PL64530B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 2.1.VHI.1967 (P 122 289) 02.IX.1966 Stany Zjednoczone Ameryki 15.Y.1972 64530 KI. 12 q, 14 04 MKP C 07 c, 59/26 y*m ***** '•'! l A Twórca wynalazku: Edward J. Cragee, Jr.Wlasciciel patentu: Merck and Co., Inc., Rahway (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania pochodnych kwasu [4-(2-metylenoalkanoilo)- -fenoksy]-octowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania po¬ chodnych kwasu [4-(2-metylenoalkanoilo)-fenoksy]-octo- wego o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, grupe —CH2CF3 lub grupe —CH(CH3)CF3, n oznacza liczbe 1 lub 2, a X oznacza atom wodoru lub chlorowca, rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—5 atomach wegla albo tez oba podstawniki X przy sasiadujacych ze soba atomach wegla pierscienia benzenowego, jedna¬ kowe lub rózne, sa polaczone, tworzac lancuch o wzo¬ rze —CH=CH—CH=—, —CH2—CH2—CH2— lub —CH2—CH2—CH2—CH2—, jak równiez dopuszczal¬ nych w lecznictwie soli, estrów i amidów tych zwiaz¬ ków.Badania farmakologiczne wykazaly, ze zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku sa skutecznymi srodkami moczopednymi i saluretycznymi, które mozna stosowac w leczeniu stanów zwiazanych z zatrzymywa¬ niem przez organizm elektrolitów i cieczy oraz schorzen zwiazanych z nadcisnieniem. Stosowane w dawkach te¬ rapeutycznych ze znanymi nosnikami zwiazki te sku¬ tecznie obnizaja zawartosc jonów sodu i chloru w orga¬ nizmie, obnizaja niebezpiecznie wysoka zawartosc cie¬ czy do dopuszczalnych granic i ogólnie lagodza stany obrzekowe.Wedlug wynalazku, zwiazki o wzorce 1, w którym R, n i X maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R, n i X maja wyzej podane znaczenie, odwadnia sie za pomo¬ ca kwasu. Przebieg tej reakcji przedstawia schemat 1.Jako kwas stosuje sie dowolny kwas majacy zdolnosc odszczepienia czasteczki wody ze zwiazku o wzorze 2.Korzystnie stosuje sie stezony kwas siarkowy, jednowo- dzian kwasu p-toluenosulfonowego, kwas metanosulfo- 5 nowy lub kwas Lewisa, np. trójfluorek boru.Proces wedlug wynalazku przebiega szczególnie ko¬ rzystnie, jezeli postawiony w pozycji 2 i 3 kwas {4-[2- -(hydroksymetyloalkanoilo]-fenoksy}-octowy o ogól¬ nym wzorze 4, w którym R1 oznacza nizszy rodnik al¬ kilowy, a symbole X2 i X3 sa jednakowe lub rózne i kazdy z nich oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, poddaje sie dzialaniu kwasu, powodujac od- szczepienie wody, jak tu uwidacznia schemat 2. W wy¬ niku tej reakcji otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym R1, X2 i X3 maja wyzej podane zna¬ czenie. Zwiazki o wzorze 3 sa szczególnie cenne jako srodki moczopedne i saluretyczne.Pochodne kwasu {4-[2-(hydroksymetylo)-aIkanoilo]-fe- 20 noksy}-octowego, stosowane zgodnie z wynalazkiem ja¬ ko produkty wyjsciowe, sa zwiazkami nowymi, przy czym i one maja zdolnosc usuwania nadmiaru cieczy z