Pierwszenstwo: Opublikowano: 15.XI.1972 65769 KI. 12p,2 MKP C07d 27/56 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Ryszard Pakula, Jan Wojciechowski, Halina Poslin- ska, Lidia Pichnej, Leszek Ptaszynski, Adam Przepal- kowski, Roman Logwinienko Wlasciciel patentu: Lódzkie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa", Lódz (Polska) Sposób wytwarzania N-acylowanych pochodnych kwasu 3-indolilooctowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N-acylowanych pochodnych kwasu 3-indolilooctowego o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe aryloalkilowa, a R2 oznacza pierscien heterocykliczny lub benzoheterocykliczny piecio- lub szescioczlonowy, zawierajacy atom azotu, tlenu lub siarki. Niektóre z tych zwiazków stosowane sa jako srodki o dzialaniu przeciwzapalnym, przeciwgo- raczkowym i przeciwbólowym.Znana jest metoda wytwarzania tych kwasów na dro¬ dze enzymatycznej hydrolizy ich estrów (brytyjski opis patentowy Nr 1050734), lub na drodze pirolitycznego rozkladu w temperaturze 210°C estru z III-rzed. alko¬ holem butylowym (brytyjski opis patentowy Nr 106 3247). Stosunkowo najlepsze sposoby otrzymy¬ wania tych estrów, stosowanych jako produkty wyjscio¬ we, polegaja na acylowaniu estrów kwasu 2-metylo-5-al- koksy- (lub 5^aralkoksy)-indolilo-3-octowych za pomoca chlorków kwasów heterocyklicznych, która to reakcje przeprowadza sie w obecnosci wodorków lub amidków metali alkalicznych, drogich i klopotliwych w uzyciu w praktyce przemyslowej.Kwasy indolowe trzeba wiec najpierw zestryfikowac, aby nastepnie otrzymane estry po uprzedniej acylacji w pozycji 1 z powrotem zhydrolizowac, która to hydrolize z uwagi na nietrwalosc substratów nie mozna prowadzic w zwykly sposób. Dlatego tez metoda ta jest kosztowna i skomplikowana, co niekorzystnie wplywa na ogólna wydajnosc syntezy. 15 20 25 30 Znana jest równiez z Chem. Abstr. 67, 90668 metoda wytwarzania kwasów N-heteroaroillo-2-metylo-5-alkoksy- indolilo-3-octowych przez kondensacje 1-heteroaroilo-l- -(p-alkoksyfenylo)-hydrazyny lub niektórych 1-heteroaro- ilo-l-(p-alkoksyfenylo)-hydrazonów z kwasem lewulino- wym i dalsza cyklizjacje do pochodnych indolu.Wyjsciowe 1-heteroaroiiilo-1 (p-alkoksyfenylo)-hydrazony otrzymuje sie przez acylowanie chlorkiem kwasu hete¬ rocyklicznego otrzymanego wstepnie dowolnego hydra- zonu p-alkoksyfenylohydraizyny, a l-heteroaroilo-l-(p-al- koksyfenylo)-hydrazyne otrzymuje sie przez hydrolize odpowiednich hydrazonów. Sposób ten nie wymaga sto¬ sowania wodorków lub amidków metali alkalicznych, jednakze konieczne jest uzycie trudno dostepnej, nie¬ trwalej p-alkoksyfenylohydrazyny do wytwarzania jej hydrazonu. Na trudnosci napotyka równiez hydroliza hydrazonów, nip. hydrazon utworzony z p-metoksyfeny- lohydrazyny i aldehydu benzoesowego po zacylowaniu nie rozklada sie w warunkach podanych w opisanej me¬ todzie, a zaostrzenie warunków prowadzi do otrzymania silnie zanieczyszczonego produktu z niska wydajnoscia.Okazalo?" sie, ze wymienione kwasy indolilo^3-octowe mozna otrzymac w prosty sposób z dobra wydajnoscia przez acylowanie latwo dostepnej l-(p-alkoksy£enylo)-2- -formylohydirazyny chlorkiem kwasu heterocyklicznego a nastepnie kondensacje otrzymanego produktu z kwa¬ sem lewulinowym przy równoczesnej cyklizacji.Pochodne 1-heteroilo (lub l-benzoheteroilo)-l-[p-alko- ksy (lub p-aTalkoksy)-fenylo]-2-foonylohydrazyny