PL59543B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 28.X.1965 Holandia Opublikowano: 25.in.1970 59543 KI. 12 o, 25/04 MKP C07c UKD *9| Wspóltwórcy wynalazku: Jacob de Visser, Pieter Modderman Wlasciciel patentu: N. V. Organon, Oss (Holandia) Sposób wytwarzania nowych estrów 19-nortestosteronu ewentualnie podstawionego w pozycji 4 Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych estrów 19-nortestosteronu ewentualnie podstawio¬ nego w pozycji 4 chlorowcem lub grupa alkilo¬ wa, w szczególnosci z kwasami dwukarboksylo- wymi, które wykazuja dzialanie terapeutyczne.Jak wynika z prac Koczakiana i Murlina testo¬ steron wykazuje nie tylko dzialanie androgenicz- ne, lecz takze wywoluje retencje azotu. Testoste¬ ron i jego pochodne maja jednak te wade, ze ze wzgledu na ich dzialanie androgeniczne zakres ich zastosowania musi byc ograniczony. Dlatego tez prowadzi sie badania zmierzajace do odkrycia zwiazków o dzialaniu anabolicznym, które nie wykazywalyby praktycznie zadnej aktywnosci an¬ drogenicznej, czyli zwiazków ó pozadanym sto¬ sunku pomiedzy aktywnoscia anaboliczna i an- drogeniczna. Jesli chodzi o preparaty do zastrzy¬ ków, to zwiazkami odpowiednimi do tego celu sa znane estry 19-nortestosteronu z kwasami jedno- karboksylowymi a zwlaszcza fenylopropionian i kaprynian 19-nortestosteronu, które wykazuja szczególnie wazne wlasciwosci terapeutyczne.Poza korzystnym stosunkiem aktywnosci ana¬ bolicznej do androgenicznej preparatów terapeu¬ tycznych w pewnych przypadkach pozadana jest takze przedluzona aktywnosc.Stwierdzono, ze estry 19-nortestosteronu, ewenr tualnie podstawionego w pozycji 4 chlorowcem lub grupa alkilowa z kwasami dwukarboksylowymi 10 15 20 30 wykazuja bardzo korzystny stosunek aktywnosci anabolicznej do aktywnosci androgenicznej oraz cechuje je równiez przedluzone dzialanie.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze 19-;nortestosteron, ewentualnie podstawiony w po¬ zycji 4 chlorowcem lub grupa alkilowa poddaje sie reakcji z ograniczonym kwasem dwukarbo- ksylowym lub z funkcyjna pochodna tego kwasu, w wyniku której otrzymuje sie odpowiednie estry 19-nortestosteronu lub ewentualnie jego wyzej wymienionej pochodnej podstawionej w pozycji 4.Chlorowcem podstawionym w pozycji 4 19-nor¬ testosteronu moze byc brom, chlor lub fluor, przy czym najkorzystniejszym podstawnikiem jest chlor.Jako grupa alkilowa w pozycji 4 wystepuje niz¬ sza grupa alkilowa o 1—6 atomach wegla, korzyst¬ nie grupa metylowa.Jako organiczne kwasy dwukarboksylowe wcho¬ dzace w reakcje ze sterydem, ewentualnie jego pochodna stosuje sie nasycone lub nienasycone, cykliczne, rozgalezione lub nierozgalezione alifa¬ tyczne kwasy dwukarboksylowe o 2—18 atomach wegla, aromatyczne kwasy dwukarboksylowe i aralifatyczne kwasy dwukarboksylowe. Kwasy te moga byc ewentualnie podstawione chlorowcem, grupa aminowa badz eteryfikowana lub estryfi¬ kowana grupa hydroksylowa.Przykladami odpowiednich kwasów sa kwas szczawiowy, malonowy, bursztynowy, adypino¬ wy, suberynowy, brazylinowy, dodekanodwukar- 5954359543 boksylowy, heksadekanodwukarboksylowy, gluta¬ minowy, a-bromoazelainowy, czterometyloadypino- wy, szesciowodoroftalowy, fumarowy, maleino¬ wy, mezakonowy, traumatynowy, kwasy fta¬ lowe i kwasy ftalowe podstawione w pierscieniu benzenowym, lub kwas fenylenooctowy i ^-pro- pionowy.Estryfikacje prowadzi sie zwykle za pomoca dwuhalogenku odpowiedniego kwasu dwukarbo- ksylowego, przy czym korzystnie stosuje sie dwu- chlorek kwasu dwukarboksylowego. Te dwuchlo- rowe pochodne wytwarza sie przez poddanie re¬ akcji kwasu