PL60740B1 - - Google Patents

Description

13.VI.1966 dla zastrz. 2 i 3 26.VIII.1966 dla zastrz. 1, 4, 5 Wielka Brytania Opublikowano: 15.X.1970. 60740 KI. 12 o, 25/02 MKP C 07 c, 167/36 Wspóltwórcy wynalazku: Herchel Smith, Gordon Alan Hughes Wlasciciel patentu: Herchel Smith, Wayne (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania tioketali pochodnych 13fi-etylo-17fi-hydro- ksygonenów-4 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania tioketali o wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza atom wodoru lub grupe acylowa, Rg oznacza grupe metylowa, etylowa, etynyIowa lub korzystnie chloro- etynylowa, a n oznacza liczbe 2 lub3. 5 Zwiazki te wykazuja szczególnie cenne wlasci¬ wosci farmaceutyczne, sa mianowicie silnymi srod¬ kami progestacyjnymi i nie wykazuja przy tym wca¬ le lub bardzo slaba aktywnosc anaboliczna i andro- geniczna. 10 Korzystne wlasciwosci wykazuja 3-etylenodwutio- ketale, czyli zwiazki o wzorze 1, w którym ri ozna¬ cza liczbe 2.Grupa 17-acylowa (czyli rodnik B^ we wzorze 1) zawiera 2—20 atomów wegla korzystnie 7—11 atomów 15 wegla i pochodzi od kwasu alkilokarboksylowego lub aralkilokarboksylowego. Alkilowa czesc grupy acylowej stanowi rodnik o prostym lub rozgalezio¬ nym lancuchu podstawiony lub niepodstawiony i ewentualnie nienasycony rodnik cyklo alifatyczny. 20 Rodnikiem wystepujacym jako podstawnik Rt jest grupa: acetylowa, propionylowa, trójmetyloacetyIo¬ wa, butyrylowa, izobutyrylowa, pentanoilowa, izo- pentanoilowa, heksanoilowa, heptanoilowa, oktanoi- lowa, nonanoilowa, dekanoilowa, undecenoilowa, do- 25 dekanoilowa, lauroilowa, mirystoilowa, palmitoilo- wa, oleoilowa, cyklopentyloformylowa, cyklópentylo- acetylowa, (J-cyklopentylppropionylowa, cykloheksy- loformylowa, cykloheksyoacetylowa, |3-(2-metylocy- klopentylo)-acetylowa, 0- (2-metylocyklopentylo)-pro- 30 2 pionylowa, fenyloacetylowa, a-fenylopropionylowa, P-fenylopropionylowa, dwufenyloacetylowa i n-bu- tylo-trans-szesciowodorotereftaloilowa.Korzystnymi grupami 17-acylowymi sa grupy: ace¬ tylowa, heptanoilowa, dekanoilowa, undecenoilowa- -11, cyklopentylopropionylowa i (3-fenylopropionylo- wa.Korzystnymi estrami sa estry, w których rodnik R2 oznacza grupe etynylowa lub chloroetynylowa, a n oznacza liczbe 2. Szczególnie korzystnymi estra¬ mi sa te estry, w których R2in maja wyzej podane znaczenie, a grupa estrowa jest grupa acetoksy.Szczgeólnie cennymi srodkami progestacyjnymi, wytworzonymi sposobem wedlug wynalazku sa: 3,3- -etyleno-dwutio-13P-etylo-17a-etynylo-170-hydroksy- gonen-4; 3,3-etyleno-dwutio-13P-etylo-17ct-chloroety- nylo-17P-hydroksyigonen-4 i ich estry z kwasem octowym.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania tioketali pochodnych 13p-etylo-17|3-hydroksygonenów-4, o wzorze 1 w którym Rt i Rg maja wyzej podane zna¬ czenie, polega na tym, ze na 3-keton o wzorze 2 w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie dziala sie etano- lub propanodwutiolem w obecnosci kata¬ lizatora kwasowego lub alkiluje sie 17-keton o wzo¬ rze 3, w którym n oznacza liczbe 2 lub 3 za pomoca alkilujacego zwiazku metaloorganicznego o wzorze MRf, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a M oznacza reszte czynnika alkilujacego, przy czym 6074060740 otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym 1^ oznacza wodór.W przypadku gdy w wyniku powyzszych reakcji uzyskuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a Rt oznacza wodór wów¬ czas ewentualnie grupe 17-0-OH estryfikuje sie do 170-estrów wymienionego zwiazku.Zwiazek o wzorze 1, w którym Rt i Rj maja wyzej podane znaczenie wytwarza sie korzystnie dzialajac na 3-keton o wzorze 2, alkilenodwutiolem, takim jak etano-l,2-dwutiol lub propano-1.3-dwutiol, w obec¬ nosci odpowiedniego katalizatora. Jako katalizator stosuje sie mocny kwas, na przyklad kwas solny, bromowodorowy lub p-toluenosulfonowy albo kwas Lewisa, na przyklacLfrójfluorek borowy, chlorek gli¬ nowy lub chlorek cytikowy. Jedna z metod prowa¬ dzenia reakcji polega na tym, ze 3-keton ogrzewa sie w temperaturze wrzenia z dwutiolem w rozpusz¬ czalniku takim jak benzen, w obecnosci mocnego kwasu takiego jak kwas p-toluenosulfonowy, przy czym wode usuwa sie w sposób ciagly. Inna metoda prowadzenia reakcji polega na tym, ze 3-keton i dwutiol pozostawia sie w odpowiednim rozpuszczal¬ niku, na przyklad w metanolu lub w kwasie octo¬ wym, w obecnosci kwasu Lewisa w temperaturze pokojowej do momentu zakonczenia reakcji. Zamiast kwasu Lewisa mozna zastosowac gazowy chlorowo¬ dór lub kwas p-toluenosulfonowy. Jako katalizator stosuje sie korzystnie kompleks trójfluorku boru z eterem. ~ Korzystnie na przyklad 130-etylo-17a-etynylo-170- -hydroksygonen-4-on-3 tioketalizuje sie etano lub propanodwutiolem.Alkilowanie 17-ketonu o wzorze 3 prowadzi sie korzystnie stosujac zwiazki litu, na przyklad me- tylo-, etylo-lit, dcetylenek i chloroacetylenek lito¬ wy. Innymi odpowiednimi reagentami sa halogenki, a szczególnie bromki metylo- lub etylomagnezowe.I tak na przyklad korzystnie 3,3-etylenodwutio- -130-etylogonen-4-on-17 etynyluje sie acetylenkiem litu.Estryfikacje grupy 170-OH prowadzi sie w lagod¬ nych warunkach w celu unikniecia odwodnienia gru¬ py 17-karbinolowej. Zwiazek 17-hydroksy acyluje sie odpowiednim czynnikiem acylujacym na przy¬ klad kwasem, bezwodnikiem kwasowym, halogen¬ kiem kwasowym lub estrem kwasu acylujacego z nizszym alkoholem, w srodowisku takim jak zasa¬ da organiczna na przyklad pirydyna albo w srodo¬ wisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego za¬ wierajacego wymieniona zasade i jezeli to konieczne ogrzewa sie. Korzystnie zwiazek 17-hydroksy acy¬ luje sie chlorkiem acylowym na przyklad chlorkiem acetylu w obecnosci zasady na przyklad pirydyny.W przypadku syntezy nie obejmujacej etapu roz¬ dzielenia produktu, zwiazki o konfiguracji 130 — wy¬ stepuja w równomolowej mieszaninie lub postaci ra- cemicznej z odpowiednimi 13a — enancjomerami.Racematy sa oznaczone jako zwiazki (±) — 130 — zgodnie z konwencja Horeau — Reichsteina przyjeta przez Fieser i Fieser, SteroWy (1959), str. 336, gdzie enancjomer o konfiguracji 130— jest uzywany za postac d-, a jego odpowiednik o konfiguracji 13a jest oznaczony jako postac 1—130 tak, ze racemat oznacza sie jako zwiazek dl-130 lub (± — 130. Spo¬ sób wedlug wynalazku nie obejmuje 13a-enancjo- merów; oznaczenie 130 w niniejszym opisie, jak we wzorze 1 lub w 3,3-etylenodwutio-130-et?ló-17a-ety- nylo-170-hydroksygonenie-4, bez symbolu oznacza- 5 jacego stan rodzielenia, oznacza sam zwiazek i nie dotyczy jego rozdzielenia wylaczajac oddzielony 13a — enancjomer.Ponizsze przyklady objasniaja wynalazek.Przyklad I. W ciagu 15 minut w temperaturze 10 20°C do 1 g (±) - 130-etylo-17oc-etynylo-170-hydro- ksygonen-4-onu-3 