o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym Ri i R2 maja podane znacze- 6576965769 nie, otrzymane jako produkty posrednie, sa zwiazkami nowymi, dotychczas w literaturze nie opisanymi.Przebieg reakcji kondensacji i cyklizacji jest w mysl danych literaturowych (Z. Obszcz. Chim. 28 1090) nie¬ oczekiwany. W wyzej wymienionej pracy stwierdzono, ze cyklizacja analogicznych zwiazków (1,2-dwuacetylo- pochodnych hydrazyny) przebiega z jednoczesna calko¬ wita deacylacja obu podstawników. W sposobie wedlug wynalazku zróznicowanie podstawników acylujacych, t.j. przy azocie N1 podstawnika heteroaroiiowego, a przy azocie N2 podstawnika formylowego, oraz wlasciwy do¬ bór parametrów pozwala na otrzymanie indolu z za¬ chowaniem podstawnika acylowego przy azocie N1.Sposobem wedlug wynalazu l-[p-alkoksy (lub p-aral- koksy)-fenylo]-2-formylohydrazyne o wzorze ogólnym 2, w którym Ri ma podane wyzej znaczenie, acyluje sie chlorkiem kwasowym o wzorze ogólnym R2COCl lub bezwodnikiem kwasowym o wzorze ogólnym (R2CO)20, w którym R2 ma podane wyzej znaczenie, a nastepnie otrzymana 1-heteroaroilo- (lub l-benzoheteroaroilo)-l- -[p-alkoksy- (lub p-aralkoksy)-fenylo]-2-formylohydrazy- ne o wzorze ogólnym 3, w którym Ri i R2 maja podane wyzej znaczenie, kondensuje sie z kwasem lewulinowym przy równoczesnej cyklizacji do pochodnej indolu w obecnosci kwasów nieorganicznych.Acylowanie chlorkiem kwasowym prowadzi sie w tem¬ peraturze podwyzszonej, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w srodowisku rozpusz¬ czalników organicznych obojetnych dla reakcji, takich jak benzen i jego homologi, czterowodorofuran, chloro¬ form i inne, przy ogrzewaniu mieszaniny az do zaprze¬ stania wydzielania sie chloroformu, albo tez w tempe¬ raturze pokojowej lub nizszej w obecnosci srodków wiazacych chlorowodór, takich jak pirydyna i inne ami¬ ny trzeciorzedowe.Acylowanie bezwodnikiem kwasowym prowadzi sie przy ogrzewaniu, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w srodowisku rozpuszczalników organicznych takich jak przy acylowaniu chlorkiem kwasowym, albo tez przy ogrzewaniu bez udzialu roz¬ puszczalników organicznych.Kondensacje z kwasem lewulinowym i równoczesna cyklizacje prowadzi sie w nadmiarze kwasu lewulino- wego, w srodowisku innych kwasów organicznych np. kwasu octowego lub rozpuszczalników organicznych, ta¬ kich jak benzen i jego homologi i inne, w temperaturze podwyzszanej, przy czym korzystnie jest nie stosowac temperatury wyzszej niz 80°C ze wzgledu na czesciowy rozklad zwiazku. Reakcja przebiega w obecnosci kwa¬ sów nieorganicznych, zwlaszcza chlorowcowodoru, kwa¬ su siarkowego lub kwasu fosforowego.Produkt reakcji wyodrebnia sie przez odsaczenie po ewentualnym zatezeniu mieszaniny poreakcyjnej lub po wytraceniu woda lub innym rozpuszczalnikiem, po czym produkt reakcji oczyszcza sie w znany sposób, np. przez krystalizacje z rozpuszczalników organiranych.Przyklad I. — Do 8,3 g l-(p-metoksyfenylo)-7-for- mylohydrazyny rozpuszczonej w 20 ml bezwodnej piry¬ dyny, wkroplono 8,3 g chlorku kwasu izonikotynowego w ciagu 30 minut, w temperaturze nie przekraczajacej 10°C przy jednoczesnym mieszaniu. Nastepnie calosc mieszano przez dalsze 3 godziny w temperaturze poko¬ jowej i pozostawiono na noc. Na nastepny dzien mie¬ szanine poreakcyjna wylano do 200 ml zimnej wody i odsaczono wytracony osad. Osad przekrystalizowano na goraco