dwukarboksylowego z czynnikiem chlorujacym, takim jak chlorek tionylu.Estryfikacje 17 ^-hydroksysteroidu mozna rów¬ niez prowadzic za pomoca wolnego kwasu dwu¬ karboksylowego -w obecnosci srodka odwadnia¬ jacego.Korzystne dzialanie zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku ilustruja ponizsze porównawcze doswiadczenia farmakologiczne, prze¬ prowadzone z zastosowaniem dwuestru kwasu ady- pinowego z 19-nortestosteronem i znanego fenylo¬ propionianu 19-nortestosteronu, przy czym ten ostatni wykazuje bardzo korzystny stosunek ak¬ tywnosci anabolicznej do androgenicznej.Zwiazki poddawane badaniom rozpuszczano w oleju arachidowym i stosowano podskórnie sam¬ com szczurzym w dawkach wynoszacych 1 mg zwiazku sterydowego. Po tygodniu i po 2 tygod¬ niach dokonano pomiarów wzrostu wagi M. le- vator ani (muskulu dzwigacza odbytu), stanowia¬ cego miare anabolicznej aktywnosci badanego zwiazku oraz wzrostu wagi pecherzyka nasienne¬ go, i brzusznego gruczolu krokowego, stanowia¬ cego miare aktywnosci aindrogenicznej.Zwierzeta kontrolne otrzymywaly podskórnie 0,1 ml samego oleju arachidowego, zwierzetom doswiadczalnym wprowadzano podskórnie 0,1 ml oleju arachidowego zawierajacego fenylopropio¬ nian lub adypinian sterydu. Po uplywie jednego tygodnia, a w innej próbie po dwóch tygodniach usuwano zarówno zwierzetom doswiadczalnym jak i zwierzetom kontrolnym M. levator ani (w ta¬ blicy I i II oznaczony skrótem M.L.A.), pecherzy¬ ki nasienne i gruczoly krokowe i wazono. Ciezar Tabl Zwiazek 1x1 mg Próba 1-tygodniowa Zwierzeta kontrolne 1 Fenylopropionian sterydu Adypinian sterydu 1x1 mg Próba 2-tygodniowa Zwierzeta kontrolne Fenylopropionian sterydu Adypinian sterydu ic a 1 1 Liczba szczurów 6 6 6 - 6 6 6 | [ M. L. A. mg 17,2 56,2 55,4 . f A a»,3 1 .v ¦ 1 5\7 68,3 1 Pecherzyki naiienne mg 6,9 32,6 24,4 /6,8- 18,4 17,3 | Gruczol krokowy 9,3 43,2 32,7 7,9 19,5 16,3 | 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 tych organów podany jest w tablicach w miligra¬ mach. Róznice w wadze tych organów zwierzat doswiadczalnych i kontrolnych spowodowane by¬ ly wylacznie stosowaniem zwiazków poddawanych badaniom, poniewaz , obie grupy zwierzat otrzy¬ maly taka sama ilosc oleju arachidowego.Wzrost wagi (w miligramach) wyzej wymienio¬ nych organów zwierzat przedstawia sie wiec na¬ stepujaco: Po 1 tygodniu Fenylopropionian sterydu: MLA: pecherzyki nasienne: gruczol krokowy: Adypinian sterydu: MLA: pecherzyki nasienne: gruczol krokowy: Po dwóch tygodniach: Fenylopropionian sterydu: MLA: pecherzyki nasienne: gruczol krokowy Adypinian sterydu: MLA: pecherzyki nasienne: gruczol krokowy: 56,2 — 17,2 = 39,0 32.6 — 6,9 = 25,7 43,2 — 9,3 = 33,9 55,4 — 17,2 = 38,2 24,4 — 6,9 = 17,5 32.7 — 9,3 = 23,4 55,7 — 29,3 = 26,4 18,4 — 6,8 = 11,6 .19,5 — 7,9 = 11,6 68,3 — 29,3 = 39,0 17,3 — 6,8 = 10,5 16,3 — 7,9 = 8,4 Z powyzszych danych wynika, ze po uplywie 1 tygodnia aktywnosc anaboliczna dwóch prepa¬ ratów jest praktycznie taka sama, ale po uplywie 2 tygodni jest wieksza w przypadku adypinianu sterydu. Ponadto stosunek aktywnosci anabolicz¬ nej do androgenicznej w przypadku stosowania adypinianu sterydu jest nieco korzystniejszy niz w przypadku fenylopropionianu.Bardzo silna aktywnosc anaboliczna dwuestrów kwasów dwukarboksylowych z 19-nortestostero¬ nem, ewentualnie podstawionym w pozycji 4 i ko¬ rzystny stosunek aktywnosci anabolicznej do an¬ drogenicznej jaki te zwiazki wykazuja sa zaska¬ kujace ze wzgledu na to, ze 19-nortestosterono- -monostery kwasów dwukarboksylowych, na przy¬ klad pólbursztynian 19-nortestosteronu, pólady- pinian 19-nortestosteronu i pólmalonian 19-nor¬ testosteronu, nie przejawiaja zasadniczo tej ak¬ tywnosci co ilustruja dane w tablicy II, uzyska¬ ne w wyniku porównawczych doswiadczen farma¬ kologicznych, przeprowadzonych z zastosowaniem fenylopropionianu 19-nortestosteronu i pólburszty- nianu 19-nortestosteronu. 