PL66406B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 22.XII.1972 66406 KI. 12o, 25/05 MKP C07c 169/30 Wlasciciel patentu: E. Merck Aktiengesellschaft, Darmstadt (Niemiecka Republika Federalna) Sposób wytwarzania nowych 16-metylo-4-pregnen-3fi -ol-20-onów , Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 16-metylo-4-pregnen-3|3-ol-20-onów o ogólnym wzorze 1 w którym R1 oznacza fluor, chlor, brom, grupe CH3 lub grupe CF3, kazdy z symboli R2 oraz R3 oznacza atom wodoru lub oba te symbole razem oznaczaja grupe —CH2—, przy czym w pozycji 6 (7) moze ewentualnie wystepo¬ wac dodatkowe wiazanie podwójne. Zwiazki te ma¬ ja cenne wlasciwosci farmakologiczne, a miano¬ wicie dzialaja one zwlaszcza wyraznie hamujaco na jajeczkowanie, wplywaja' na okresowosc, maja wlasciwosci antyandrogenne, gonadotropowe, anty- estrogenne i przeciwdzialaja plodnosci. Na przy¬ klad antyestrogenne dzialanie 6a, 16 a-dwumetylo- -4-pregnen-3/?-ol-20-onu jest 2—3 razy silniejsze od odpowiedniego dzialania 6a, 16a-dwumetylopro- gesteronu. Zwiazki o wzorze 1 moga przeto byc stosowane jako srodki lecznicze, a takze jako pro¬ dukty posrednie do wytwarzania innych srodków leczniczych.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, a cecha tego spo¬ sobu jest to, ze w zwiazku o wzorze 1, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie i w któ¬ rym grupa 20-ketonowa jest funkcjonalnie przenie¬ siona w grupe semikarbazonowa, ketalowa, tioke- talowa, hemitioketalowa, tioenolowa, cyjanohydry- nowa, oksymowa, fenylohydrazynowa lub w grupe Girarda, te przemieniona grupe 20-ketonowa prze¬ prowadza sie w znany sposób, zwlaszcza na dro- 10 15 25 30 dze solwolizy, w grupe 20-ketonowa lub pochod¬ na progesteronu o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2 oraz R3 maja wyzej podane znaczenie i w którym w pozycji 6 (7) moze byc ewentualnie do¬ datkowe wiazanie podwójne, poddaje sie reakcji z wodorkiem trój-III-rzed.-butoksy-litowoglino- wym lub dwuboranem w obojetnym rozpuszczal¬ niku lub z wodorkiem sodowoborowym w piry¬ dynie, metanolu albo bezwodnym izopropanolu, wzglednie 3/?, 20-dwuacyloksy-17ct-hydroksy-4- -pregnen o ogólnym wzorze 3, w którym Ac ozna¬ cza grupe,alkanoilowa o 1—6 atomach wegla, R1, R2 oraz R3 maja wyzej podane znaczenie i w któ¬ rym w pozycji 6 (7) moze znajdowac sie ewentual¬ nie dodatkowe wiazanie podwójne, traktuje sie cyn¬ kiem i otrzymany produkt hydrolizuje nastepnie mocna zasada lub mocnym kwasem. Symbol Ac we wzorze 3 oznacza korzystnie grupe acetylowa, a tak¬ ze grupe formylowa, propionylowa, butyrylowa, izo- butyrylowa, walerylowa lub kapronylowa.Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie przez solwoli- ze, korzystnie przez hydrolize, odpowiednich, funk¬ cjonalnych pochodnych 20-ketcnowych. Jako ta¬ kie ketopochodne nadaja sie zwlaszcza semikarba- zony i etylenoketale. Semikarbazony mozna wy¬ twarzac w znany sposób z pochodnych progeste- renowych o wzorze 2, blokujac najpierw ich gru¬ pe 3-ketonowa jako enamine i poddajac nastepnie reakcji z semikarbazydem, po czym przez trakto¬ wanie rozcienczonym kwasem uwalnia sie ponow- 66 4063- nie grupe 3-ketonowa i wreszcie redukuje na przy¬ klad za pomoca wodorku sodowoborowego. Ety- lenoketale otrzymuje sie na przyklad przez keta- lizowanie odpowiednich 3/?