z metanolu z dodatkiem wegla aktywnego. Po przekrystalizowaniu otrzymano 10,1 g 1-izonikotynoilo- -l-p-metoksyfenylo-2-formylohydrazyny o temperaturze topnienia 147—149°C. 5 10,1 g l-izonikotynoilo-l-(p-metoksyfenylo)-2-formylo- hydrazyny dodano do 15 g kwasu lewulinowego. Na¬ stepnie calosc nasycono okolo 2 g gazowego chlorowo¬ doru i ogrzewano w temperaturze 60°C w ciagu 3 go¬ dzin. Mieszanine poreakcyjna wylano do 50 ml wody i 10 odsaczono wytracony osad oraz wysuszono. Otrzymano 10,3 g kwasu l-izonikotynoilo-2-metylo-5-metoksyindoli- lo-3-octowego, o temperaturze topnienia 154^162°C.Po przekrystalizowaniu z acetonu uzyskano produkt o temperaturze* topnienia 164—165 °C. 15 Przyklad II — 8,3 g l-(p-metoksyfenylo)-2-formy- lohydrazyny zawieszono; w 30 ml bezwodnego benzenu.Nastepnie dodano 6,5 g chlorku kwasu pirosluzowego i calosc ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciagu 2 go¬ dzin az do zaprzestania wydzielania sie chlorowodoru. 20 Na nastepny (dzien do otrzymanego roztworu dodano 12 g lewulinowego i otrzymany roztwór nasycono 1,9 g chlorowodoru. Nastepnie calosc ogrzewano w tempera¬ turze nieprzekraczajacej 70°C w ciagu 3 godzin, po czym oddestylowanoi benzen pod zmniejszonym cisnieniem. 25 Mieszanine poreakcyjna wylano do wody, przy czym wypadl oleisty produkt. Zdekantowano wode i warstwe olejowa rozpuszczono na goraco w acetonie z dodatkiem wegla aktywnego;. Po ochlodzeniu roztworu wytracono osad woda i odsaczono. Po wysuszeniu otrzymano 11 g 30 kwasu l-furoilo-2-metylo-5-metoksyindolilo- 3-octowego o temperaturze topnienia 137—140°C. Przy powtórzeniu krystalizacji z acetonu i wody otrzymano produkt o tem¬ peraturze topnienia 140—142°C.Przyklad III. Do 8,3 g l-(p-metoksyfenylo)-2-for- 35 mylohydrazyny zawieszonej w roztworze 20 ml bezwod¬ nego benzenu i 10 ml bezwodnej pirydyny wkroplono przy jednoczesnym mieszaniu w ciagu 15 minut w tem¬ peraturze pokojowej 7,2 g chlorku kwasu nikotynowego i w tej temperaturze utrzymywano w ciagu 3 godzin. 40 Po czym zdekantowano warstwe benzenowa i pozostaly olej przemyto 20 ml swiezego benzenu. Nastepnie war¬ stwe oleju rozpuszczono na goraco w metanolu z do¬ datkiem wegla aktywnego i przesaczono. Z przesaczu wytracono produkt woda. Po wysuszeniu otrzymano 45 9,5 g l-nikotynoilo-l-(p-metoksyfenylo)-2-formylohydra- zyny o temperaturze topnienia 134—136°C. Po ponow¬ nym przekrystalizowaniu z metanolu uzyskano produkt o temperaturze topnienia 139—140°C. 9,5 g otrzymanej l-nikotynoilo-l-(p-metoksyfenylo)-2- 50 -formylohydrazyny dodano do 12 g kwasu lewulinowego.Calosc wysycono 1,8 g gazowego chlorowodoru, poi czym ogrzewano w temperaturze 40°C w ciagu 5 go¬ dzin. Mieszanine poreakcyjna wylano do 100 ml wody i odsaczono wytracony osad. Otrzymano 9,8 g kwasu 55 1-nikotynoilo- 2-metylo-5-metoksyindoHlo-3-octowego o temperaturze topnienia 177—185°C. Przekrystalizowany z roztworu: jedna czesc objetosciowa acetonu i 1—3 cze¬ sci objetosciowych wody uzyskano produkt o tempera¬ turze topnienia 188—189°C. 60 Przyklad IV. Do zawiesiny 8,3 g l-(p-metoksyfe- nylo)-2-formylohydrazyny w bezwodnym benzenie doda¬ no 6,1 ,g N,N-dwumetyloaniliny i 9,6 g chlorku kwasu chinolino-2-karboksylowego. Mieszanine ogrzewano w ciagu 3 godzin w temperaturze 50°C. Nastepnie po 65 ochlodzeniu odsaczono wytracony osad i macerowano5 kilkakrotnie woda w celu odmycia chlorowodorku