65 Ta Zwiazek Próba 1-tygodniowa Zwierzeta kontrolne Fenylopropionian sterydu (2 x 1/4 mg) Pólbursztynian sterydu (2x2 mg) blica II Liczba izczurów 6 6 6 M. L. A. mg 13,0 40,6 14,8 Pecherzyki naiienne mg 6,0 22,9 7,7 |59543 6 Wzrost wagi (w miligramach) wyzej wymie¬ nionych organów zwierzat doswiadczalnych przed¬ stawia sie wedlug tablicy II nastepujaco: Fenylopropionian sterydu (2x0,25 mg): MLA: 40,6 — 13,0 = 27,6 pecherzyki nasienne: 22,9 — 6,0 = 16,9 Pólbursztynian sterydu (2x2 mg): MLA: 14,8 — 14,0 = 1,8 pecherzyki nasienne: 7,7 — 6,0 = 1,7 Pólbursztynian 19-nortestosteronu podawany w osmiokrotnie wiekszych dawkach niz fenylopropio¬ nian 19-nortestosteronu powoduje zaledwie bardzo niewielki wzrost wagi M.L.A. i pecherzyków na¬ siennych po uplywie 1 tygodnia.Ponizsze przyklady objasniaja wynalazek.Przyklad I. Do 210 ml chlorku tionylu wpro¬ wadza sie 100 g kwasu adypinowego i gotuje sie te mieszanine w ciagu 1 godziny. Po przefrakcjo¬ nowaniu mieszaniny w prózni, jako frakcje w temperaturze 118°—120°C/15 mm, otrzymuje sie dwuchlorek kwasu adypinowego.W 25 ml pirydyny rozpuszcza sie 5 g 19-norte¬ stosteronu, po czym dodaje sie 5 g dwuchlorku kwasu adypinowego i miesza sie calosc w tem¬ peraturze 50°C w ciagu 16 godzin, a nastepnie wlewa do wody i ekstrahuje chloroformem. Eks¬ trakt plucze sie kolejno woda, kwasem 2N siar¬ kowym, roztworem 10% wodoroweglanu sodowe¬ go i ponownie woda do zobojetnienia, po czym odparowuje sie go do stanu suchego w prózni.Pozostalosc rozpuszcza sie w benzenie i chroma¬ tografuje nad zelem krzemionkowym, a po prze- krystalizowaniu z acetonu otrzymuje sie czysty adypinian 19-nortestosteronu.Analiza: Znaleziono: Obliczono: Postepujac jak wyzej przeksztalca sie 19-norte- stosteron w ester kwasu bursztynowego, subery- nowego, sebacynowego, heksadekanodwukarboksy- lowego, traumatynowego, czterometyloadypinowego 5 i tereftalowego.Przyklad II. Analogicznie jak w przykla¬ dzie I. 60 g kwasu malonowego przeksztalca sie przy 10 uzyciu 100 ml bromku tionylu w dwubromek kwasu malonowego, który nastepnie poddaje sie reakcji z 4-chloro-l9-nortestosteronem w obecnos¬ ci chinoliny jako rozpuszczalnika otrzymujac ma- lonian 4-chloro-l9-nortestosteronu. 45 Analiza: Znaleziono: 68,43% C; 7,44% H; 10,28% Cl; Obliczono: 68,31% C; 7,35% H; 10,34% Cl. 50 Podobnie przeksztalca sie 4-chloro-l9-nortesto- steron w dwuester kwasu adypinowego, szescio- wodoroftalowego i fumarowego, a 4-metylo-19- -nortestosteron w dwuester kwasu bursztynowe- 25 go, sebacynowego i heksadekanodwukarboksylo- wego. 30 PL PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 75,95% C; 76,55% C; 8,92% H; 8,87% H. 1. Sposób wytwarzania nowych estrów 19-nor¬ testosteronu, ewentualnie podstawionego w po¬ zycji 4, znamienny tym, ze 19-nortestosteron, ewentualnie podstawiony w pozycji 4 chlorowcem 35 lub grupa alkilowa poddaje sie reakcji z orga¬ nicznym kwasem dwukarboksylowym lub z funk¬ cyjna pochodna tego kwasu.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako organiczny kwas dwukarboksylowy stosuje 4° sie nasycony lub nienasycony alifatyczny kwas dwukarboksylowy o 2—18 atomach wegla.

3. Sposób' wedlug zastrz. 1—2, znamienny tym, ze estryfikacje prowadzi sie dwuhalogenkiem or¬ ganicznego kwasu dwukarboksylowego. # PL PL PL