-hydroksy-5-pregnen- -20-onów i nastepujace po tym utlenianie metoda Qppenauer'a oraz redukuje w pozycji 3. Dalszymi, odpowiednimi, funkcjonalnymi pochodnymi zwiaz¬ ków o wzorze 1 sa inne ketale, na przyklad ketale dwumetylowe, dwuetylowe, propylenowe, dalej tio- ketale, jak etyleno-, propyleno-, dwumetylo- i dwu- etylo-ketale, hemitioketale jak etyleno-, propyle¬ no-, dwumetylo- i dwuetylohemrtio-ketale, tioeno- loetery, cyjanohydryny, oksymy,' fenylohydrazony i pochodne Girard'a, na przyklad pochodna T, czyli zwiazek o wzorze [CH8(8N)C1] CH2CONHNH2.Solwolize wspomnianych pochodnych 20-ketono- wych prowadzi sie w znany sposób. Ketale roz¬ szczepia sie korzystnie przez traktowanie rozcien¬ czonymi kwasami, na przyklad kwasem solnym, siarkowym, nadchlorowym, fosforowym, p-tolue- nosulfonowym, szczawiowym, octowym oraz kwa¬ sami Lewiss'a, na przyklad trójfluorkiem boroete- rowym. Zazwyczaj stosuje sie dodatkowo obojet¬ ny rozpuszczalnik, jak metanol, etanol, aceton, dioksan, eter, czterowodorofuran, benzen, chloro¬ form lub chlorek metylenu albo mieszaniny tych rozpuszczalników ewentualnie z dodatkiem wody.Kwas octowy moze stanowic równoczesnie reagent i rozpuszczalnik. Rozszczepianie zachodzi juz w temperaturze pokojowej ale mozna tez pro¬ wadzic proces w temperaturze wyzszej, siegajacej do temperatury wrzenia uzytego rozpuszczalnika.W zaleznosci od warunków proces trwa od kilku minut do 24 godzin.Tioketale i tioenoloetery rozszczepia sie korzys¬ tnie przez traktowanie chlorkiem rteciowym (weglanem kadmowym) w temperaturze pokojowej lub przy ogrzewaniu, zwlaszcza w acetonie rozcien-, czonym woda, a takze przez hydrolize rozcien¬ czonym kwasem solnym lub siarkowym. Hemitio¬ ketale rozszczepia sie tymi samymi kwasami, chlorkiem rteciowym lub niklem Raneyla, na przy¬ klad w kwasie octowym w obecnosci octanu so¬ dowego. Równiez semikarbazony, oksymy, fenylo- hydrazony i pochodne T Girarda moga byc roz¬ szczepiane w kwasnym srodowisku,, natomiast cy¬ janohydryny rozszczepia sie za pomoca' zasad, na . przyklad etylanu potasowego w metanolu lub pi¬ rydynie. Rozszczepianie mozna tez prowadzic w obecnosci zwiazku karbonylowego, który ze swej strony reaguje z uwolnionym reagentem, tworzac odpowiednia pochodna. Tak na przyklad szczegól¬ nie korzystnie jest przeprowadzac semikarbazony w wolne zwiazki ketonowe za pomoca traktowania kwasem pirogronowym. Proces prowadzi sie w wodnym roztworze dioksanu lub kwasu octowego w temperaturze pokojowej lub lepiej w temperatu¬ rze podwyzszonej 'do temperatury wrzenia roz¬ puszczalnika.Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie tez przez selektywna redukcje pochodnych progesterono- wych o wzorze 2 za pomoca wodorku sodowoboro¬ wego w pirydynie lub w bezwodnym izopropanolu w temperaturze pokojowej. Wiadomo z literatury, ze w tych warunkach w, progesteronach, których 66 406 4 grupa 20-ketonowa jest oslonieta niesterycznie, na przyklad przez podstawnik w pozycji 17, grupa 3- ketonowa ulega selektywnej redukcji. Grupa keto¬ nowa w pozycji 20 nie zostaje przy tym zaatako- 5 wana w sposób istotny i po uplywie 4—24 godzin uzyskuje sie zadane zwiazki o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie tez korzystnie w ten sposób, ze znana metoda zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z dwuboranem w obojetnym io rozpuszczalniku i nastepnie hydrolizuje powstaly produkt addycji. Jako obojetny rozpuszczalnik na¬ daja sie tu zwlaszcza etery, jak eter dwuetylowy, czterowodorofuran. oraz eter dwumetylowy glikolu dwuetylenowego. Reakcja przebiega korzystnie w 15 .w temperaturze 0^35°C, zwlaszcza w temperaturze pokojowej i zazwyczaj dobiega konca po uplywie 1/2—3 godzin. Dwuboran wytwarza sie celowo z wodorku sodowoborowego i trójfluorku borowoe- terowego. Hydrolize utworzonego produktu addycji . 20 prowadzi* sie znanymi metodami, na przyklad za pomoca wody, kwasów lub nadtlenku wodoru w roztworze alkalicznym. Jezeli hydrolizuje sie w srodowisku kwasnym, to warunki nalezy dobrac tak, aby uniknac odwodnienia z wytworzeniem od- 25 powiedniego zwiazku 2,4-dienowego lub 2,4,6-trie- nowego.Stwierdzono równiez, ze zwiazki o wzorze 2 mo¬ ga byc redukowane selektywnie w pozycji 3 takze przez reakcje z wodorkiem trój-III-rzed.