organizmów. Wytwarza sie je korzystnie w ten spo¬ sób, ze pochodna kwasu (4-alkanoilofenoksy)-octowego 25 o ogólnym wzorze 5, w którym R, n i X maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z wodnym roz¬ tworem aldehydu mrówkowego lub zwiazku funkcjonal¬ nie równowaznego o wzorze (CK^Jj/m, w którym m oznacza liczbe calkowita wynoszaca co najmniej 1, np. 30 z wodnym roztworem paraformaldehydu lub metafor¬ lo 15 64530< 3 maldehydu. Reakcje te, której przebieg przedstawia sche¬ mat 3, prowadzi sie w obecnosci kwasu i korzystnie w srodowisku rozpuszczalnika, takiego jak dioksan, w tem¬ peraturze podwyzszonej, zwlaszcza w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Optymalne warunki tej reakcji sa takie same jak procesu prowadzonego wedlug schema¬ tu 1, totez zwykle nie wyodrebnia sie zwiazku o ogól¬ nym wzorze 2, lecz ostateczny produkt o ogólnym wzo¬ rze 1.Zwiazki o wzorze 1 maja przewaznie postac stala, krystaliczna. Oczyszcza sie je przez krystalizacje z od- powieojlioflo rojpqszczalnika, takiego jak czterochlorek wegla, chlorek butylu, benzen, cykloheksan lub ich mieszaniny.W zakres wynalazL wchodzi równiez wytwarzanie soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1, dopuszczalnych w^ lecznictwie. W cafl otrzymania tych soli zwiazki o wzorze 1 poddaje a^ireakcji z zasadami, takimi jak np. wodorotlenJd^tyil^ijJany metali alkalicznych albo meta¬ li ziem alkalicznych, amoniak, aminy pierwszo-, drugo- i trzeciorzedowe, takie jak monoalkiloaminy, dwualkiloa- miny, trójalkiloaminy lub aminy heterocykliczne, np. pi¬ perydyna.Wynalazek dotyczy równiez wytwarzania estrów i amidów zwiazków o wzorze ogólnym 1, nadajacych sie do stosowania w lecznictwie. Takimi estrami sa na przy¬ klad estry alkilowe, estry dwualkiloaminoalkilowe oraz amidy, N-alkiloamidy, N-(dwualkiloaminoalkilo)amidy oraz heterocykliczne N-amidy, na przyklad amidy po¬ chodne takich mm he^pcykUczAyck jak pirolidyna., piperydyna, morfolina itd. Estry te i amidy otrzymuje sie sposobem wedlug wynalazku z odpowiednich po¬ chodnych estrowych i amidowych wyjsciowego kwasu o ogólnym wzorze 1, które z kolei otrzymuje sie z od- go^cfcucb, pcfcodnych e^wych i anti4pwych kwasu o c^p^m wzpfzej ?, £w$z£i wfóftfz&tt s^s^em w$#$ wj^alaz^u n&eS*A s$ps0wa£ W/ rósayefc 9&&&mbt laHna^gtycz^ych z zastosowaniem konwencjonalnych nosników, jak na przyklad przez podawanie doustnie w postaci kapsulek luj? tabletek oraz mozna je podawac droga^ w^rzykiwan dpzymych. Równiez' wielko- ze zmieniac sie w szerokim, zakresie, i na przyklad w przypadku kapsulek lub tabletek % nacieciem wynosi 5—500 mg substancji czynnej. Dawki te sa znacznie, aizsze od dawki toksycznej I31I? smiertelnej tych prp- dukt^w.O^powi^nie prqpajcaty wytwajcza m np, pxze& zna¬ szanie 50 mg kwasu [4-(2Hmetylenpalkanoilofenoksy]- -jp$tQW,eaap. lub, Jego nietpKsycznjei c^pojwiedaiej, pod wzgledem farmakologicznym