w 30 ml metanolu wprowadza sie 0,5 ml etanodwutiolu i 0,5 ml kompleksu trójfluor¬ ku boru z eterem, po czym dodaje sie wode w celu rozcienczenia mieszaniny, która ekstrahuje sie chlo- 15 roformem. Po wyplukaniu, wysuszeniu i odparowa¬ niu roztworu organicznego i przekrystalizowaniu osadu z metanolu zawierajacego niewielka ilosc acetonu, otrzymuje sie 0,44 g (±) — 130-etylo-17a- -etynylo-3,3-etylenodwutiogonen-4-olu-170 o tempe- 20 raturze topnienia 172°—174°C 9 punktach szczyto¬ wych na wykresie absorpcji w podczerwieni w pas¬ mach 2,97 i 3,45.Teoretycznie dla CaaH^OgS wyliczono: C-71,1; H-8,3 S-16,5°/o 25 stwierdzono: C-70,9; H-8,0 S-15,90/0 0 Przyklad II. Do 0,47 g (±)-130-etylo-170-hy- droksygonen-4-onu-3 w 5 ml metanolu i 0,25 ml eta- 30 nodwutiolu dodaje sie 0,25 ml kompleksu trójfluor¬ ku boru z eterem i pozostawia sie mieszanine w tem¬ peraturze pokojowej na 15 minut, po czym ochladza sie ja do 0°C i odsacza. Po wyplukaniu osadu nie¬ wielka iloscia zimnego metanolu i wysuszeniu, otrzy- 35 muje sie 0,38 g (±)-3,3-etylenodwutio-130-etylogo- nen-4-olu-170 o temperaturze topnienia 167—169°C.Dla Ctfl^OSg wyliczono: C — 69,2; H — 8,85% stwierdzono: C — 69,1; H — 8,9% 40 W ciagu 3 godzin gotuje sie w atmosferze azotu 0.38 g tioketalu w 40 ml toluenu i 5 ml cykloheksa¬ nu zawierajacego 0,5 g izopropanolanu glinowego.Do ochlodzonego roztworu dodaje sie 2 ml wody, a 45 nastepnie bezwodny siarczan sodowy, po czym od¬ sacza, sie mieszanine, a przesacz odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Uzyskane 0,44 g gumowatej masy rozpuszcza sie w 15 ml swiezo destylowane¬ go dwumetyloacetoamidu, nasyconego acetylenem i 50 dodaje sie 1,0 g kompleksu zlozonego z acetylenku litowego i etylenodwuaminy, po czym miesza sie calosc w ciagu 4 godzin w atmosferze acetylenu, wy¬ lewa na lód i ekstrahuje eterem. Po wyplukaniu roz¬ tworu eterowego, wysuszeniu go, odparowaniu i skry- 55 stalizowaniu produktu otrzymuje sie (±)-3,3-etyle- nodwutio-130-etylo-17a-etynylogonen-4-ol-170 o pod¬ wójnej temperaturze topnienia 154,5 — 156°C i 173°C -176°C.Przyklad III. Postepujac jak w przykladzie I, 60 z 1,0 g (±) -130-etylo-17a-etynylo-170-acetoksygo- nen-4-onu-3 wytwarza sie (±)-130-etylo-17a-etyny- lo-170-acetoksy-3,3-etylenodwutiogonen 4.Przyklad IV. Do 2,0 g (±)-130-etylo-17a-chlo- roetynylo-170-hydroksygonen-4-onu-3 w 35 ml me- 65 tanolu dodaje sie 1 ml etanodwutiolu i 1 ml kom-60740 6 pleksu trójfluorku boru z eterem, po czym pozosta¬ wia sie te mieszanine na 15 minut w temperaturze 20°C. Po ochlodzeniu do temepratury 0°C, odsacze¬ niu osadu i przekrystalizowaniu go z mieszaniny chloroformu z metanolem otrzymuje sie 1,66 g ( + )- -13P-etylp-17a-chloroetynylo-17P-hydroksy- 3, 3-ety- lenodwutiogonenu-4 o temperaturze topnienia 202— —205°C i punktach szczytowych absorpcji podczer¬ wieni w pasmach 2,97; 3,44; 3,52; 4,54.Dla C23H31 wyliczono: C - 65,3; H - 7;4; Cl — 8,4; S - 15,l*/o stwierdzono: C — 65,0; H — 7,1; Cl —8,7; S- 15,3»/o.Przyklad V. Poddajac 1,0 g (±)-13|3-etylo-17a- -chloroetynylo-17|3-acetoksygonen-4-onu-3 w meta¬ nolu reakcji z etanodwutiolem i kompleksem trójflu¬ orku boru z eterem, jak opisano w przykladzie I, otrzymuje sie (±)-13-|3-etylo-17a-chloroetynylo-17|3- acetoksy-3.3-etylenodwutiogonen-4.Przyklad VI. Do 30 ml 3 molowego eterowego roztworu bromku metylomagnezowego dodaje sie 2,5 g roztworu (±)-13(5-etylo-on-17-3,3-etylenodwutio- gonenu-4 w 70 ml suchego benzenu i mieszanine te ogrzewa sie w temperataurze wrzenia w ciagu 24 godzin. Nastepnie wylewa sie roztwór do lodowato zimnego wodnego chlorku amonowego i warstwe or¬ ganiczna oddziela sie, plucze i suszy. Po przekrystali¬ zowaniu osadu z metanolu otrzymuje sie (±)-13|3- -etylo-17a-metylo-ol-17|3-3,3-etylonodwutiogonen-4.Przyklad VII. Do zawiesiny 0,43 g drutu lito¬ wego w 1 ml eteru w temperaturze —10°C w atmo¬ sferze azotu dodaje sie powoli 3,0 g bromku etylo¬ wego w 5 ml eteru. Przez 18 godzin miesza sie ca¬ losc w temperaturze 25°C, po czym dodaje sie 1,0 g (±)-13|3-etylo-on-17-3,3-etylenodwutiogonenu-4 w 10 ml suchego benzenu i mieszanine te gotuje sie w cia¬ gu 8 godzin. Po dalszym 48-godzinnym mieszaniu w temperaturze 25°C, wylewa sie mieszanine na po¬ kruszony lód z chlorkiem amonowym i ekstrahuje sie ja eterem. Roztwór eterowy plucze sie, suszy, od¬ parowuje i chromatografuje na obojetnym tlenku glinowym, eluujac go benzenem i benzenem zawie¬ rajacym coraz wieksza ilosc eteru.Po wymyciu substancji wyjsciowej benzenem, la¬ czy sie produkty ostatnich eluatów i po przekrysta¬ lizowaniu ich z metanolu otrzymuje sie (±)-13f3-, 17 Przyklad VIII. Do 0,5 g (±)-13p-etylo-17a-ety- nylo-ol-17P-3,3-etylenodwutiogonenu-4 dodaje sie 0,4 ml pirydyny, 8 ml bezwodnika octowego i 4 ml chlorku acetylu i ogrzewa sie te mieszanine w cia- 5 gu 2 godzin w* temperaturze 100°C, a nastepnie od¬ parowuje sie ja do stanu suchego pod obnizonym cisnieniem. Do osadu dodaje sie eter i mieszanine plucze sie woda, suszy i odparowuje. Po przekrysta¬ lizowaniu osadu z metanolu otrzymuje sie (±)-13p- io -etylo-17p-acetoksy-17a-etynylo -3, 3- etylenodwutio- gonen-4. 15 40 PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania tioketali pochodnych 13|3- etylo-17p-hydroksygonenów-4 o wzorze 1, w którym R4 oznacza atom wodoru lub grupe acylowa, R2 20 oznacza grupe metylowa, etylowa, etynylowa lub korzystnie chloroetynylowa, a n oznacza liczbe 2 lubv 3, znamienny tym, ze na 3-keton o Wzorze 2, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie dziala sie etano- lub propanodwutiolem w obecno- 25 sci katalizatora kwasowego lub w przypadku wy¬ twarzania zwiazku o wzorze 1, w którym R2 ma wy¬ zej podane znaczenie, a R4 oznacza atom wodoru al¬ kiluje sie 17-keton o wzorze 3, w którym n oznacza liczbe 2 lub 3 za pomoca alkilujacego zwiazku me- 30 taloorganicznego o wzorze MR2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a M oznacza reszte czyn¬ nika alkilujacego po czym w przypadku gdy rodnik Rt w produkcie koncowym oznacza atom wodoru ewentualnie grupe 17|3-OH tioketalu estryfikuje sie 35 w znany sposób.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze 13|3-etylo-17a-etynylo-17|3-hydroksygonen-4-on-3 tio- ketalizuje sie etano- lub propanodwutiolem.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze 3,3-etylenodwutio-13|3-etylogonen-4-on-17 etynyluje sie acetylenkiem litu.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1 w którym Rt oznacza wodór estryfikuje sie czynnikiem acetylujacym.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1 w którym R4 oznacza wodór estryfikuje sie czynnikiem acylujacym, w którym grupa acylowa zawiera 7—11 atomów wegla.KI. 12 o, 25/02 60740 MKP C 07 c, 167/: WZÓR 1 WZÓR 2 WZÓR 3 WDA-1 Zam. 5324. Naklad 240 eez. PL