-butoksy- 30 litowoglinowym w obojetnym rozpuszczalniku lub wodorkiem sodowoborowym w metanolu.Zgodnie ze znanym stanem techniki, w tych wa¬ runkach, takiej selektywnej redukcji mozna ocze¬ kiwac tylko w odniesieniu do zwiazków podstawio- 35 nych w pozycji 17. Nieoczekiwanie jednak, grupa metylowa w pozycji 16 dziala ochronnie na grupe ketonowa w pozycji 20 tak, ze w warunkach pro¬ cesu nie ulega zaatakowaniu. Poza tym przy uzy¬ ciu tej metody z reguly otrzymuje sie lepsze wy- 40 dajnosci niz przy stosowaniu znanych metod.Procesy z wodorkiem trój.-III-rzed.-butoksylito- woglinowym prowadzi sie zazwyczaj w rozpusz¬ czalnikach, zwlaszcza w eterach, takich jak eter dwuetylowy, dwuizopropylowy, czterowodoro- 45 furan i dioksan lub w mieszaninach tych rozpusz¬ czalników lub ich mieszaninach z weglowodorami, np. z benzenem. Reakcje prowadzi sie celowo w temperaturze pokojowej i dobiega ona konca po uplywie 1/2—3 godzin. Mozna jednak ogrzewac 50 mieszanine reakcyjna ewentualnie do temperatury wrzenia uzytego rozpuszczalnika, a wówczas czas trwania procesu ulega skróceniu.Reakcje z wodorkiem sodowoborowym w meta¬ nolu prowadzi sie celowo w temperaturze od 0°C 55 do temperatury pokojowej, przy czym trwa ona o- kolo 1/2—3 godzin, a w temperaturze wyzszej od-, powiednio krócej.Inny sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 polega na tym, ze 3fi, 20-dwuacyloksy-17a-hydro- 60 ksy-4-pregnen o wzorze 3 traktuje sie cynkiem i nastepnie hydrolizuje otrzymany produkt. Jako zwiazki wyjsciowe nadaja sie w tym przypadku zwlaszcza zwiazki 3fi, 20-dwuacetoksy. Material wyjsciowy sublimuje sie w obecnosci pylu cynko- 65 wego (reakcja. Serini-LogemamYa) w temperaturze5 150—200°C, korzystnie 180°, pod zmniejszonym cis¬ nieniem, lub utrzymuje sie go we wrzeniu z pylem cynkowym i toluenem albo podobnym rozpuszczal¬ nikiem. Podczas reakcji zachodzi inwersja przy weglu 17. Otrzymany 3/?-acyloksy-17-izo-4-preg- nen-20-on zmydla sie nastepnie za pomoca moc¬ nej zasady lub mocnego kwasu i równoczesnie izo¬ meryzuje przy weglu 17. Korzystnie stosuje" sie roztwór wodorotlenku sodowego albo potasowego w metanolu lub etanolu i utrzymuje we wrzeniu w ciagu 1—4 godzin.Stosowane zgodnie z wynalazkiem jako materia¬ ly wyjsciowe 16a- wzglednie 16/?-metyloprogeste- rony o wzorze 2 sa zwiazkami znanymi lub mozna je latwo wytwarzac analogicznie do znanych zwiazków. Tak na przyklad 6|3-chloro- wzglednie 6|3- -bromo-16-metylóprogesterony mozna otrzymywac przez reakcje 3-etylenoeterów odpowiednich 16- metyloprogesteranów z N-chlóro lub N-bromo- imidem kwasu bursztynowego. Przez traktowanie zwiazków 6/?-chlorowcowych mocnymi kwasami, na przyklad chlorowodorem w lodowatym kwasie octowym lub chloroformie, otrzymuje sie pochodne 6a-chlorówcowe. Te zwiazki wyjsciowe, które maja w pozycji 6 (7) dodatkowe zwiazanie podwójne, mozna otrzymywac z Odpowiednich, nasyconych 16-metyloprogesteronów przez reakcje z chlora- nilem.W celu otrzymania' zwiazków o wzorze 2, w któ¬ rym R1 oznacza grupe CHs, a R2 oraz R8 oznacza¬ ja grupe —CH*—, mozna wyjsciowe 6, 16-dwume- tyloprogesterony przez odwodornienie za pomoca 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjano-l,4-benzochihonu (e- wentualnie przed tym dodatkowo za pomoca chlo- ranilu) przeprowadzac w odpowiednie pochodne 1- dehydro (wzglednie 1,6-bis dehydro), z których przez traktowanie jodkiem trójmetylosulfoksonio- wym wytwarza sie la, 2a-metyleno-16a- i 16^- -metyloprogesterony (wzglednie ich 6-dehydro po¬ chodne). Zwiazki la, 2a-metyleno-6-dehydro otrzy¬ muje sie tez z pochodnych 1,6-bisdehydro przez re¬ akcje z dwuazometariem. W analogiczny sposób o- trzymywane.niepodstawione w pozycji 6 la, 