spij, T^^lvp4nej;«^rpwej lu)j amidowej, ze 144 mg laktozy oraz 6 ma stearynianu magnezowego i umieszczenie 200 mg otrzymanej mie¬ szaniny w kapsulce zelatynowej nr 3. Podobnie w kap¬ sulce zelatynowej nr 3 mozna umiescic inne dawki, na przyklad zwiekszajac ilosc uzytego skladnika czynnego i zmniejszajac ilosc laktozy, a jezeli konieczne jesfc zmieszanie wiecej niz 200- mg skladników, wówczas mozna zastosowac wieksza kapsulki. Preparaty zawiera¬ jace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga tez miec postac tabletek, pigulek, eliksirów i roz¬ tworów do iniekcji, wytwarzanych znanymi sposobami.Preparaty te moaa. zawierac takze dwa lub kilka zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku 4 albo jeden lub kilka tych zwiazków w mieszaninie 39 znanymi srodkami moczopednymi i sajuretykami albo z innymi pozadanymi srodkami terapeutycznymi oraz ewentualnie odzywczymi.Ponizsze przyklady objasniaja sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 Oraz produktów wyjsciowych o wzorze 2.Przyklad I. Kwas 2,3-dwuchlofc-4*(J-m»tylenobu- tyrylo-fenoksy)-octowy. Mieszanine 11,(| a (0^04 mola) 10 kwasu (2,3-dwuchloro-4-butyrylofenoksy)-ox?towego, 4,88 g (0,163 mola) paraformaldehydu, 7,6 g (0,04 mola) monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego, oraz 100 ml ' dioksanu, miesza sie mechanicznie i ogrzewa na lazni parowej w ciagu 20 godzin. Temperatura mieszaniny 15 reakcyjnej wynosi 86°C. Pobierajac okresowo male prób¬ ki mieszaniny reakcyjnej mozna stwierdzic obecnosc po¬ sredniego kwasu {2,3^dwuchloro-4-[2-(hydr^symetylo)- -butyrylo]-fenoksy}-octowego za pomoca chromatografii cienkowarstwowej oraz spektroskopii w podczerwieni. 20 Rozpuszczalnik usuwa sie pod obnizonym cisnieniem przy uzyciu wyparki rotacyjnej, pozostalosc rozpuszcza w dwuchlorometanie i przemywa woda. Faze organiczna osusza sie nad siarczanem magnezowym i rozpuszczal¬ nik usuwa w wyparce rotacyjnej. Stala pozostalosc sta- 25 nowi 9,2 g (76% wydajnosci teoretycznej) kwasu [2,3- ^dwuchloro-4-(2-metylenobutyrylofenoksy]-octowego. Po powtórnym przekrystalizowaniu z czterochlorku wegla otrzymuje sie czysty produkt o temperaturze topnienia 124—125°C. 30 Przyklad II. Kwas [2,3-dwucJaloro-4-(2-metyleno- butyrylo)-fenoksy]-octowy. Reakcje prowadzi sie w spo¬ sób podany w przykladzie I, z tym, ze monohydrat kwa¬ su p-toluenosulfonowego zastepuje sie stezonym kwa¬ sem siarkowym (4 g to jest 0,04 mola) i mieszanine 35 ogrzewa sie w ciagu 7 godzin. Wydajnosc jednokrotnie krystalizowanego, kwasu [2,3-^wuchloro-4-(2-metylenob«- tyryiofeaoksy]-octowego wynosi 5,1 g (42% wydajnosci teoretycznej Pot dalszym przekrystalizowaniu otrzymu¬ je sie oczyszczony produkt o temperaturze topnienia 40 124—125°C.Przyklad III. Kwas E2,3-dwuehloro-4-(2-metyleno- butyrylo)-fenoksy]-octowy. Reakcje prowadzi sie podob¬ nie jak w przykladzie I, lecz zamiast paraformaldehydu 45 stosuje sie