz z kwasami organicznymi, na przyklad z kwasem octowym, szczawiowym, winowym, metanosulfono- wym. Czwartorzedowe sole amoniowe zwiazków o wzorze 1 otrzymuje sie przez dzialanie na te zwiazki srodkami alkilujacymi, na przyklad brom¬ kiem metylu, jodkiem etylu, p-toluenosulfonianem metylu itp.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, a mianowicie wykazuja dzialanie znieczulajace.Zwiazki podaje sie w postaci tabletek, ampulek, masci lub aerozoli, wytwarzanych z farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków.W celu okreslenia wlasciwosci leczniczych zwiaz¬ ków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku, wykonano odlpowiednie próby i oznaczono dawke szkodliwa DiLso w odniesieniu do myszy i szczurów.Podane ponizej wyniki w przeliczeniu na wolna zasade swiadcza, ze zwiazki te nadaja sie do sto¬ sowania w lecznictwie. 66 7503 $ y •" :* ? ¦¦; Tablica 1 66750 ,*'**...• ,Zwiazek N-/d - Dobenzamid N-/dwuetyloamiinoetylo/-2- -benzyloksy-3,5-dwuchloro- ibenzaimid N-/morfolinoetylo/-2-benzylo- ksy-4-aniino-5-chlorObenzamid N-/1-etylo-2-pirolidylometylo/- -)2-benzyloksy-3,5-dwuchloro- benzamid DL50 w nig/kg podawanie Isródzylnie myszy 6,4 15 37 12 szczury 14,5 13,5 Tablica 2 Zwiazek N-/dwuetyloaminoetylo/-2- ibenzyioksy-4-amino-5-chl'o- robenzamid N-/dwuetyloaminoetylo/-2- -benzyloksy-3,5-dwuchloro- benzamid N-/morfolinoetylo/-2- 1 ksy-4-amino^5-chlorobenzamid N-/1-etylo-2-pirolidylornetylo/- -2^benzyloksy-3,5-dwuchloro- benzaimid DL50 w mg/kg (podawanie sródotrzewnowe 41,9 96 powyzej 150 108 Tablica 3 Zwiazek N-/dwuetyloaminoetylo/-2- 'benzylokisy-4-aimino-5-chlo- robenzamid N-/dwuetyloaminoetylo/-2- ^benzylokisy-3,5-dwuchloro- benzamid N-/morfolinoetylo/-2- kksy^l-amino-6-chlorobenzamid N-/l-etylo-2-pirolidylometylo/- -&4enzyloksy-3,5^dwuchloro- benzamid DL50 w mg/kg podawanie podskórne 50 186 powyzej 150 376 25 35 40 45 50 55 60 Tablica 4 !'. ': 10 - Zwiazek N-/dwuetyloaminoetylo/-2- benzylok]sy-4-amino-5-chl|o- robenzamiid N-/dwuetyloaminoetylo/-2- -benzyloksy-3,5^dwuchloro- benzamid N-/morfolinoetylo/-2-benzylo- ksy-4-ammo-5-chkrobenzamid N-/l-etylo-2-pirolidylometylo/- -2-benzyloksy-3,5-dwuchloro- benzamid DL50 w mg/kg podawanie dojelitowe .-{' \iy '¦*¦:¦ ,:¦ ,220 ,640 ; 1,5 576 W celu ustalenia wlasciwosci znieczulajacych zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wyna¬ lazku, wykonano próby opisane ponizej.Miejscowe znieczulenie powierzchniowe oznacza sie metoda Regnier, polegajaca na badaniu tlumie¬ nia odruchów powiekowych rogówki szczura.W grupach po 10 szczurów bada sie glebokosc znieczulenia rogówki spowodowanego wkropleniem do oka 11 kropel wodnego roztworu badanego zwiazku, w porównaniu ze skutkiem, jaki otrzy¬ muje sie po wkropleniu dwóch wodnych roztworów chlorowodorku kokainy o róznym stezeniu. Ustala sie wynik sredni z szeregu prób przeprowadzanych w ciagu 7 dni. Wyniki podano w tablicy 5y przy czym w rubryce 3 podano srednia liczbe dotkniec rogówki szorstkim wlosem w ciagu 1 godziny, przy której nie obserwuje sie reakcji oka. Liczba ta wyraza stopien znieczulenia, przy czym liczba 1300 w ciagu 60 minut oznacza calkowite znieczulenie, a liczba 13 oznacza brak znieczulenia.Tablica 5 Zwiazek Kokaina N-/dwuetyloaminoetyl,o/-2- -benzyloksy-3,5-dwuchloro- benzamid Kokaina Kokaina N-/1-etylo-2-pirolidylornetylo/- -2-ibenzyioksy-3,5-dwuchloro- ibenzaimid Kokaina Stezenie 0,5% 0,02% 0,25% 0,5% 0,5% 1% , Srednia liczba dotkniec wlosem w ciagu 1 godz. 676 493 245 588 1017 9366**50 Na podstawie tych wyników okresla sie zdolnosc miejscowego znieczulenia podanych wyzej dwóch zwiazków w porównaniu z kokaina. Wyniki te sa podane w tablicy 6. ciag 'dalszy tablicy 7 Ta Zwiazek N-/dwuetyloamino- etylo/-2-benzyl'oksy- -3,5-dwuchloroben- zamid N-/l-etylo-2-piro- lidylometylo/-2- benzyloksy-3,5-dwu- chlorobenzamid