PL59103B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 15. X. 1965 Niemiecka Republika Federalna Opublikowano: 28. II. 1970 59103 KI. 12 o, 25/02 MKP C 07 c 4€| V UKD Wlasciciel patentu: Schering Aktiengesellschaft, Berlin (Wedding) Sposób wytwarzania 2P, 3^-dwupodstawionych 6-keto-5P- -H-sterydów Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 2/?, 3/?-dwupodstawionych 6-keto-5/?-H-sterydów o wzorze ogólnym 4, w którym Ri i R2 oznaczaja wodór lub reszte acylowa a X oznacza grupe OY lub grupy o wzorach 5—12, w których A oznacza nizszy alkil, Z oznacza atom wodoru lub reszte alkilowa, a Y oznacza atom wodoru lub reszte acylowa.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze 3,6-dwuiketo-5a-H-steryd o wzorze ogólnym 1, w którym X ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie selektywnemu bromowaniu w pozycji 2a, re¬ dukuje sie selektywnie grupe 3-ketonowa powsta¬ lej 2a-bromopochodnej sterydu i wreszcie po¬ wstaly 2a-bromo-3/?-hydroksy-6-keto-5a-H-steiryd, po uprzednim zestryfikowaniu w znany sposób grupy 3fi-hydroksylowej, przeprowadza sie w od¬ powiednia 2^-acyloksy pochodna przy równocze¬ snej izomeracji atomu wodoru z ukladu 5a w uklad 5/?, a nastepnie wystepujace w otrzymanym zwiazku grupy acyloksylowe ewentualnie zmydla sie lub wolne grupy hydroksylowe estryfikuje w znany sposób.Jako reszty acylowe wchodza w rachube wszyst¬ kie reszty wywodzace sie od kwasów stosowanych zazwyczaj do estryfikacji w chemii sterydów.Szczególnie sa to reszty acylowe alifatycznych kwasów karboksylowych zwlaszcza takie, które zawieraja 1—11 atomów wegla w reszcie kwaso¬ wej, jak na przyklad reszty kwasów: octowego, 2 propionowego, kapronowego, enantowego, undecy- lowego i innych. Oczywiscie moga byc równiez stosowane kwasy nienasycone, o rozgalezionych lancuchach wielozasadowe oraz kwasy podstawio- 5 ne na przyklad: kwas trójmetylooctowy, n-buty- looctowy, aminooctowy, hydroksypropionowy, ben¬ zoesowy, adypinowy i inne.Sposób wedlug wynalazku przebiega zgodnie ze schematem 1 podanym na rysunku. io W pierwszym stadium reakcji otrzymywania ze zwiazku o wzorze 1 zwiazku o wzorze 2 5a-H-3,6- -dwuketon sterydowy poddaje sie bromowaniu w znany sposób. Selektywny przebieg reakcji, w kierunku otrzymania 2a-monobramopochodnej !5 jest w tym przypadku zaskakujacy poniewaz wia¬ domo, ze analogiczne bromowanie 5/?-H-cholan- -3,6-dionu (L. H. Sarret J. Org. Chem. 8, 405/1943) prowadzi do otrzymania mieszaniny pochodnych wielobromowych. 20 Reakcje bromowania korzystnie prowadzi sie roztworem bromu w lodowatym kwasie octowym.Odpowiednimi rozpuszczalnikami dla sterydu wyjsciowego sa rozpuszczalniki obojetne w sto¬ sunku do bromu, na przyklad czterbwodorofuran, 25 dioksan, eter, benzen lub chloroform. Roztwór bro¬ mu najkorzystniej wkrapla sie do roztworu ste¬ rydu ochlodzonego lodem.W celu zobojetnienia kwasu bromowodorowego powstajacego podczas reakcji bramowania, ko- 30 rzystne jest wprowadzenie buforu do mieszaniny 591033 59103 4 reakcyjnej, na przyklad octanu potasu. Bromowa¬ nie zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku moz¬ na równiez przeprowadzic, inna metoda stosowana w chemii sterydów.W drugim stadium reakcji pochodna monobro- mowa sterydu redukuje sie, przy czym nastepuje selektywna redukcja grupy ketonowej w pozycji 3 sterydu. Redukcje prowadzi sie na przyklad za pomoca wodorku litowo^trój-III rzed.