metafbrmaldehyd (4,88 g, 0,16 gramorów- nowaznika), a zamiast monohydratu kwasu p-toluenosul- fonowego — stezony kwas siarkowy (2,0 g, 0,02 mola) i mieszanine reakcyjna podgrzewa w ciagu 11,5 godzin.Wydajnosc jednokrotnie krystalizowanego kwasu [2,3- -dwuchloro-4- (metylenobutyrylo)-fenoksy]-octowego wy¬ nosi 6,4 g (54% wydajnosci teoretycznej). Po dalszym przekrystalizowaniu z czterochlorku wegla otrzymuje sie oczyszczony produkt o temperaturze topnienia 124— 1259C. 55 Przyklad IV. Kwas [2,3-dwuchloro-4K2-metyleno- butyrylofenpksy]-actowy, Reajecje prowadzi sie w spo¬ sób podobny jak w przykladzie m z tym, ze. mefafor- maldehy4 zastepuje, sie 38.% wodnyni roztworem, for¬ maldehydu (12,64 g, 0,16 gramorównowaznika) i reakcje 60 prowadzj sie w ciagu 25 godzin. Wydajnosc jednokrot¬ nie fcrystalizowanegp kwasu [2,3-dwuchJoro-4-(metyleno- butyrylo)-fenok.sy]-octqwego wynosi 6,45 (53 % wydajnos¬ ci teoretycznej). Po dalszym przekrystalizowaniu otrzy¬ muje sie oczyszczony produkt o temperaturze topnienia 65 124—125*C.5 64539 6 Przyklad V. Kwas [2,3-dwuchloro-4-(2-metyleno- butyrylo)-fenoksy]-octowy. Reakcje prowadzi sie podobnie jak w przykladzie II z tym, ze ilosc stezonego kwasu siarkowego wynosi 2,0 g (0,02 mola) zamiast 4,0 g (0,04 mola) i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 11,5 godzin. Wydajnosc jednokrotnie krystalizo¬ wanego kwasu [2,3-dwuchloro-4-(2-metylobutyrylo)-feno- ksy]-octowego wynosi 6 g (54% wydajnosci teoretycz¬ nej). Po dalszym przekrystalizowaniu otrzymuje sie oczyszczony produkt o temperaturze topnienia 124 — 125°C.Przyklad VI. Kwas [2,3-dwuchloro-4-(2^metyleno- butyrylo)-fenoksy]-octowy. Reakcje prowadzi sie podob¬ nie jak w przykladzie I z tym, ze monohydrat kwasu p-toluenosulfonowego zastepuje sie zwiazkiem addycyj¬ nym fluorku boru z eterem (5,68 g, 0,04 mola), zas 10 15 okres podgrzewania wynosi 7 godzin. Otrzymany w ten sposób kwas [2,3-dwuchloro-4- (2-metylenobutyrylo)-fe- noksyl-octowy po kilkakrotnym przekrystalizowaniu ma temperature topnienia 124—125°C.W sposób opisany w przykladzie I otrzymuje sie inne kwasy o wzorze ogólnym 1. Tak na przyklad zastepujac kwas (2,3-dwuchloro-4-butyrylofenoksyoctowy odpo¬ wiednim kwasem (4-alkanoilofenoksy)-octowym i stosu¬ jac paraformaldehyd lub jego równowazniki pod wzgle¬ dem funkcyjnym oraz postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie I, mozna wytwarzac inne kwasy [4-(2-metylenoalkanoilo fenoksy]-octowe. Prowadzac proces wedlug schematu 4 i stosujac jako produkty wyj¬ sciowe zwiazki o wzorze 6, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 8, których temperatury topnienia podano w ta¬ blicy. W tablicy tej podano równiez znaczenie symboli wystepujacych we wzorach w schemacie 4.Przyklad VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX R -C2H5 -C2H5 -C2H5 -CH(CH3)2 -C2H5 -C2H5 -CH(CH3)2 -C2H5 -CH3 -CH2-CF3 -CH(CH3) (CF3)H -C2H5 -C2H5 