N^N-dwumetyloaniliny. Odsaczony wilgotny osad roz¬ puszczono na goraco w metanolu z dodatkiem wegla aktywnego i roztwór przesaczono. Z przesaczu wytraco¬ no produkt woda. Po odsaczeniu i wysuszeniu otrzyma¬ no 12,8 g l-(-metoksyfenylo)- l-chinoloilo-2-formylohy- drazyny o temperaturze topnienia 158—161°C.Zawiesine 12,8 g l-(p-metoksyfenylo)-l-chinoloilo-2- -formylohydrazyny w 30 ml kwasu lewulinowego nasy¬ cono gazowym chlorowodorem w ciagu 15 minut, po czym mieszanine reakcyjna pozostawiono na noc. Na¬ stepnego dnia mieszanine ogrzewano na lazni wodnej w temperaturze 65—70°C w ciagu 8 godzin, po czym po ochlodzeniu do temperatury pokojowej wylano do 200 ml wody. Odsaczono wytracony osad, przemyto wo¬ da i wysuszono. Otrzymano 13,4 g kwasu l-ichinoloUo-2- -metylo-5-imetoksyindolilo-3-octowego o temperaturze topnienia 198—200°C.Przyklad V. 8,3 g 1-(p-metoksyfenylo)-2-formylo- hydrazyny rozpuszczono w 25 ml bezwodnej pirydyny i ochlodzono z zewnatrz do temperatury 3°C. Do otrzy¬ manego roztworu dodano w ciagu 0,5 godziny 7,3 g chlorku kwasu tiofeno-2-karboksylowego utrzymujac temperature 3—5°C przy jednoczesnym mieszaniu. Na¬ stepnie roztwór mieszano przez dalsze 2 godziny w tem¬ peraturze pokojowej, po czym pozostawiono na noc.Nastepnego dnia iroztwór poreakcyjny wylano do 200 ml wody. Zdekantowano warstwe wodna znad wytraconego oleju i ponownie przemyto olej dwukrotnie woda, po czym warstwe olejowa wysuszono. Otrzymano 11 g su¬ rowej 1-(p-metoksyfenylo)-1-tienoilo(2)-formylohydrazy- ny w postaci oleju. 11 g 1-(p-metoksyfenylo)-l-tienoilo(2)-2-formylohydra- zyny rozpuszczono w 25 ml kwasu lewulinowego i otrzy¬ many roztwór nasycono w ciagu 15 minut gazowym chlorowodorem, po czym mieszanine pozostawiono w temperaturze pokojowej na noc. Nastepnego dnia mie¬ szanine poreakcyjna wylano do 100 ml wody. Odsa¬ czono wytracony osad i przemyto woda. Po wysuszeniu otrzymano 10,5 g kwasu l-tienoilo(2)-2-metylo-5-meto- ksyindolilo-3-octowego o temperaturze topnienia 134 — — 138°C. Po przekrystalizowaniu z roztworu wodnego metanolu 1 : 1 produkt wykazywal temperature topnie¬ nia 141—143°C.Przyklad VI. Do zawiesiny 11,3 g l-(p-benzylo- ksyfenylo)-2-formylohydrazyny w 280 ml bezwodnego benzenu i 5,7 g N,N-dwumetyloaniliny ogrzanej do tem¬ peratury 50°C wkroplono wolno w ciagu 0,5 godziny 6,6 g chlorku kwasu nikotynowego. Nastepnie miesza¬ nine ogrzewano w temperaturze 5p°C w ciagu dalszych 2,5 godzin. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej odsaczono wytracony osad, który przekrystalizowano na goraco z metanolu z dodatkiem wegla aktywnego. Po wysuszeniu otrzymano 11,3 g l-(p-benzyloksyfenylo)-1- ^(nikotynoilo)-2-formylohydrazyny o temperaturze top¬ nienia 168—170°C.Zawiesine 11,3 g l-(p-benzyloksyfenylo)-1-nikotynoilo- -2-formylohydrazyny w 135 ml benzenu i 16 g kwasu lewulinowego nasycono gazowym chlorowodorem do rozpuszczenia osadu, przy czym powstala warstwa oleju nie rozpuszczajaca sie w srodowisku reakcji. Mieszani¬ ne pozostawiono na 2 godziny w temperaturze pokojo¬ wej, a nastepnie w ciagu 3 godzin ogrzewano w tempe¬ raturze 50°C. Nastepnie po ochlodzeniu zdekantowano rozpuszczalnik znad warstwy olejowej. Warstwe olejo- 6 wa przeniesiono do 100 ml wody i odsaczono wytraco¬ ny osad. Osad przekrystalizowano z mieszaniny alkohol metylowy-aceton 1 : 1, z dodatkiem wegla aktywnego.Po odsaczeniu, przemyciu osadu i