Pierwszenstwo: Opublikowano: 20. X. 1970 KI. 12 p, 7/01 MKP C 07 d, 51/44 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Stanislaw Ziemianski, Jan Orkiszewski, Hen¬ ryk Szczepanik, Stanislaw Rychter, Miroslaw Dalek Wlasciciel patentu: Starogardzkie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przedsiebiorstwo Panstwowe, Starogard Gdanski (Polska) Sposób wytwarzania 2-(p-aminobenzenosulfonamido)- -4-metylopirymidyny i Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 2-(p-annnobenzenosulfonamido)-4Hnetylopiry- midyny, stanowiacej sulfonamid o dzialaniu bakte- riostatycznyin.Znamy jest z austriackiego opisu patentowego nr 172913 sposób otrzymywania 2n(p-aminobenze- nosulfonamido)-4-metylopirymidyny przez konden¬ sacje 2-amino-4-metylopirymidyny z p^acetylo- ammobenzenosulfochlorlkiem w srodowisku piry¬ dyny.Inny sposób, podany w opisie patentowym NftD nr 25169 polega na kondensacji chloropochodnych butanonu z sulfaguanidyna. W obu tych meto¬ dach uzywa sie drogich pólproduktów i kataliza¬ torów do ich syntezy.Inny sposób otrzymywainia 2-(p-amrtnobenzeno- sulfonamido)-4-metylopirymidyny podany w opi¬ sie patentowym NRF nr 871303 polega na kon¬ densacji acetalu metylowego acetyloacetaldehydu z sulfaguanidyna w metanolu w obecnosci .roz¬ puszczonego sodu metalicznego. Kondensacja ta przebiega z wydajnoscia TWt teorii w przelicze¬ niu na sulfaguanidyne.Normalnie synteze acetalu prowadzi sie przez dodanie soii sodowej formyioacetonu do roztworu kwasu i metanolu. Sól sodowa formyioacetonu wytwarza sie w reakcji Claiisena z estru kwasu mrówkowego i acetonu, przy czym jako aktywa¬ tory stosuje sie sód metaliczny, w srodowisku benzenu lub eteru, wzglednie matamolanu sodu 20 30 35 w eterze. W obecnosci sodu reakcja przebiega przez 12—64 godzin w temperaturze 0—20°C (opis patentowy St. Zjedn. Aim. nr 2760985, Cheam. Abstr. 3455 (1950)), a w przypadku stasowania metanola- nu sodowego — okolo 1—2 godzin. Prowadzenie reakcji w srodowisku eteru stwarza jednak po¬ wazne niebezpieczenstwo wybuchu ze wzgledu na samoczynne tworzenie sie nadtlenków.Stwierdzono, ze synteze soli sodowej formyio¬ acetonu mozna prowadzic w sposób bezpieczny, zastepujac latwopalny eter frakcja nafty o tem¬ peraturze wrzenia 190—200 °C wzglednie innymi obojetnymi weglowodorami o temperaturze wrze¬ nia w granicach 70—906C np. benzenem.Zastosowanie ponadto metanolami sodu zamiast metanolu i sodu metalicznego eliminuje mozliwosc zapalenia sie wodoru w momencie dodawania soli sodowej formyioacetonu do mieszaniny kwasu siarkowego i metanolu.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze sporzadza sie zawiesine metanolami sodowego w odpowiednio oczyszczonej frakcji nafty o tem¬ peraturze wrzenia l90—200°C lub w innych obo¬ jetnych weglowodorach o temperaturze wrzenia w granicach 70—90°G. Do zawiesiny dodaje sie przy intensywnym mieszaniu roztwór acetonu i mrówczanu metylu.Reakcje prowadzi sie przez 2 godziny w tem¬ peraturze 50—55°C. W podanych warunkach 60639% w obecnosci metanolanu sodu, który pelni tutaj funkcje aktywatora substratów, reakcja zachodzi do konca. Otrzymana zawiesine soli sodowej for- myloacetonu dodaje sie do mieszaniny kwasu