2a-me- tyleno-6-dehydro-16-metyloprogesterony mozna w nastepujacy sposób przeprowadzac w odpowiednie pochodne 6-chlorowco-6-dehydro. Mozna na przy¬ klad zwiazek wyjsciowy przeprowadzac najpierw za pomoca kwasu nadtlenowego w odpowieni 6a, 7a-epoksyd, który poddaje sie reakcji z chlorowo¬ dorem i powstaly la-chlorometylo-6-chloro-16a- wzglednie 16^-metylo-6-dehydroprogesteron trak¬ tuje zasada, ha przyklad kolidyna, przy czym pierscien cyklopropanowy zostaje zamkniety i o- trzymuje sie la, 2a-metyleno-6-chloro-16a- wzgled¬ nie -16^-metylo-6-dehydroprogesteron.W podobny sposób otrzymuje sie zwiazek 6-bro- mo-6-dehydro przez reakcje takiego samego pro¬ duktu wyjsciowego z kwasem solnym do la-chloro- metyló-i6a- Wzglednie 16^-metylo-6-dehydropro- gesterpnu, reakcje z organicznym kwasem nadtlen- kowym do 6a, 7a-epoksydu, rozszczepienie tego zwiazku z równoczesnym odwodnieniem za pomo¬ ca kwasu bromowodorowego w lodowatym kwa¬ sie octowym i zamkniecie pierscienia przez potrak- 1406 6 tówanie kolidyna. Reakcja wyzej wspomnianego la-chlorometylo-6a, 7a-epoksy-16a- wzglednie -16/0- metyloprogesteronu z fluorowodorem w chloro¬ formie) czterowodorofuranie, nastepujace po tym odszczepieniu wody za pomoca brómowodoru w lo¬ dowatym kwasie octowym i zamkniecie pierscienia kolidyna prowadzi do la, 2a-metyleno-6-fluoro-6- dehydro-16a- wzglednie 16/ff-metyloprogcsteronu.Przeprowadzenie 16a- wzglednie 16/ff-metylopro- 10 gesteronu w odpowiedni 3-enoloeter, reakcja z jod¬ kiem trójfluorometylii i nastepujace po tym trak¬ towanie kwasem daje w wyniku 6a-trójfIuorome- tylo-16a- wzglednie -16/ff-metyloprogesteron. Z tych zwiazków przez odwodomianie chlóranilem i 2,3- 15 dwuchloró-5,6-dwucyjano-l,4-benzochinónerh otrzy¬ muje sie pochodne 1,6-bisdehydro, które przez traktowanie dwuazometanem lub jodkiem trójme^ tylosulfoksoniowym przeprowadzone w odpowied¬ nie la, 2a-metyleno-6-trójfluorometylo-6-dehydro- 20 progesterony.Zwiazki wyjsciowe nasycone w . pozycji 6 (7) mozna tez wytwarzac przez redukcje 6-dehydro- progesteronów, a mianowicie katalityczne uwodor¬ nianie przy Uzyciu 1% wegla palladowego w 25 etanolu z dodatkiem organicznej lub nieorganicz¬ nej zasady prowadzi do zwiazków podstawionych w pozycji 6a, zas reakcja*6-dehydropochodnych z cykloheksanem w alkoholu w obecnosci wegla palladowego prowadzi do zwiazków podstawionych 30 w pozycji 60.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 3 otrzymuje sie przez redukcje odpowiednich 17a-acetoksyproges- terónów, na przyklad za pomoca wodorku litowo- glinowego, do wlasciwych 3$ 17a, 20-triolów i nas- 35 tepujace po tym ich czesciowa acylacje.Typowymi zwiazkami wyjsciowymi o wzorze 3 sa: 6a-£ i 6^fluoro-16a-metyloprogesteron, 6a- i 6/?-fluoro-16/ff-metyloprbgesteron, 6a- i 6/ff-chloro- 16a-metyloprogesteron, 6a- i 6^-chloro-16/?-metylo- progesteron, 6a- i 6^-bromo-16a-metyloprogesteron, 6a- i 6/?-bromo-16jff-metyloprogesteron, 6a i 16a-, 6a, 16/?-, 6"/?, 16a- i 6$ 16/ff-dwumetyloprogesteron, 6a- i 6p-trójfluorometylo-16a-metyloprogesteron, 6a- 45 i 6/?-trójfluorometylo-16^-metyloprogesiteron, 6-flu- oro-, 6-chloro-, 6-bromo- i 6-trójfluorometylo-6- dehydro-16a-metyloprogesteron, 6-fluoro-, 6-chlo¬ ro-, 6-bro'mo i 6 trójfluorometylo-6-dehydro-16/ff- metyloprogesteron, 6,16a- i 6,16/?-dwumetylo-6-de- w hydroprogesteron oraz odpowiednie zwiazki la,. 2a- -metylenowe. * ^ Typowymi materialami wyjsciowymi o wzorze 3 sa: 3$ 20-dwuacetoksy-6a- i 6/ff-fluoro-16a-inety- lo-4-pregnen .-17a-ol, 30, 20-dwuacetoksy-6a- i 60- 55 fluorb-16/?-metylo-4-pregnen-17a-ol, 3/?, 20-dwua- cetoksy-6a- i -6/?-chloro-16a-metylo-4-pregnen- 17a-ol, 3/?, 20-dwuacetoksy-6a- i 6/ff-chloro-16/?