Kokaina blica 6 Stezenie 0,02% 0,5% 0,5% Stezenie kokainy dajace taki sam skutek 0,39% 1% 1% Wskaz¬ niki aktyw¬ nosci 20 2 1 Stopien znieczulenia malych naczyn krwionosnych okresla sie przez domiesniowe wstrzykiwanie ba¬ danego zwiazku do torebki nerwu kulszowego szczura. Kryterium znieczulenia jest brak tendencji do wycofywania tylnej nogi po nakluciu srodko¬ wego pazura szczypcami Peana. Próby przepro¬ wadza sie z trzema grupami samców szczurów zwiekszajac stezenie badanego zwiazku. W kazdej grupie ustala sie procent zwierzat, które nie rea¬ guja na nakluwanie nogi, co umozliwia okreslenie znieczulajacej dawki DE50. Badania przeprowadza sie z dwoma zwiazkami otrzymanymi sposobem wedlug wynalazku i wyniki porównuje z wynikami, jakie w tych samych warunkach uzyskuje sie przy uzyciu ksylokainy. Zestawienie wyników podano w tablicy 7.Ta Zwiazek N-/dwuetyloamino- etylo/-2-benzyloksy- -3,5-dwuchl'oroben- za/mid Ksylokaina N-/dwuetyloamino- etylo/-2-benzyloksy- -3,5-dwuchloroben- zaimid blica ri Stezenie w mg/litr 1 0,5 0,25 8 4 2 1,2 0,6 0,3 r % znie¬ czulenia 67 37 7 73 60 33 56 33 13 DEsc w mg zasady 0,68 3,2 1 10 15 20 25 30 40 45 50 55 Zwiazek Ksylokaina N-/1-etylo-2-piroli- dylometylo/-2-ben- zyloksy-3,5-dwu- chlorobenzamid Ksylokaina N-/l-etylo-2-piroli- dylometylo/-2-ben- zyloksy-3,5-dwu- chlorobenzamid Ksylokaina (Stezenie w mg/litr 8 4 2 3 1,5 0,75 8 4 12 2 1 0,5 8 4 2 °/rf znie¬ czulenia 66 60 36 60 43 33 80 57 40 50 40 17 67 47 37 DE50 w mg fcasady 3,15 1,9 3 1,8 3,8 Na podstawie tych wyników okresla sie zdolnosc 35 obu badanych zwiazków do znieczulania miejsco¬ wego, w porównaniu z ksylokaina.Wyniki porównawcze podano w tablicy 8.Tablica 8 Zwiazek N-/dwuetyloamiiioetylo/-2-ben- zyloksy-3,5HdwucMorobenzamid N-/1-*etylo-2-pirolidylometylo/-2- -benzyloksy-3,5Hdwuchloroben- zamid Ksylokaina Wisikaznik aktywnosci 3—4 1,5—2 65 Badanie stopnia rozszerzania sie efektu znieczu¬ lania przeprowadza sie za pomoca podskórnego zastrzykiwania badanych zwiazków swinkom mor¬ skim w skóre na grzbiecie i obserwowania stopnia tlumienia dirzenia miesnia szerokiego szyi przy na¬ kluciu szpilka. Zastrzykuje sie 0,2 ani roztworu badanych produktów o równym stezeniu, stosujac grupy po 10 swinek. Stopien znieczulenia ustala sie w porównaniu ze znieczuleniem uzyskiwanym za pomoca prokainy.Wyniki prób podano w tablicy 9.66 7 Tablica 9 Zwiazek N-/dwuety- loaiminoety- lo/-2-ben- zyloksy- -3,5ndwu- chloro- benzamid Prokaina N-/l-etylo- H2-pirolidy- lometylo/- -2-benzylo- ksy-3,5- -dwuchlo- robenzamid Prokaina Stezenie w mg/litr 0,4 0,2 0,1 \ 5 2,5 1,25 1,25 0,5 2,5 1,25 Srednia liczba ukluc w ciagu 30 minut 19,6 lfc,15 5,1 27,55 14,05 4,9 34,1 12i,5 20,4 6,65 i , % znie¬ czulenia 54 34 14 76 39 14 95 35 57 18 DE50 w mg/ml zasady 0,35 3 okolo 0,6 okolo 2,2 Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 82 g (0,245 imola) esfcnu metylo¬ wego kwasu 2-benzyloiksy-4-acetoamino-5-chloro- benzoesowego, 246 ml glikolu etylenowego i 87 g (0,245 mola X 3) dwuetyloaminoetyloaminy umieszcza sie w kolbie o pojemnosci 1 litra, wyposazonej w mieszadlo i chlodnice zwrotna i ogrzewa mie¬ szanine na lazni olejowej o temperaturze 120°C w ciagu 4,5 godziny. Do otrzymanej mieszaniny dodaje sie 246 ml 2,5 n roztworu sody, ogrzanego uprzednio do temperatury 90—95°C i utrzymuje we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, a nastepnie chlodzi i dodaje 400 ml wody. Odsacza sie powstale krysztaly benzamidu, suszy je bez ogrzewania, przemywa woda i suszy w powietrzu, a nastepnie przekrystalizowuje ze 134 ml benzenu.Otrzymuje sie N-/dwuetyloaminoetylo/-2-benzylo- ksy-4-amino-5^chlorobenzasmid w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 95°C.Przyklad II. 129 g (0,36 mola X 3) chlorku tioirylu i 53,5 g (0,18 mola) kwasii 2-benzyloksy -3,5^dwuchlorobenzoesowegO