siarkowego i metanolu najkorzystniej w tempe¬ raturze 18—20°C, przy czym stosunek wagowy kwasu siarkowego do metanolu winien wynosic jak 144:48.W trakcie syntezy wydziela sie osad siarczanu sodu, a powstajacy w srodowisku kwasnym ace¬ tal metylowy acetyloacetaldehydu rozpuszcza sie ~we frakcji weglowodorowej. Nadmiar kwasu zo¬ bojetnia sie najkorzystniej bezwodnym weglanem sodu, a po odsaczeniu i przemyciu wytraconego osadu nafta, roztwór poddaje sie destylacji próz¬ niowej. W pierwszej fazie oddestylowuje niewiel¬ ka ilosc metanolu, a nastepnie w temperaturze 58—68°C przy cisnieniu 5—10 mm Hg acetal. Po¬ zostalosc podestylacyjna — nafte lufo obojetne .weglowodory zawraca sie do nastepnej szarzy.W celu przeprowadzenia kondensacji acetalu z siulfaguanidyna przyrzadza sie roztwór lugu so¬ dowego albo potasowego w metanolu lub etano¬ lu wzglednie izopropanolu. Do tak przygotowane¬ go roztworu wprowadza sie sulfaguanidyne a na¬ stepnie w temperaturze wrzenia stosowanego alko¬ holu dodaje sie acetal. Wydziela sie osad soli sodowej lub potasowej 2-(p-aminobenzenosulifo- amido)-4^metyiopirymidyny. po czym z miesza¬ niny reakcjrjnej oddestylowuje sie srodowisko reakcji.Do pozostalosci po oddestylowaniu srodowiska reakcji dodaje sie ochlodzony nasycony roztwór chlorku sodu, którym przemywa sie wydzielona sól sodowa 2-(p-aminobenzenosulfonamido)-4Hmetylo- pirymidyny co powoduje usuniecie zanieczyszczen.Oczyszczona soi sodpwa rozpuszcza sie w wo¬ dzie, oddziela nieprzereagowana sulfaguanidyne o wysokiej czystosci, a z przesaczu oczyszczonego weglem aktywnym wydziela sie gotowy produkt w postaci bialego proszku.W przytoczonych przykladach czesci oznaczaja czesci wagowe.Przyklad I — Do 54 czesci metanolanu so¬ du w 480 czesciach oczyszczonej nafty o tempe¬ raturze wrzenia 190—200 °C wikriapla sie mie¬ szanine 60 czesci acetonu i 66 czesci mrówczanu metylu. Mieszanine utrzymuje sie w temperatu¬ rze 50—55°C przez 2 godziny. Schlodzona do tem¬ peratury 18°C zawiesine wkrapla sie do mie¬ szaniny 144 czesci kwasu siarkowego i 48 czesci metanolu utrzymujac temperature 18—20°C, pp czym miesza sie jeszcze przez 15 minut. Zawar¬ tosc zobojetnia sie bezwodnym weglanem sodo¬ wym i saczy. Osad przemywa sie nafta, a prze¬ sacz poddaje destylacji. Frakcje acetalowa zbie¬ ra sie w temperaturze 58—68°C przy 5—10 mm Hg. Otrzymuje sie acetal metylowy acetyloacetal- deil^du z wydajnoscia 55—60% w stosunku do acetonu. Refrakcja okolo n = 1,4150. Do wrzacej mieszaniny zlozonej z 160 czesci metanolu, 15 czesci stalego wodorotlenku sodowego i 40 czesci sulfaguanidyny wkrapla sie 25 czesci acetalu.-Zawiesine utrzymuje sie w temperaturze wrze- )639 r ,* ¦ * ¦-¦'- ,< ¦ ¦ 4 :• .i. ? ¦ r ¦* A -¦." . nia fcrzez 30 minut, po czym oddestylowuje sie z mieszaniny reakcyjnej metanol. Do pozostalosci po oddestylowaniu dodaje sie 150 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i miesza przez 3 godziny 5 w temperaturze —3°C. Osad odfiltrowuje sie i przemywa na filtrze mala iloscia nasyconego chlorku sodu. Nastepnie osad rozpuszcza sie w wo¬ dzie i odfiltrowuje nieprzereagowana sulfaguani¬ dyne o wysokiej czystosci w ilosci 13 czesci po io wysuszeniu. Przesacz oczyszcza