-me- tylo-4-pregnen-17a-ol, 3/?, 20-dwuacetoksy-6«- i 6^-bromo-16a-metylo-4-pregnen-17a-ol, 3^, 20-dwu- 60 acetoksy-6a- i 6/ff-bromo-16/ff-metylo-4-pregnen- 17a-ol, 3/ff, 20-dwuacetoksy-6a, 16a-, -6a, 16/?-, 6£ 16a- i 6fi, 16/?-dwumetylo-4-pregnen-17a-ol, 3/ff, 20- dwuacetoksy -6a i 6|3-trójfluorometylo-16a-metylo- 4-pregnen-17a-ol, 3|3, 2Q-dwuacetoksy-6a- i 6(3-trój- 65 fluorometylo-16/ff-metylo-4-pregnen-17a-ol, 3/?, 20-7 dwuacetoksy-6-fluoro-, -6-chloro-, 6-brómo i 6-trój- fluoKmetylo-16a-metylo-4,6-pregnadien-17a-ol, 3p, 20-dwuacetoksy-6-fluoro-, -6-chloro-, -6-bro- mo- i -6-trójfluorometylo-16/?-metylo-4,6-preg- nadien-17a-ol, 3£ 20-dwuacetoksy-6,16a- i -6,16^- dwumetylo-4,6-*pregnadien-17a-ol, oraz odpowied¬ nie zwiazki la, 2a-metylenowe.Korzystnie jest wytwarzac zwiazki o wzorach la, Ib, lc oraz Id, w których Ri ma wyzej podane znaczenie, przy czym wsród produktów tych szcze¬ gólnie cenne sa te, które zawieraja grupe metylo¬ wa w pozycji 16 manych sposobem wedlug wynalazku odbywa sie w znany sposób przez ekstrakcje, krystalizacje i/lub chromatografie.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku moga byc stosowane w medycynie ludzkiej i weterynaryjnej w mieszaninach ze znanymi nos¬ nikami. Jako substancje nosnikowe bierze sie pod uwage takie organiczne i nieorganiczne substancje, które nadaja sie do stosowania pozajelitowego, do- jelitowego lub miejscowego i które z tymi zwiazkami, jak na przyklad woda, oleje roslinne, glikole polietylenowe, zelatyna, cukier mlekowy, krochmal, stearynian magnezowy, talk, wazelina, cholesteryna. Do podawania pozajelito¬ wego sluza zwlaszcza roztwory, korzystnie olejowe lub wodne, jak równiez zawiesiny lub emulsje. Do podawania dojelitowego nadaja sie tabletki, dra¬ zetki, a do stosowania miejscowego — mascie lub kremy, które ewentualnie moga byc sterylizowane lub moga zawierac srodki pomocnicze, jak srodki konserwujace, stabilizujace lub zwilzajace lub sole powodujace zmiane cisnienia osmotycznego, czy substancje buforowe.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku stosuje sie w dawkach 0,1—50 mg, korzyst¬ nie 0,5—5 mg.Przyklad I. 0,72 g 6a, 16a-dwumetylo-4-preg- nen-3jff-ol-20-on-20 semikarbazonu, otrzymywanego przez reakcje 6a, 16a-dwumetyloprogesterenu z pi- rolidyna w metanolu, przeprowadzanie otrzymanej 3-enaminy w jej 20-semikarbazon, selektywna hy¬ drolize kwasem do 6a, 16a-dwumetyloprogesterono -20-semikarbazonu i redukcje wodorkiem sodpwo- borowym w metanolu, ogrzewa sie w ciagu 20 mi¬ nut do temperatury 95°C w mieszaninie z 12 ml dioksanu, 6 ml wody i 0,5 ml kwasu pirogronowe- go. Mieszanine poreakcyjna rozciencza sie woda i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Wyciagi przemy¬ wa sie woda i odparowuje. Z pozostalosci w eterze naftowym wykrystalizowuje 0,51 g 6 tylo-4-prognen-3/?-ol-20-onu o temperaturze top¬ nienia 131—134°C po przekrystalizowaniu z miesza- . niny acetonu z eterem naftowym, [a]D+90,7° (dio¬ ksan).Przyklad II. Roztwór 0,4 g 6a, 16a-dwume- tylo-4-pregnen-3jff-ol-20-on-20-etylenoketalu oraz 20 mg kwasu szczawiowego w 30 ml etanolu po¬ zostawia sie na 36 godzin w temperaturze pokojo¬ wej, po czym zobojetnia sie go wodnym roztwo- 5 406 s rem amoniaku, zageszcza pod zmniejszonym cis¬ nieniem i rozciencza woda. Wydzielony 6ct, 16a- dwumetylo-4-pregnen-3^-ol-20-on odsacza sie i u- zyskuje 0,38 g produktu, który po przekrystalizo- 5 waniu z mieszaniny acetonu z eterem naftowym topi sie w temperaturze 131—134°C.Uzyty tu material wyjsciowy otrzymuje sie w ten sposób, ze 2 g 6,16a-dwurhetylo-5-pregnen-3/?