ogrzewa sie w kolbie o pojemnosci 500 ml na lazni wodnej az do calko¬ witego rozpuszczenia sie skladników, co trwa 2 godziny i 45 minut. Roztwór chlodzi sie i dodaje don druga polowe1 (53,5 g) kwasu 2-benzyloksy- -3,5 dwuchlorobenzoesowego i ogrzewa w tempe¬ raturze 40—45°C w ciagu 2 godzin, a nastepnie w temperaturze 70°C równiez w ciagu 2 godzin.Po oddestylowaniu chlorku tionylu otrzymuje sie 750 8 115 g chlorku 2-,benzyloksy-3,5-dwuchlorobenzoilu.W kolbie o pojemnosci 1 litra, wyposazonej w mie¬ szadlo, termometr i wkraplacz umieszcza sie 43 g {0,365 mola ) dwuetyloaminoetyloaminy rozpuszczo- 5 nej w 110 ml ketonu metyloetylowego i w tempe¬ raturze 0—5°C do tego roztworu, mieszajac dodaje sie kroplami wspomniany wyzej chlorek 2-benzylo- ksy-3,5Hdwuchlorobenzoilu, rozpuszczony w 90 ml ketonu metyloetylowego. 10 Do otrzymanego N-/dwuetyloaminoetylo/-2-ben- zyloksy-3,5-dwuchlorobenzamidu dodaje sie 500 ml wody i 37 ml 20% amoniaku. Powstala zasade ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, suszy nad weg¬ lanem potasowym i oddestylowuje rozpuszczalnik 15 na lazni wodnej. Otrzymane 70 g (0,1775 mola) zasaldy rozpuszcza sie w 250 ml bezwodnego alko¬ holu i dodaje 19 g kwasu szczawiowego (0,1775 mola plus 20% nadmiaru). Otrzymane krysztaly szcza- . wianu N-/dwuetyloaminoetylo/-2-benzyloksy-3,5- 20 ^dwuchlorobenzamidu odsacza sie, suszy bez ogrze¬ wania, plucze na saczku alkoholem i suszy. Bialy produkt topi sie w temperaturze 74°C.Przyklad III. 48 g (0,144 mola) estru mety¬ lowego kwasu 2-benzyloksy-4-acetoamino-5-chloro- 25 benzoesowego, 150 ml glikolu etylenowego i 56 g (0,144 mola X 3) morfolinoetyloaminy umieszcza sie w kolbie o pojemnosci 1 litra, wyposazonej w chlodnice zwrotna i ogrzewa na lazni olejowej o temperaturze 120°C w ciagu okolo 1 godziny. 30 Do mieszaniny dodaje sie 150 ml 2,5 n roztworu sody, ogrzanego uprzednio do temperatury 95°C i mieszanine utrzymuje we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Po ochlodzeniu dodaje sie 150 ml wody, odsacza wydzielony benzamid, 35 suszy go bez ogrzewania, plucze 200 ml wody i suszy. Otrzymuje sie 36 g N-/morfolinoetylo/-2- -benzyloksy-4-amino-5-chlorobenzaimidu o tempera¬ turze topnienia 155°C.Przyklad IV. 21 g (0,158 mola) l-etylo-2- 40 -aminoetylopirolidyny rozpuszcza sie w 40 ml keto¬ nu metyloetylowego w kolbie ó pojemnosci 500 ml, wyposazonej w mieszadlo, termometr i wkraplacz.Do roztworu dodaje* si§ ^ w temperaturze 0—5°C 50 g (0,158 mola) chlorku 2-benzyloksy-3,5-dwu- 45 cMorobenzoilu, przygotowanego w sposób opisany w przykladzie II, rozpuszczonego w 30 ml ketonu metyloetylowego. Dodawanie prowadzi sie kropla¬ mi przy stalym mieszaniu. Po zakonczeniu wkrap- lania miesza sie dalej w ciagu 3 godzin, zezwalajac 50 na podniesienie sde temperatury, po czym miesza¬ nine rozciencza sie 400 ml wody i oddestylowuje keton metyloetylowy. Do roztworu dodaje sie 2 g wegla aktywowanego i przesacza. Z przesaczu straca sie zasade za pomoca amoniaku i ekstrahuje 55 chlorkiem metylenu.Warstwe organiczna suszy sie nad weglanem potasowym, oddestylowujac chlorek metylenu na lazni wodnej az do stalej wagi, otrzymujac N-/1- -etylo-l2-pirolidynometylo/ - 2 - benzyloksy - 3,5^dwu- 60 chlorobenzamid w postaci bialych krysztalów o: (temperaturze topnienia 74°C. i P r z y k l a d V. 16 g dwuetyloaminoetyloaminy rozpuszcza sie w 40 ml ketonu -metyloetylowego i umieszcza w kolbie o pojemnosci 4,5 litra, wy- 65 posazonej w mieszadlo, termometr i wkraplacz.66 750 9 10 Do roztworu o temperaturze 0—5°C wkrapla sie •mieszajac 48 g chlorku 2-/p-chlorobenzyloksy/-3,5- -dwuchlorobenzoilu rozpuszczonego w 100 ml ke¬ tonu metyloetylowego. Miesza sie dalej w ciagu 2 godzin w temperaturze otoczenia i pozostawia w spokoju na noc w temperaturze 4°C. Odsacza sie wydzielony produkt, suszy