wysuszeniu otrzymano 5 10,4 g kwasu l-nikotynoilo-2-metylo-5-benzyloksyindoli- lo-3-octowego o temperaturze topnienia 202—204°C. PL PLPriority: Published: 15.XI.1972 65769 IC. 12p, 2 MKP C07d 27/56 UKD Inventors of the invention: Ryszard Pakula, Jan Wojciechowski, Halina Poslinska, Lidia Pichnej, Leszek Ptaszynski, Adam Przepalkowski, Roman Logwinienko The owner of the patent: Lódzkie Zaklady Pharmaceutyczne "Polfa", Lodz (Poland) The invention relates to a process for the preparation of N-acylated 3-indolylacetic acid derivatives of the general formula I, wherein R 1 is a lower alkyl group or a lower arylalkyl group, and R 2 is a heterocyclic ring or a benzoheterocyclic five- or five-membered ring. Hexamone containing nitrogen, oxygen or sulfur. Some of these compounds are used as anti-inflammatory, antiepileptic and analgesic agents. There is a known method of producing these acids by enzymatic hydrolysis of their esters (British Patent No. 1050734), or by pyrolytic decomposition at 210 ° C of an ester with tertiary butyl alcohol (British Patent Specification No. 106 3247). The relatively best methods of obtaining these esters, used as starting products, are the acylation of 2-methyl-5-alkoxy- (or 5-aralkoxy) -indolyl-3-acetic acid esters with heterocyclic acid chlorides, which the reactions are carried out in the presence of alkali metal hydrides or amides, expensive and troublesome to use in industrial practice. Indole acids must therefore first be esterified in order to rehydrolyze the esters obtained after the previous acylation in position 1, which is hydrolyzed due to the instability of the substrates cannot be driven normally. Therefore, this method is expensive and complicated, which adversely affects the overall synthesis efficiency. 15 20 25 30 It is also known from Chem. Abstr. 67, 90668 method for the preparation of N-heteroaroyl-2-methyl-5-alkoxy-indolyl-3-acetic acids by condensation of 1-heteroaroyl-1- (p-alkoxyphenyl) -hydrazine or some 1-heteroaroyl-1- ( p-alkoxyphenyl) -hydrazones with levulinic acid and further cyclization to indole derivatives. The starting 1-heteroaroyl-1 (p-alkoxyphenyl) -hydrazones are obtained by acylation with heterocyclic acid chloride of any pre-obtained p-alkoxyphenylhydrazone, and 1-heteroaroyl-1- (p-alkoxyphenyl) hydrazine is obtained by hydrolyzing the corresponding hydrazones. This process does not require the use of alkali metal hydrides or amides, but it is necessary to use the hardly available, unstable p-alkoxyphenylhydrazine for the preparation of its hydrazone. Difficulties are also encountered in the hydrolysis of hydrazones, nip. the hydrazone formed from p-methoxyphenylhydrazine and benzaldehyde after acylation does not decompose under the conditions described in the method described, and the aggravation of the conditions leads to a highly contaminated product with a low yield. It turned out that the indolyl 3-3 acids mentioned above Acetic acid can be obtained easily and in good yield by acylating readily available 1- (p-alkoxyenyl) -2-formylhydrazine with a heterocyclic acid chloride and then condensing the product obtained with levulinic acid with simultaneous cyclization. 