-butoksygli- nowego lub wodorku litowo-trój-III rzed.-amylo- , ksyglinowego w temperaturze nizszej od pokojowej najkorzystniej w temperaturze —5—15° C, w obec¬ nosci nieaktywnego rozpuszczalnika jak na przy¬ klad dioksan, czterohydrofuran, chloroform lub eter.W reakcji tej nie mozna bylo oczekiwac, ze uklad 3,6-dwulketonowy sterydu bedzie ulegal selektywnej redukcji w pozycji 3, poniewaz grupa 3^ketonowa znajduje sie w przestrzeni chronionej przez sasia¬ dujacy atom bromu. W przeciwienstwie wiec do przebiegu reakcji wedlug wynalazku, nalezalo spo¬ dziewac sie redukcji nie oslonietej grupy 6-keto- nowej sterydu.W trzecim stadium reakcji III^-IV atom bromu w pozycji 2a produktu posredniego o wzorze 3, w którym grupa hydroksylowa w pozycji 3 znaj¬ duje sie w formie wolnej lub zestryfiikowanej, wy¬ mieniony zostaje na grupe 2^-acyloksy, najkorzy¬ stniej 2^-acetoksy. Wymiany tej dokonuje sie zna¬ nymi sposobami stosowanymi w chemii sterydów.Wymiane bromu w pozycji 2a sterydu najkorzyst¬ niej prowadzi sie za pomoca octanu alkalicznego lub octanu srebrowego. Wraz z wymiana bromu zachodzi nieoczekiwanie izomeryzacja atomu wodo¬ ru z ukladu 5« w uklad 5/?. Izomeryzacja ta byla nieoczekiwana z tego wzgledu, ze A. Schubert (J. prakt. chem. 26 (1964), 159), H. B. Henbest (J. chem. Soc. (1957), 4596) oraz N. L. Allinger (J. org. chem. 26 (1061), 3626) w cytowanych pu¬ blikacjach dotyczacych izomeryzacji 6^keto-5/?-H- sterydów w odpowiednie 6-keto-5a-H-sterydy za¬ chodzacej w kwasnym lub alkalicznym srodowisku reakcji, wykazali ze 6-ketosterydy musza przyj¬ mowac konfiguracje A/B-trans jako bardziej sta¬ bilna.Nastepnie obecne w czasteczce wolne grupy hy¬ droksylowe ewentualnie estryfikuje sie lub tez zmydla grupy acyloksylowe znanymi metodami.Produkty otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku odznaczaja sie wysoka aktywnoscia jako hormony powodujace metamorfoze owadów. Po¬ nadto wykazuja one daleko idacy wplyw na me¬ tabolizm komórkowy u innych organizmów zy¬ wych, w szczególnosci u cieplokrwistych. Dalej za¬ obserwowano równiez dzialanie na centralny uklad nerwowy. Wynikaja z tego mozliwosci ich wielo¬ stronnego technicznego wykorzystania, na przyklad jako farmaceutyki dla medycyny i weterynarii lub jako srodki dla zwalczania szkodników w ochronie roslin. Poza tym produkty wytworzo¬ ne sposobem wedlug wynalazku moga sluzyc jako produkty posrednie w wytwarzaniu wartosciowych leków lub równiez srodków ochrony roslin.