go bez ogrzewania, rozrabia z acetonem na paste i suszy w tempera¬ turze 50°C. Otrzymuje sie 45 g N-/dwuetyloamino- etylo/-2-/p-chloixbenzyloksy/-3,5-'dwuchlordben*zaimi- du (wydajnosc 70,5%) o temperaturze topnienia 136-^140°C.Przyklad VI. W kolbie o pojemnosci 0,5 litra rozpuszcza sie 15 g dwuetyloaminoetyloaminy w 38 ml ketonu metyloetylowego i do roztworu wkrapla w temperaturze 0—5°C roztwór 41 g chlorku 2-fene- tyloksy-SjS-dwuchlorObenzoilu w 32 ml ketonu me¬ tyloetylowego, po czym miesza sie az do osiagniecia temperatury pokojowej i pozostawia w spokoju na noc w temperaturze 4°C. Nastepnie dodaje 185 ml wody, odldesltyflowuje keton metylloetylowy, dodaje 3 g wegla aktywnego i przesacza. Do przesaczu dodaje sie amoniaku i ekstrahuje wytworzona za¬ sade za pomoca chlorku metylenu. Warstwe orga¬ niczna suszy sie nad weglanem potasowym i od- destylowuje chlorek metylenu na lazni wodnej pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 40 g (wy¬ dajnosc 78,8%) N-/dwuetyloaminoetylo/-2-fenetylo- ksy-3,5 diwuchlorobentzoaimidu. W celu otrzymania cytrynianu tego zwiazku, produkt ten rozpuszcza sie w 80 ml izopropanolu i do roztworu dodaje roztwór 25 g (0,1 mola plus 10% nadmiaru) kwasu cytrynowego w 200 ml ogrzanego izopropanolu.Mieszanine pozostawia sie na noc w temperaturze 4°C, odsacza wykrystalizowany cytrynian, suszy go bez ogrzewania, plucze izopropanolem ochlodzonym lodem i suszy. Otrzymuje sie 50 g (wydajnosc 85%) cytrynianu N-/dwuetyloaimmoetylo/-2-fenetyloksy- -3,5^dwuch.lorobenzamidu o temperaturze topnienia 87^C.Przyklad VII. Do kolby o pojemnosci 1 litra, zaopatrzonej w mieszadlo mechaniczne, termometr i chlodnice, wprowadza sie 80 g 2-benzyloksy-4- -acetanii'no-5-lbrx)mobenzoesanu metylu, rozpuszczo¬ nego w 250 ml glikolu i 81 g piperydynoetyloaminy.Otrzymana mieszanine ogrzewa sie mieszajac w temperaturze 120°C w ciagu 5 godzin, a nastepnie dodaje 250 ml 2,5 n roztworu wodorotlenku sodo¬ wego. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 1 godziny, oziebia i rozciencza 400 ml wody. Wykrystalizowany osad odsacza sie, prze¬ mywa i suszy. Otrzymane sie z wydajnoscia 62,4%, biale krysztaly N-/piperydynoetylo/^2-benzyloksy-4- -aimijnoHS-biroimoJbenzaimidiu, o teanpierataize topnie- 5 nia 133qC.Przyklad VIII. Do kolby o .pojemnosci 1 litra, zaopatrzonej w mieszadlo mechaniczne, termometr i chlodnice, wprowadza sie 73 g 2-benzyloksy-4- -acetamLno-SHbromobenzoesanu metylu rozpuszczo- io nego w 220 ml glikolu i 67 g pirolidynoetyloaminy.Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 120°C w ciagu 4 godzin. Mieszanina przybiera barwe czarna. Nastepnie dodaje sie do niej (bez oziebia¬ nia) 250 ml 0,5 n roztworu wodorotlenku sodowego 15 i produkt ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Nastepnie do roztworu dodaje sie 400 ml wody i chlodzi. Wytracony osad oddziela sie, suszy w temperaturze 50°C i przekrystalizowuje z 40 g absolutnego etanolu. Otrzymuje sie N-/pirolidyloety- 20 lo/-2-benzylo(ksy-4janiino-i5^bromobenzaniid o tem¬ peraturze topnienia 140°C. PL PLPriority: June 23, 1967 France Published: April 16, 1973 66750 IC. 12o, 16 MKP C07c 103/30 Inventor: Michel Lóon Thominet Patent owner: Socicts d'Etudes Scientifiaues et Industrielles de rile-de-France, Paris (France) Method for the production of new, substituted 2-arylalkyloxybenzoic acid amides. of the new, substituted 2-arylalkyloxybenzoic acid amides of the general formula I, in which W, Y and Z represent a hydrogen or halogen atom, or an amino or alkylamino group in which the alkyl radical contains 1-5 carbon atoms, X is a halogen atom, n and k are equal to 1 or 2, and A is a monoalkylamino or dialkylamino group of the general formula 2, where p and q are equal to 1 or 2, and Q is a connecting member in the form of a methylene group, sulfur