1-heteroyl derivatives (or 1-benzoheteroyl) -1- [p-alkoxy (or p-aTalkoxy) -phenyl] -2-foonylhydrazine of the general formula 3 in which R 1 and R 2 are as defined, obtained as intermediates, are new compounds, so far not described in the literature. The course of the condensation and cyclization reactions is, according to the literature data (Z. Obszcz. Chim. 28 1090), unexpected. The reaction of analogous compounds (1,2-diacetyl derivatives of hydrazine) proceeds with the simultaneous complete deacylation of both substituents. In the method according to the invention, the differentiation of the acylating substituents, i.e. on the N1 nitrogen of the heteroarioic substituent, and on the N2 nitrogen of the formyl substituent, as well as the appropriate selection of the parameters, it is possible to obtain an indole with the preservation of the acyl substituent on the N1 nitrogen. -phenyl] -2-formylhydrazines of general formula 2, in which R 1 is as defined above, is acylated with an acid chloride of general formula R2COCl or an acid anhydride of general formula (R2CO) 20 in which R2 is as defined above, and then obtained 1-heteroaroyl- (or 1-benzoheteroaroyl) -1- [p-alkoxy- (or p-aralkoxy) phenyl] -2-formylhydrazines of the general formula 3, in which R 1 and R 2 are as defined above, condenses with LA with simultaneous cyclization to the indole derivative in the presence of inorganic acids. The acylation with acid chloride is carried out at an elevated temperature, preferably at the boiling point of the reaction mixture, in an environment of organic solvents inert to such as benzene and its homologues, tetrahydrofuran, chloroform and others, while heating the mixture until the evolution of chloroform ceases, or at room temperature or below in the presence of hydrogen chloride binding agents such as pyridine and others. Tertiary acid anhydride is carried out by heating, preferably at the boiling point of the reaction mixture, in an environment of organic solvents such as by acylation with acid chloride, or by heating without the participation of organic solvents. Condensation with levulinic acid and simultaneous cyclization is carried out in an excess of levulinic acid, in an environment of other organic acids, e.g. acetic acid or organic solvents such as benzene and its homologues and others, at an elevated temperature, it is preferable not to use a temperature higher than 80 ° C due to partial breakdown of a relationship. The reaction takes place in the presence of inorganic acids, in particular hydrogen halide, sulfuric acid or phosphoric acid. The reaction product is isolated by filtration after possible concentration of the reaction mixture or after precipitation with water or other solvent, and then the reaction product is purified in a known manner, e.g. by crystallization from organic solvents. Example 1 - To 8.3 g of 1- (p-methoxyphenyl) -7-formylhydrazine dissolved in 20 ml of anhydrous pyridine, 8.3 g of isonicotinic acid chloride were added dropwise over 30 minutes. , at a temperature not exceeding 10 ° C while stirring. The mixture was then stirred for a further 3 hours at room temperature and left to stand overnight. For the next day the reaction mixture was poured into 200 ml of cold water and the precipitate was filtered off. The precipitate was hot-crystallized from methanol with the addition of activated carbon. After recrystallization, 10.1 g of 1-isonicotinoyl-1-p-methoxyphenyl-2-formylhydrazine were obtained, mp 147-149 ° C. 10.1 g of 1-isonicotinoyl-1- (p-methoxyphenyl) -2-formylhydrazine was added to 15 g of levulinic acid. Then it was completely saturated with about 2 g of gaseous hydrogen chloride and heated at 60 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was poured into 50 ml of water, and the resulting precipitate was filtered off and dried. 