- ol-20-onu w 190 ml benzenu utrzymuje sie w sta- io nie wrzenia z 10 ml glikolu etylenowego i • 1 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego w ciagu 24 godzin, oddzielajac wode. Otrzymany surowy ketal (1,84 g) wraz z 0,8 g izopropylanu glinowego w 40 ml toluenu i 10 ml cykloheksanonu utrzy- 15 muje sie w stanie wrzenia w ciagu 24 godzin, przy czym jako glówny produkt otrzymuje sie 6 dwumetyloprogesteron-20-etylenoketal. Uzyskuje sie 1,2 g produktu, który po przekrystalizowaniu ¦z metanolu topi sie w temperaturze 175—176°C. 20 0,88 g tego produktu pozostawia sie wraz z 0,174 g wodorku sodowoborowego w 17,6 ml bezwodnego metanolu i 12,3 ml bezwodnego czterowodórofura¬ nu na przeciag 1,5 godziny w temperaturze poko¬ jowej. Po dalszej znanej obróbce otrzymuje sie 0,5 25 g 6a, 16a-dwumetylo-4-pregnen-3^-ol-20-on-20-ety- lenoketalu. Po przekrystalizowaniu z acetonu pro¬ dukt ten topi sie w temperaturze 151—152°C.Przyklad III. Roztwór 1,9 g 6a, 16a-dwume- 30 tyloprogesteronu w 66,5 ml bezwodnego czterowo- dorofuranu traktuje sie mieszajac 5,7 g wodorku trój-III-rzed.-butoksy-litowoglinowego. Po uplywie 90 minut mieszanine wlewa sie do 500 ml wody lodowej, zawierajacej 22,8 ml 5% kwasu siar- *5 kowego -i ekstrahuje chloroformem. Roztwór w chloroformie przemywa sie woda do odczynu obo¬ jetnego, suszy nad siarczanem sodowym, odparo¬ wuje do objetosci okolo 20 ml i chromatografuje na 3 plytkach z zelu krzemiankowego (Kieselgel 40 HF2M+M6 firmy E. Merck AG), stosujac jako sro¬ dek uplynniajacy mieszanine chloroformu i eteru naftowego w stosunku 5 :1. Warstwe zelu krze¬ mionkowego, zawierajaca zadany produkt, oddziela sie od plytek i ekstrahuje mieszanina chloroformu 45 z metanolem 1:1. Z odparowanych wyciagów przy rozrabianiu z eterem naftowym wykrystalizowuje 6 ci 0,6 g. Produkt ten topi sie w temperaturze 131—134°C.W analogiczny sposób z 6$ 16a-dwumetylopro- gesteronu otrzymuje sie 6/?, 16a-dwumetylo-4-preg- nen-3^-ol-20-on o temperaturze topnienia 176— 177°C, z 6a-fluoro-16a-metyloprogesteronu po 25- minutowej reakcji otrzymuje sie 6a-fluoro-16a- metylo-4-pregnen-3^-ol-20-on o temperaturze top¬ nienia. 164—167°C,' z 6-chloro-6-dehydro-16a-mety- loprogesteronu o temperaturze topnienia 127—129°C otrzymuje sie 6-chloro-16 3/?-ol-20-on o temperaturze topnienia 173—175°C, a z 6,16a-dwumetylo-6-dehydro-progesteronu otrzy¬ muje sie 6,16 -on o temperaturze topnienia 152—156°C.Przyklad IV. Roztwór 0,342 g 6a, 16a-dwume- 65 tyloprogesteronu w mieszaninie 5 ml czterowodo-9 rofuranu z 30 ml metanolu traktuje sie w. tempe¬ raturze 0°C 75,7 mg wodorku sodowoborowego. Po uplywie 1 godziny dodaje sie kilka kropel lodowa¬ tego kwasu octowego, zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 5 ml, rozciencza wo-- da i ekstrahuje chloroformem. Wyciagi traktuje sie w sposób opisany w przykladzie III.Otrzymuje sie 162 mg 6a, 16a-dwumety- lo-4-pregnen-3^-ol-20-onu o temperaturze topnie¬ nia 131—134°C.W analogiczny sposób z 6^-fluoro-16^-metylo- progesteronu otrzymuje sie 6/?-fluoro-16^-metylo- 4-pregnen-3^-ol-20-on, który po przekrystalizowa- niu z rozcienczonego woda metanolu topi sie w temperaturze 122—123°C, a z 6a-chloro-16a-me- tylo-progesteronu otrzymuje sie 6a-chloro-16a-me- tylo-4-pregnen-3^-ol-20-on, który po przekrystali- zowaniu z acetonu topi sie w temperaturze 183— 185°C.Przyklad V. Roztwór 1,0 g 6 loprogesteronu w 200 ml bezwodnego izopropanolu z 125 mg wodorku sodowoborowego pozostawia sie na przeciag 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym dodaje sie 500 ml wody i wstrzasa kilka¬ krotnie z chlorkiem metylenu. Odparowany wy-' ciag nanosi sie na szklana plytke (20X100 cm), pokryta warstwa zelu krzemiankowego HF254+sa6 firmy E. Merck AG. Po trzykrotnym rozwijaniu plytki mieszanina chloroformu z eterem naftowym i acetonem 4:4:1 oddziela sie czesc zawierajaca 6a, 16a-dwumetylo-4-pregnen-3/?