atom, oxygen or; Nitrogen or monoalkylamino. The symbol A therefore also denotes a pyrrolidyl, piperidinyl, piperazine, methylpiperazine, morpholine, or heterocyclic ring of the general formula where m is a positive integer less than 3, and R represents an alkyl group of 1-5 carbon atoms. The compounds of formula I prepared by the process according to the invention, their acid addition salts and quaternary ammonium derivatives have not been described so far. The method according to the invention consists in that the 2-arylalkyloxybenzoic acid derivative is of Formula 4 wherein B is a mobile radical such. such as a chlorine atom or an alkoxy group with 1-5 carbon atoms, and W, X, Y, Z and k having the above meanings, are reacted with a diamine of formula 5, wherein A and n are the meaning given above. The obtained compounds of the formula I give salts with mineral acids, for example hydrochloric, sulfuric and phosphoric acids, and with organic acids, for example acetic, oxalic, tartaric, methanesulfonic acids. The quaternary ammonium salts of the compounds of formula I are obtained by treating these compounds with alkylating agents, for example, methyl bromide, ethyl iodide, methyl p-toluenesulfonate, and the like. The compounds according to the invention have valuable pharmacological properties, namely they exhibit an anesthetic effect. They are administered in the form of tablets, ampoules, ointments or aerosols prepared from the pharmacologically acceptable salts of these compounds. In order to determine the therapeutic properties of the compounds according to the invention, appropriate tests were made and the harmful dose of DiLso was determined for mice and rats. The results given below, on a free basis, show that the compounds are suitable for medical use. 66 7503 $ y • ": *? ¦¦; Table 1 66750, * '** ... •, Compound N- / d - Dobenzamide N- / diethylaminoethyl / -2-benzyloxy-3,5-dichloro ibenzimide N- (Morpholinoethyl) -2-benzyloxy-4-anino-5-chloro-benzamide N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) - -) 2-benzyloxy-3,5-dichlorobenzamide DL50 in ng / kg administration Differential mice 6.4 15 37 12 rats 14.5 13.5 Table 2 Compound N- (diethylaminoethyl) -2-ibenzyloxy-4-amino-5-chlorobenzamide N- (diethylaminoethyl) -2-benzyloxy- 3,5-dichlorobenzamide N- (morpholinoethyl) -2-1 xy-4-amino-5-chlorobenzamide N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) - -2-benzyloxy-3,5-dichlorobenzimide DL50 in mg / kg (intraperitoneal administration 41.9 96 over 150 108 Table 3 Compound N- (diethylaminoethyl) -2- 'benzylokisy-4-amino-5-chlorobenzamide N- / diethylaminoethyl / -2-benzyloxy-3, 5-dichlorobenzamide N- (morpholinoethyl) -2-kxy-1-amino-6-chlorobenzamide N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) - - & 4-enzyloxy-3,5-dichlorobenzamide DL50 in mg / kg administration subcutaneous 50 186 over 150 376 25 35 40 45 50 55 60 Table 4! '. ': 10 - Compound N- (diethylaminoethyl) -2-benzyloxy] sy-4-amino-5-chloro | o-robenzamide N- (diethylaminoethyl) -2-benzyloxy-3,54 dichlorobenzamide N- / morpholinoethyl N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) - -2-benzyloxy-4-ammo-5-chcrobenzamide - -2-benzyloxy-3,5-dichlorobenzamide DL50 in mg / kg enteral administration. \ iy '¦ * ¦: ¦,: ¦, 220, 640; 1.5 576 In order to establish the anesthetic properties of the compounds according to the invention, the tests described below were carried out. Local surface anesthesia is determined by the Regnier method, which involves the study of suppression of the rat corneal eyelid reflexes. In groups of 10 rats, the depth of anesthesia is tested. the cornea caused by the instillation of 11 drops of an aqueous solution of the test compound into the eye, compared with the effect obtained after the instillation of two aqueous