sie weglem akty¬ wnym i wytraca czystym kwasem solnym. Otrzy¬ muje sie 30,63 czesci sulfamerazyny, co stanowi 92% wydajnosci teoretycznej liczac w stosunku do sulfaguanidyny.Przyklad II — Do 54 czesci metanolanu so¬ du w 480 czesciach benzyny o temperaturze wrze¬ nia 70—80°C wkrapla sie mieszanine 60 czesci acetonu i 66 czesci mrówczanu metylu. Mieszani- 20 ne utrzymuje sie w temperaturze 50—55°C przez 2 godziny. Schlodzona do temperatury 18°C za¬ wiesine wkrapla sie do mieszaniny 144 czesci 'kwasu siarkowego i 48 czesci metanolu utrzy¬ mujac temperature 18—20°C, po czym miesza sie 25 jeszcze przez 15 minut. Zobojetnia sie jalk w przy¬ kladzie I, przemywa osad benzyna, a przesacz destyluje. W destylacie otrzymuje sie metanol po¬ tem benzyne, a wreszcie acetal z wydajnoscia 55— —60Vo w przeliczeniu na aceton. Do mieszaniny zlo- 30 zonej z 40 czesci sulfaguanidyny, 15 czesci stalego wodorotlenku sodowego i 180 czesci izopropanolu dodaje sie 25 czesci acetalu.Zawiesine utrzymuje sie w temperaturze 80°C przez 0,5 godziny, po czym oddestylowuje sie 85 z mieszaniny reakcyjnej izopropanol. Do pozo¬ stalosci po oddestylowaniu dodaje sie 150 ml na¬ syconego roztworu chlorku sodu i miesza przez 3 godziny w temperaturze —3°C. Osad odfiltro¬ wuje sie i przemywa na filtrze mala iloscia na- 4o syconego roztworu chlorku sodu. Nastepnie osad rozpuszcza sie w wodzie i odfiltrowuje nieprze¬ reagowana sulfaguanidyne o wysokiej czystosci w ilosci 16 czesci po wysuszeniu. Przesacz oczysz¬ cza sie weglem aktywnym i wytraca czystym 45 kwasem solnym. Odzyskuje sie 26,25 czesci sulfa¬ merazyny, co stanowi 89% wydajnosci teoretycz¬ nej liczac w stosunku do sulfaguanidyny. :; Przyklad III — Do 54 czesci metanolanu 50 sodowego w 480 czesciach benzenu wkrapla sie roztwór 60 czesci acetonu i 66 czesci mrówczanu metylu. Mieszanine utrzymuje sie przez 2 go¬ dziny w temperaturze 50—55°C. Zawiesine chlodzi sie do temperatury 18—20°C i wkrapla do miesza- 55 niny 144 czesci kwasu siarkowego i 48 czesci me¬ tanolu, utrzymujac temperature 18—20°C, po czym miesza sie przez okolo 15 minut. Zobojetnia sie jak w przykladzie I, przemywa osad benzenem i przesacz oddestylowuje. W przedgonie oddesty- 60 lowuje sie przede wszystkim benzen, a potem acetal z wydajnoscia 55—60% w przeliczeniu na aceton.Do mieszaniny zlozonej z 40 czesci sulfaguani¬ dyny, 15 czesci stalego wodorotlenku sodowego es i okolo 160 czesci etanolu dodaje sie 25 czesci60639 5 6 acetalu. Zawiesine utrzymuje sie w temperatu¬ rze okolo 78°C przez 0,5 godziny, po czym odde- stylowuje sie z mieszaniny reakcyjnej etanol. Do pozostalosci po oddestylowaniu dodaje sie 150 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i miesza przez 3 godziny w temperaturze —3°C. Osad odfiitro- wuje sie i przemywa na filtrze mala iloscia na¬ syconego roztworu chlonku sodu. Nastepnie osad rozpuszcza sie w wodzie i odfiltrowuije nieprze- reagowana sulfaguanidyne o wysokiej czystosci w ilosci 12 czesci po wysuszeniu. Przesacz oczysz¬ cza sie weglem aktywnym i wytraca czystym kwar sem solnym. Otrzymuje sie 31,08 czesci sulfame- razyny, co stanowi 90°/o wydajnosci teoretycznej liczac w stosunku do suilfaguianidyny. PL