X2 H -CH3 Tablica 1 X3 Cl -CH3 ^CH=CH-CH=CH H Cl -CH3 Cl H H -CH3 Cl -CH3 Cl x Cl -OCH3 H -CH3 -CH3 -CH2-CH2-CH2- -CH2-CH2-CH2-CH2- (CH20)m paraformaldehyd metaformaldehyd 39% wodny roztwór formaldehydu metaformaldehyd paraformaldehyd 38% wodny roztwór formaldehydu paraformaldehyd paraformaldehyd metaformaldehyd paraformaldehyd paraformaldehyd 38% wodny roztwór formaldehydu paraformaldehyd Temperatura topnienia °C 109-111 83,5-84,5 106 -109 122,5-123,5 89-91 113-114 139-140 110-111,5 124,5-126,5 82-84 116-118 80-82 89-91 \ PL PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu [4-(2-me- tylenoalkanoilo)-fenoksy]-octowego o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, grupe —CH2CF3 lub grupe —CH(CH3)CF3, n oznacza liczbe 1 lub 2, a X oznacza atom wodoru lub chlorowca, rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, gru¬ pe alkoksylowa o 1—5 atomach wegla, albo tez oba pod¬ stawniki X przy sasiadujacych ze soba atomach wegla pierscienia benzenowego sa polaczone tworzac lancuch o wzorze—CH=CH—CH=CH—, —CH2—CH2—CHjj— lub —CH2—CH2—CH2—CH2, jak równiez dopuszczal¬ nych w lecznictwie soli, estrów i amidów tych zwiaz¬ ków, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R, n i X maja wyzej podane znaczenie, albo 40 45 50 sól, ester lub amid tego zwiazku, poddaje sie reakcji z kwasem takim, jak stezony kwas siarkowy, jednowo- dzian kwasu p-toluenosulfonowego, kwas metanosulfo- nowy lub kwas Lewisa, po czym otrzymany kwas o wzo¬ rze 1 ewentualnie przeprowadza sie w jego dopuszczal¬ na w lecznictwie sól.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas {2,3-dwuchloro-4- [2-(hydroksymetylo)- butyrylo]- feno- ksy}-octowy traktuje sie kwasem, przy czym otrzymuje sie kwas [2,3-dwuchloro-4-(2-metylenobutyrylo)-fenoksy]- octowy.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas (3-chloro-4- [2-(hydroksymetylo)- butyrylo]-fenoksy}-oc¬ towy traktuje sie kwasem, przy czym otrzymuje sie kwas [3-chloro-4-(2~metylenobutyrylo)-fenoksy]-octowy.KI. 12 q,14/04 64530 MKP C 07 c, 59/26 (xl RC—CO-f VOCH2-COOH CH2 Wzór 1 Mn RCH-C0-^"\-0CHt-C00H CH20H Wzór 2 X3X2 R1C-C0^~V0CH2 COCH CH, Wzór 3KI. 12 q,14/04 64530 MKP C 07 c, 59/26 CH-CO- CH20H X3 1 t X2 1 } Wzór 4 tf RCH-0 CHfiH O-^^J^-OC^-COOH Mn -m-T\ RCH2-C0 0CH,-C00H Wzór 5 x3x2 RCH.-C0- ^ M)CH2-C00H Wzór 6 Wzór 7 CHo 0CH9—C00H Wiór 8 Errata W lamie 1, wiersz 11 od góry jest: rze —CH=CH—CH=—, —CH2—CH2—CH2— lub powinno byc: rze —CH=CH—CH=CH—, CH2—CH2—CH2— lubKI. 12 q, 14/04 64530 MKP C 07 c, 59/26 M„ (X)n RCH-CO-Y V0CH2-C00H *^—- RC-CCK VOCH,-COOH CH2OH CH: Schemat 1 X3 X2 , X3 X2 R1CH-CO^J^OCH2-COOH Kwas ¦ R^-CO^JKOCH^COOH CH2OH CH2 Schemat 2 Mn (X)n RCH2-CO^J^OCH2-COOH + (CH^J^- RCH-CoY_JKOCH2-COOH CH20H Schemat 3 X3X2 X3 X2 RCH2-CO^J^OCH2-COOH + (CHtO)m-^^RCH-CO-^_)-OCHt-COOH CH2OH Kwas x3x2 c Schemat 4 RC-CO-f VOCH-COOH CH, WDA-l. Zavn. 2356, naklad 195 egz. Cena z! 10s— PL PL PL