solutions of cocaine hydrochloride at different concentrations. The mean score is determined from a series of tests carried out over a period of 7 days. The results are given in Table 5y, with the mean number of rough hair touches to the cornea in 1 hour in which no eye reaction is observed. This number represents the degree of anesthesia, with 1,300 over 60 minutes being complete and 13 being no anesthesia. Table 5 Compound Cocaine N- / Diethylaminoethyl, o / -2-benzyloxy-3,5-dichlorobenzamide Cocaine Cocaine N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) - -2-ibenzyloxy-3,5-dichloroibenzimide Cocaine Concentration 0.5% 0.02% 0.25% 0.5% 0.5% 1%, Average number of hair touches in 1 hour 676 493 245 588 1017 9366 ** 50 Based on these results, the local anesthetic capacity of the above two compounds is assessed compared to cocaine. These results are given in Table 6. Continued in Table 7 Ta Compound N- (diethylamino-ethyl) -2-benzyl'oxy -3,5-dichlorobenamide N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-benzyloxy-3,5-dichlorobenzamide Cocaine blica 6 Concentration 0.02% 0.5% 0.5% Concentration of cocaine giving the same effect 0.39% 1% 1% Indicators of activity 20 2 1 The degree of anesthesia of small blood vessels is determined by intramuscular injection of the test compound into the capsular nerve capsule of the rat. The criterion for anesthesia is the absence of a tendency to retract the hind leg after pricking the middle claw with Pean's forceps. The tests are carried out with three groups of male rats increasing the concentration of the test compound. In each group, the percentage of animals that did not respond to leg pricking is determined, thus making it possible to determine the anesthetic dose of DE 50. The tests are carried out with two compounds according to the invention and the results are compared with those obtained under the same conditions with xylocaine. The results are summarized in Table 7. This Compound N- (diethylamino-ethyl) -2-benzyloxy -3,5-dichl'orobenase / mid Xylocaine N- (diethylamino-ethyl) -2-benzyloxy -3.5 -dichlorobenimide blica ri Concentration in mg / liter 1 0.5 0.25 8 4 2 1.2 0.6 0.3% of anesthesia 67 37 7 73 60 33 56 33 13 DEsc in mg of base 0, 68 3.2 1 10 15 20 25 30 40 45 50 55 Compound Xylocaine N- (1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-benzyloxy-3,5-dichlorobenzamide Xylocaine N- / 1-ethyl -2-pyrrolidylmethyl / -2-benzyloxy-3,5-dichlorobenzamide Xylocaine (Concentration in mg / liter 8 4 2 3 1.5 0.75 8 4 12 2 1 0.5 8 4 2 ° / rf of anesthesia 66 60 36 60 43 33 80 57 40 50 40 17 67 47 37 DE50 in mg basal 3.15 1.9 3 1.8 3.8 Based on these results, the ability of both tested compounds to anesthesia is determined topical versus xylocaine. Comparative results are given in Table 8. Table 8 Compound N- (diethylaminoethyl) -2-benzyloxy-3,5Hducamide N- (1- * ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -2- - compound benzyloxy-3,5H-dichlorob Enzyme Xylocaine. Index of activity 3–4 1.5–2 65 The study of the degree of expansion of the anesthetic effect is carried out by subcutaneous injection of the test compounds into the skin on the back of guinea pigs and observation of the degree of suppression of the dizziness of the broad neck at nausea. stick a pin. 0.2 ml of equal concentration of test products is injected, using groups of 10 pigs. The degree of anesthesia is determined in comparison with that obtained with procaine. The results of the tests are given in Table 9.66 7 Table 9 Compound N- / Diethylaiminoethyl / -2-benzyloxy -3.5-d-chlorobenzamide Procaine N- / 1-ethyl- H2-pyrrolidylmethyl / - -2-benzyloxy-3,5-dichlobenzamide Procaine Concentration in mg / liter 0.4 0.2 0.1 \ 5 2.5 1.25 1.25 0.5 2.5 1.25 Average number of blows per 30 minutes 19.6 lfc, 15 5.1 27.55 14.05 4.9 34.1 12i, 5 20.4 6.65 and % of anesthesia 54 34 14 76 39 14 95 35 57 18 DE50 in mg / ml of base 0.35 3 about 0.6 about 2.2 The following examples explain the method according to the invention in more detail. Example I. 82 g (0.245 moles) ) 2-benzyloxy-4-acetoamino-5-chlorobenzoic acid methyl ester, 246 ml of ethylene glycol and 87 g (0.245 mol X 3) of diethylaminoethylamine are placed in a 1 liter flask equipped with a stirrer and reflux coolers, and he heated the mixture in an oil bath at 120 ° C. for 4.5 hours. 