-ol-20-on i ekstra¬ huje mieszanina chloroformu z metanolem 1:1. Z odparowanego wyciagu przy rozrabianiu z eterem naftowym wykrystalizowuje 0,41 czystego produktu o temperaturze topnienia 131—134°C.Przyklad V\, Roztwór 1 g 6a, 16a-dwumety- loprogesteronu w 10 ml bezwodnej pirydyny trak¬ tuje sie 125 mg wodorku sodowo-borowego. Po u- plywie 6 godzin rozciencza sie 100 ml wody i odsa¬ cza wydzielony produkt, rozpuszcza go w 10 ml chlorku metylenu- i oczyszcza sie metoda chroma¬ tografii cienkowarstwowej, jak opisano w przykla¬ dzie IV. Otrzymuje sie 0,35 g 6a, 16a-dwumetylo- 4-pregnen-3^-ol-20-on o temperaturze topnienia 131—134°C.Przyklad VII. Do roztworu 1,3 g 6a, 16a- dwumetyloprogesteronu w 30 ml eteru dwumetylo- wego glikolu dwuetylenowego wprowadza sie w ciagu 50 minut w temperaturze pokojowej stru¬ mien dwuboranu, wytworzonego z wodorku sodo¬ woborowego i trójfluorku borowoeterowego. Nad¬ miar dwuboranu rozklada sie woda lodowata, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 4 ml 15% wodorotlenku sodowego i chlodzac lodem oraz mieszajac wkrapla sie w ciagu 30 minut 3 ml 30% nadtlenku wodoru. Po uplywie 1 godziny rozcien¬ cza sie eterem, wyciag eterowy przemywa sie do odczynu obojetnego i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Po przekrystalizowaniu z miesza¬ niny acetonu z eterem naftowym otrzymuje sie 0,6 g 6a, 16 peraturze topnienia 131—134°C.B406 10 Przyklad VIII. 2*3 g 6a, 16a-dwumetylo-4- - pregnen-3# 17a, 20-triol-3,20-dwuoctanu, otrzy¬ manego przez redukcje 6a, 16a-dwumetylo-17a-a- cetoksyprogesteronu za pomoca wodorku litowogli- 5 nowego i nastepujace po tym acetylowanie, pod¬ daje sie sublimacji w temperaturze 180°C pod cis¬ nieniem 0,03 mm Hg oraz z 40 g pylu cynkowego.Produkt sublimacji ogrzewa sie do wrzenia z 200 ml eteru i odsacza. Przesacz zageszcza sie i wraz io z 100 ml 5% roztworu wodorotlenku potasowego w metanolu ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Roztwór odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem do malej objetosci i traktuje okolo 100 ml wody. Otrzymana zawiesine ekstrahuje sie. 15 chlorkiem metylenu, wyciagi zageszcza, otrzymujac 6 raturze topnienia 131—134°C.W analogiczny sposób z 6$ 16a-dwumetylo-4- pregnen-3/?, 17a-20-triol-3,20-dwuoctanu otrzymu- 20 je sie 6/?, 16a-dwumetylo-4-:pregnen-3^-ol-20-on o temperaturze topnienia 176—177°C.Przyklad IX. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie III, przez reakcje odpowied- 25 nich 6-podstawionych 16-metyloprogesteronów z wodorkiem trój-III-rzed.-butoksy-litowoglinowym otrzymuje sie 6a, 16^-dwumetylo-4-preg -20-on, 6# 16/?-dwumetylo-4-pregnen-3£-ol-20-on, 6a-fluoro-16/?-metylo-4-pregnen-3/?-ol-20-on, 6fi* 30 fluoro-16a-metylo-4-pregnen-3^-ol-20-onl 6/?-fluo- ro-16/?-metylo-4-pregnen-3^-ol-20-an, 6a-chloro- 16a-metylo-4-pregnen-3/?-ol-20-on, 6a-chloro-16/?- metylo-4-pregnen-3j£-ol-20-on, 6^-chloro-16a-mety- lo-4-pregnen-3^-ol-20-on, 6fJ - chloro-16/?-metylo- 35 4-pregnen-3jff-ol-20-on, 6a-bromo - 16a - metylo-4- pregnen-3^-ol-20-on, 6a-bromo-16^-metylo-4-preg- nen-3jff-ol-20-on, 6^-bromo-16a-metylo-4-pregnen- -3/?-ol-20-on, 6^-bromo-16(3-metylo-4-pregnen-3P- -ol-20-on, 6a-trójfluorometylo-16a-metylo-4-preg- 40 nen-3/?-ol-20-on, 6a-trójfluorometylo-16/?-metylo- -4-pregnen-3/?-ol-20-on 6/?-trójfluorometylo-16a- metylo-4-pregnen-3^-ol-20-on, 6^-trójfluorometylo- -16/?-metylo-4-pregnen-3/?-ol-20-on, 6,16|3-dwume- tylo-4,6-pregnadien-3/?-ol-20-ón, 6-fluoro-16«-me- 45 tylo-4,6-pregnadien-3(3-ol-20-on, o temperaturze top¬ nienia 171—173°C, 6-fluoro-16-/?-metylo-4,6-preg- nadien-3/?-ol-20-on, 6-chloro-16^-metylo-4,6-preg- nadien-3^-ol-20-on, 6-bromo-16a-metylo-4,6-preg- • nadien-3/?-ol-20-on, 6-bromo-16/?-metylo-4,6-preg- 50 nadien-3^-ol-20-on, 6-trójfluorometylo-16a-mety- lo-4,6-pregnadien-3^-ol-20-on, 6-trójfluorometylo- 16^-metylo-4,6-pregnadien-3jff-ol-20-on, la, 2a-me- • tyleno-6a, 16a-dwumetylo-4-pregnen-3/?