10.3 g of 1-isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxyindolyl-3-acetic acid are obtained, mp 154-162 ° C. Recrystallization from acetone yields the product, mp 164-165 ° C. Example II - 8.3 g of 1- (p-methoxyphenyl) -2-formylhydrazine were suspended; in 30 ml of anhydrous benzene. Then, 6.5 g of pyroslosic acid chloride was added and the mixture was heated under reflux for 2 hours until the evolution of hydrogen chloride ceased. 20 The next day (12 g of levulinic acid was added to the solution obtained, and the resulting solution was saturated with 1.9 g of hydrogen chloride. Then it was heated to a temperature not exceeding 70 ° C for 3 hours, and then benzene was distilled off under reduced pressure. The reaction mixture was poured out. into water, an oily product fell out. The water was decanted and the oily layer was dissolved hot in acetone with the addition of activated carbon. After cooling the solution, the precipitate was separated with water and filtered. After drying, 11 g of l-furoyl-2-methyl-5 acid were obtained. -methoxyindolyl-3-acetic acid, m.p. 137-140 ° C. Repeated crystallization from acetone and water gave a product with a melting point of 140-142 ° C. Example 3 Up to 8.3 g of 1- (p-methoxyphenyl) -2-formylhydrazine suspended in a solution of 20 ml of anhydrous benzene and 10 ml of anhydrous pyridine was added dropwise with stirring for 15 minutes at room temperature, 7.2 g of nicotinic acid chloride and at this temperature. The ura was kept for 3 hours. The benzene layer was then decanted and the residual oil was washed with 20 ml of fresh benzene. The oil layer was then dissolved hot in methanol with the addition of activated carbon and filtered. The product water was lost from the flow. After drying, there was obtained 9.5 g of l-nicotinoyl-1- (p-methoxyphenyl) -2-formylhydrazine, mp 134-136 ° C. After recrystallization from methanol, the product melted at 139-140 ° C. 9.5 g of the obtained 1-nicotinoyl-1- (p-methoxyphenyl) -2-50-formylhydrazine were added to 12 g of levulinic acid. The total was saturated with 1.8 g of gaseous hydrogen chloride and then heated at 40 ° C for 5 hours. May. The reaction mixture was poured into 100 ml of water and the precipitate was filtered off. 9.8 g of 1-nicotinoyl-2-methyl-5-methoxyindoHlo-3-acetic acid having a melting point of 177-185 ° C were obtained. Recrystallized from solution: one part by volume of acetone and 1 to 3 parts by volume of water, a product melting at 188 ° -189 ° C was obtained. 60 Example IV. 6.1 g of N, N-dimethylaniline and 9.6 g of quinoline-2-carboxylic acid chloride were added to a suspension of 8.3 g of 1- (p-methoxyphenyl) -2-formylhydrazine in anhydrous benzene. The mixture was heated for 3 hours at 50 ° C. Then, after cooling, the precipitate was filtered off and the water was macerated several times in order to remove N, N-dimethylaniline hydrochloride. The filtered wet precipitate was dissolved hot in methanol with the addition of activated carbon and the solution filtered. The product was triturated with water from the