246 ml of 2.5 N soda solution, preheated to a temperature of 90-95 ° C, are added to the mixture obtained and refluxed for 1 hour, then it is cooled and 400 ml of water are added. The resulting benzamide crystals are filtered off, dried without heating, washed with water and air-dried, then recrystallized from 134 ml of benzene. N- (diethylaminoethyl) -2-benzyloxy-4-amino-5-chlorobenzasmide is obtained in the form of white crystals with a melting point of 95 ° C. Example II. 129 g (0.36 moles X 3) of thioiryl chloride and 53.5 g (0.18 moles) of 2-benzyloxy-3.5% dichlorobenzoic acid are heated in a 500 ml flask in a water bath until completely dissolved. ingredients, which lasts 2 hours and 45 minutes. The solution is cooled and a second half (53.5 g) of 2-benzyloxy-3.5-dichlorobenzoic acid is added to the solution and heated at 40-45 ° C for 2 hours and then at 70 ° C also during 2 hours. After the thionyl chloride has been distilled off, 750 8 115 g of 2-, benzyloxy-3,5-dichlorobenzoyl chloride are obtained. In a 1-liter flask equipped with a stirrer, thermometer and dropping funnel, 43 g (0.365 mol) of diethylaminoethylamine are placed. dissolved in 110 ml of methyl ethyl ketone and at 0 ° -5 ° C. to this solution, the above-mentioned 2-benzyloxy-3,5H-dichlorobenzoyl chloride, dissolved in 90 ml of methyl ethyl ketone, is added dropwise while stirring. 500 ml of water and 37 ml of 20% ammonia are added to the obtained N- (diethylaminoethyl) -2-benzyloxy-3,5-dichlorobenzamide. The base obtained is extracted with methylene chloride, dried over potassium carbonate and the solvent is distilled off in a water bath. The obtained 70 g (0.1775 mol) of the bases were dissolved in 250 ml of dry alcohol and 19 g of oxalic acid (0.1775 mol plus 20% excess) were added. The obtained sulfur crystals. of N- (diethylaminoethyl) -2-benzyloxy-3,5-20% dichlorobenzamide is filtered off, dried without heating, rinsed on a filter with alcohol and dried. The white product melts at 74 ° C. Example III. 48 g (0.144 mole) of 2-benzyloxy-4-acetoamino-5-chlorobenzoic acid methyl ester, 150 ml of ethylene glycol and 56 g (0.144 mole X 3) of morpholinoethylamine are placed in a 1-liter flask equipped with in a reflux cooler and heated in an oil bath at 120 ° C for about 1 hour. 150 ml of 2.5 N soda ash, preheated to 95 ° C, are added to the mixture, and the mixture is refluxed for 1 hour. After cooling, 150 ml of water are added, the released benzamide is filtered off, dried without heating, rinsed with 200 ml of water and dried. 36 g of N- (morpholinoethyl) -2-benzyloxy-4-amino-5-chlorobenzimide are obtained, m.p. 155 ° C. EXAMPLE IV. 21 g (0.158 mol) of 1-ethyl-2-40-aminoethylpyrrolidine are dissolved in 40 ml of methyl ethyl ketone in a 500 ml flask equipped with a stirrer, thermometer and dropping funnel. The solution is added to the solution at 0 ° C. 5 ° C 50 g (0.158 mol) of 2-benzyloxy-3,5-di-morobenzoyl chloride, prepared as described in example II, dissolved in 30 ml of methyl ethyl ketone. The addition is carried out dropwise with constant stirring. After completion of the dropwise addition, stirring was continued for 3 hours while allowing the temperature to rise 50, then diluting the mixture with 400 ml of water and distilling off the methyl ethyl ketone. 