-ol-2Q-on, la, 2a-metyleno-6a, 16(3-dwumetylo-4-pregnen-3P-ol- 55 -20-on, la, 2a-metyleno-6p, 16a-dwumetylo-4-preg- nen-3jff-ol-20-on, la, 4a-metyleno-6/?, 16(3-dwumety- lo-4-pregnen-3^-ol-20-on, la, 2a-metyleno-6a-fluo- ro-16a-metylo-4-pregnen-3/?-ol-20-on, la, 2a-mety- leno-6a-fluoro-16/?-metylo-4-pregnen-3/?-ol-20 - on, 60 la, 2a-metyleno-6^-fluoro-16a-metylo-4-pregnen- 3/?-ol-20-on, la, 2a-metyleno-6/?-fluoro-16/?-metylo- 4-pregnen-3^-ol-20-on, la, 2a-metyleno-6a-chloro- -16a-metylo-4-pregnen-3/?-ol-20-on, la, 2a-metyle- no - 6a-chloro-16/?-metylo-4-pregnen-3/?-ol-20 - on, 65 la, 2a-metyleno-6-^-chloro-16a-metylo-4-pregnen-66 406 li 3/?-ol-20-on, 14a, 2a-metyleno-6^-chloro-16/?-metylo- 4-pregnen-3jff-ol-20-on, la, 2a-metyleno-6-a-bromo- 16a-metylo-4-pregnen-3/?-ol-20-on, la, 2a-metyleno- 6-a-bromo-16/?-metylo-4-pregnen-3/?-ol-20-on, la, 2a-metyleno-6/?-bromo-16a-metylo-4-pregnen - 3p- ol-20-on, la, 2a-metyleno-6^-bromo-16^-metylo-4- pregnen-3/?-ol-20-on, la, 2a-metyleno-6a-trójfluoro- metylo-16a-metylo-4-pregnen-3P-ol-20-on, la, 2a- metyleno-6a-trójfluorometylo-16/?-metylo-4 - preg- nen-3/?-ol-20-on, la, 2a-metyleno-6/?-trójfluorome- tylo-16a-metylo-4-pregnen-3/?-ol-20-on, la, 2a-me- tyleno-6/?-trójfluorometylo-16-jff-metylo - 4 - preg- nen-3/?-ol-20-on, la, 2a-metyleno-6, 16a-dwumetylo- 4,6-pregnadiien-3/?-ol-20-on, la, 2a-metyleno-6, 16/?- dwumetylo-4,6-pregnadien-3/?-ol-20-on, la, 2a-me- tyleno-6-fluoro-16a-rnetylo-4,6-pregnadien-3^ - ol- 20-on, la, 2a-metyleno-6-fluoro-16^-metylo-4,6- pregnadien-3/?-ol-20-on, la, 2a-metyleno-6-chloro- 16a-metylo-4,6-pregnadien-3^-ol-20-on, la, 2a-me- tyleno-6-chloro-16^-metylo-4,6-pregnadien-3^ - ol- 20-on, la, 2a-metyleno-6-bromo-16a-metylo-4,6- pregnadien-3^-ol-20-on, la, 2a-metyleno-6-bromo- 16^-metylo-4,6-pregnadien-3/?-ol-20-on, la, 2a-me- tyleno-6-trójfluorometylo - 16a-metylo-4,6-pregna- dien-3|3-ol-20-on oraz la, 2a-metyleno-6-trójfluoro- metylo-16/?-metylo-4,6-pregnadien-3/?-ol-20-on. PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 16-metylo-4-preg- nen-3/ff-ol-20-onów o ogólnym wzorze 1, w którym ERRATA 12 R1 oznacza fluor, chlor, brom, grupe CHs, kazdy z symboli R2 oraz R8 oznacza atom wodoru lub oba te symbole razem oznaczaja grupe —CHa— przy czym w pozycji 6 (7) moze ewentualnie wystepo- 5 * wac dodatkowe wiazanie podwójne, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 1, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie i w którym grupa 20-ketonowa jest funkcjonalnie przeniesio¬ na w grupe semikarbazonowa, ketalowa, tioketa- 0 Iowa, hemitioketalowa, tioenoloeterowa, cyjanohyd- rynowa, oksymowa, fenylohydrazonowa lub grupe Girarda, te przemieniona grupe przeprowadza sie w znany sposób, zwlaszcza na drodze solwolizy, w grupe 20-ketonowa, lub pochodna progesteronu o 5 ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2 oraz R8 maja wyzej podane znaczenie i w którym w pozycji 6 (7) moze byc ewentualnie dodatkowe wiazanie pod¬ wójne, poddaje sie w obojetnym rozpuszczalniku reakcji z wodorkiem trój-Ill-rzed.-butoksylitowo- glinow^m albo z dwuboranem lub traktuje wodor¬ kiem sodowoborowym w pirydynie, metanolu albo w bezwodnym propanolu lub tez 3/?, 20-dwuacylo- ksy-17a-hydroksy-4-pregnen o ogólnym wzorze 3, _ w którym Ac oznacza grupe alkanoilowa o 1—6 atomach wegla, a R1, R2 oraz R8 maja wyzej po¬ dane znaczenie i w którym w pozycji 6 (7) moze ewentualnie znajdowac sie dodatkowe wiazanie podwójne, traktuje sie cynkiem i otrzymany pro- 3 dukt hydrolizuje nastepnie mocna zasadna lub moc¬ nym kwasem. t lam 12, wiersz 1 — po slowach: grupe CH8, powinno byc: lub grupe CF3KI. 12o,25/05 66406 MKP C07c 169/30 Nzor 1 Nzór fa PL PL