flow. After filtration and drying, 12.8 g of 1- (- methoxyphenyl) -1-quinoloyl-2-formylhydrazine were obtained, m.p. 158-161 ° C. Suspension 12.8 g of 1- (p-methoxyphenyl) -1 -quinoloy-2-formylhydrazine in 30 ml of levulinic acid was saturated with hydrogen chloride gas for 15 minutes, then the reaction mixture was left overnight. The next day, the mixture was heated in a water bath at 65-70 ° C. for 8 hours and then cooled to room temperature, poured into 200 ml of water. The precipitate formed is filtered off, washed with water and dried. 13.4 g of 1-ichinolUo-2-methyl-5-imethoxyindolyl-3-acetic acid with a melting point of 198-200 ° C were obtained. Example 5 8.3 g of 1- (p-methoxyphenyl) -2-formyl The hydrazine was dissolved in 25 ml of anhydrous pyridine and cooled externally to 3 ° C. 7.3 g of thiophene-2-carboxylic acid chloride were added to the solution obtained over the course of 0.5 hours, while maintaining the temperature at 3-5 ° C. while stirring. The solution was then stirred for a further 2 hours at room temperature, then left overnight. The next day, the reaction solution was poured into 200 ml of water. The aqueous layer was decanted from the precipitated oil and the oil was again washed twice with water, after which the oil layer was dried. 11 g of crude 1- (p-methoxyphenyl) -1-thienoyl (2) -formylhydrazine were obtained in the form of an oil. 11 g of 1- (p-methoxyphenyl) -1-thienoyl (2) -2-formylhydrazine were dissolved in 25 ml of levulinic acid and the resulting solution was saturated with hydrogen chloride gas for 15 minutes, then the mixture was left at room temperature overnight. . The next day, the reaction mixture was poured into 100 ml of water. The resulting precipitate was filtered off and washed with water. After drying, 10.5 g of 1-thienoyl (2) -2-methyl-5-methoxyindolyl-3-acetic acid were obtained, mp 134-138 ° C. After recrystallization from a 1: 1 aqueous methanol solution, the product had a melting point of 141-143 ° C. EXAMPLE VI. To a suspension of 11.3 g of 1- (p-benzyloxyphenyl) -2-formylhydrazine in 280 ml of anhydrous benzene and 5.7 g of N, N-dimethylaniline heated to 50 ° C, slowly added dropwise over 0.5 hour. 6.6 g of nicotinic acid chloride. The mixture was then heated at 5 ° C for a further 2.5 hours. After cooling to room temperature, the resulting precipitate was filtered off, which was recrystallized hot from methanol with the addition of activated carbon. After drying, 11.3 g of 1- (p-benzyloxyphenyl) -1- (nicotinoyl) -2-formylhydrazine were obtained, mp 168-170 ° C. Suspension 11.3 g of 1- (p-benzyloxyphenyl) -1 -nicotinoyl -2-formylhydrazine in 135 ml of benzene and 16 g of levulinic acid was saturated with gaseous hydrogen chloride until the precipitate dissolved, an oil layer which was formed which did not dissolve in the reaction medium. The mixtures were left for 2 hours at room temperature and then heated to 50 ° C for 3 hours. After cooling, the solvent was decanted from above the oil layer. The oily layer is taken up in 100 ml of water and the resulting precipitate is filtered off. The precipitate was recrystallized from a 1: 1 mixture of methyl alcohol-acetone with the addition of active carbon. After filtering, washing the precipitate and drying, 5 10.4 g of 1-nicotinoyl-2-methyl-5-benzyloxyindolyl-3-acetic acid were obtained at mp 202-204 ° C. PL PL