2 g of activated carbon are added to the solution and filtered. The filtrate is basically made with ammonia and extracted with methylene chloride. The organic layer is dried over potassium carbonate, distilling methylene chloride in a water bath until constant weight, giving N- (1-ethyl-12-pyrrolidinomethyl) - 2-benzyloxy - 3.5 ^ di-60-chlorobenzamide in the form of white crystals with: (m.p. 74 ° C. And Example 5. 16 g of diethylaminoethylamine are dissolved in 40 ml of methyl ethyl ketone and placed in a 4.5 liter flask). - 65 equipped with a stirrer, thermometer and dropping funnel. 66 750 9 10 48 g of 2- (p-chlorobenzyloxy) -3,5-dichlorobenzoyl chloride dissolved in 100 ml of ke¬ are added dropwise to the solution at a temperature of 0-5 ° C. Methyl ethyl tone is further stirred for 2 hours at ambient temperature and left undisturbed overnight at 4 ° C. The separated product is filtered off, dried without heating, made up with acetone as a paste and dried at 50 ° C. 45 g of N- (diethylamino-ethyl) -2 are obtained - (p-chloixbenzyloxy) -3,5-dichlordbene * zaimide (yield 70.5%), mp 136- ^ 140 ° C. Example VI. In a 0.5 liter flask, 15 g of diethylaminoethylamine are dissolved in 38 ml of methyl ethyl ketone, and a solution of 41 g of 2-phenylenoxy-SjS-dichloro-benzoyl chloride in 32 ml of methylethyl ketone is added dropwise to the solution at 0-5 ° C, then it is stirred until it reaches room temperature and left undisturbed overnight at 4 ° C. Then 185 ml of water are added, the methyl ethyl ketone is demethylated, 3 g of activated carbon are added and filtered. Ammonia is added to the filtrate and the base prepared is extracted with methylene chloride. The organic layer is dried over potassium carbonate and methylene chloride is distilled off in a water bath under reduced pressure. 40 g (78.8% yield) of N- (diethylaminoethyl) -2-phenethyloxy-3,5-dichlorobentzoimide are obtained. To obtain the citrate of this compound, this product is dissolved in 80 ml of isopropanol and a solution of 25 g (0.1 mol plus 10% excess) of citric acid in 200 ml of heated isopropanol is added to the solution. The mixture is left overnight at 4 ° C. , the crystallized citrate is filtered off, dried without heating, rinsed with ice-cooled isopropanol and dried. 50 g (yield 85%) of N- (diethylammoethyl) -2-phenethyloxy-3.5-dichlorobenzamide citrate with a melting point of 87 ° C are obtained. Example VII. 80 g of methyl 2-benzyloxy-4-acetanine-5-lbrx) mobenzoate, dissolved in 250 ml of glycol and 81 g of piperidine ethylamine, are introduced into a 1 liter flask equipped with a mechanical stirrer, thermometer and coolers. The resulting mixture is heated with stirring at 120 ° C. for 5 hours, and then 250 ml of 2.5 N sodium hydroxide solution are added. The mixture is heated under reflux for 1 hour, cooled, and diluted with 400 ml of water. The crystallized precipitate is filtered off, washed and dried. Obtained with a yield of 62.4%, white crystals of N- (piperidineethyl) 2-benzyloxy-4-amino-HS-biimimidium, with a melting point of 133 ° C. Example VIII. 73 g of methyl 2-benzyloxy-4-acetamine SH-bromobenzoate dissolved in 220 ml of glycol and 67 g of pyrrolidine ethylamine are introduced into a 1-liter flask equipped with a mechanical stirrer, thermometer and coolers. The mixture is heated to a temperature of 120 ° C within 4 hours. The mixture turns black. 250 ml of 0.5N sodium hydroxide solution are then added (without cooling) and the product is refluxed for 1 hour. 400 ml of water are then added to the solution and cooled. The precipitate is separated, dried at 50 ° C and recrystallized from 40 g of absolute ethanol. This gives N- (pyrrolidylethyl) -2-benzyl (xy-4-ianine-5-bromobenzaniide with a melting point of 140 ° C. PL EN