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku jako produkt wyjsciowy dotychczas nieopisane 3,6-dwu- keto-5a-H-sterydy o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie znanymi metodami wedlug schematu 2.Przyklad I. Jako produkt wyjsciowy zasto¬ sowano ester metylowy kwasu 5anpregnan-3,6- -dion-20-karboksylowego. Ester ten otrzymano na¬ stepujaco.Do roztworu 331 g estru metylowego kwasu 3,3- -etylenodwuoksy-Zl5-pregnan-20-karbaksylowego (K. Morita C. A. 54, 4670/60/ w 3300 ml chlorku metylenu, po dodaniu 80 g octanu potasowego i 166 g siarczanu sodowego, wkrapla sie ochladza¬ jac 275 ml 40°/o kwasu nadoctowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 2 godziny w tempera¬ turze 22°C, zadaje woda i rozciencza chlorkiem metylenu. Oddzielona faze chloriku metylenu prze¬ mywa sie roztworem weglanu sodowego i woda, suszy nad siarczynem sodowym i odparowuje pod próznia. Uzyskana mieszanine epoksydów roz¬ puszcza sie w 2500 ml czterphydrofuranu, zadaje 690 ml 3n kwasu nadchlorowego i ogrzewa przez 3,5 godziny pod chlodnica zwrotna. Roztwór wlewa sie mieszajac do 30 1 wody z lodem, zobojetnia, a wytracony dwuketon przemywa i suszy.Ester metylowy kwasu 5a-pregnandion-3,6-kar- boksylowego-20 przekrystalizowuje sie z octanu etylu. Posiada on temperature topnienia 212— 214°C.Omówiona reakcja przebiega zgodnie z proce¬ sem przedstawionym ogólnie na schemacie 2.Do 37,45 g estru metylowego kwasu 5a-pregnan- -3,6-dion-20-karboksylowego w 800 ml czterohy- drofuranu wkrapla sie ochladzajac lodem, roztwór 5,33 ml bromu i 4,9 g octanu potasowego w 50 ml lodowatego kwasu octowego. Mieszanine reakcyj¬ na wlewa sie do wody z lodem zawierajacej octan sodowy. Wytracony ester metylowy kwasu 2a-bro- mo-5a-pregnan-3,6-dion-20-karboksylowego odsa¬ cza sie pod próznia i przekrystalizowuje z meta¬ nolu. Temperatura topnienia 161—162°C (z rozkla¬ dem). 28 g estru metylowego kwasu 2a-bromo-5ct-pre- gnan-3,6-dion-2-karboksylowego w 240 ml cztero- hydrofuranu redukuje sie w temperaturze 0—5°C roztworem 33,8 g wodorku litowo-trój-III rz.-bu- toksyglinowego w 160 ml czterohydrofuranu. Na¬ stepnie roztwór wprowadza sie mieszajac do wody z lodem zawierajacej kwas siarkowy, osad odsacza sie na prózni i przekrystalizowuje z octanu etylu.Otrzymany ester metylowy kwasu 2a-bromo-5a- -pregnan-3/?-ol-6-on-20-karboksylowego topi sie w temperaturze 211—212°C. 19,4 g estru metylowego kwasu 2a-bromo-5a- -pregnan-3^-ol-6-on-20-karboksylowego pozosta¬ wia sie na 20 godzin w temperaturze pokojowej w mieszaninie 80 ml pirydyny i 40 ml bezwodnika octowego, a nastepnie roztwór wylewa, mieszajac, na wode z lodem. Wytracony osad odsacza sie pod próznia i przekrystalizowuje z mieszaniny ace¬ ton/heksan. Tak otrzymany ester metylowy kwasu 2ce-bromo-3^-acetokBy-5a-pregnan-6-on-20-karbo- ksylowego topi sie w temperaturze 196—197°C. 38 g estru metylowego kwasu 2a-bromo-3/?-ace- toksy-5a-pregnan-6-on-20-karboksylowego w 380 ml octanu etylu ogrzewa sie przez 20 godzin pod chlodnica zwrotna z 7,6 ml wody i 24,5 g octanu 10 15 20 25 30 35 40 45 50 SS 6059103 srebrowego. Osad odsacza sie pod próznia a prze¬ sacz wylewa na wode z lodem. Wytracony ester metylowy kwasu 2^, 3^-dwuacetoksy-5ct-pregnan- -6-on-20-karboksylowego odsacza sie pod próznia, suszy i przekrysrtalizowuje z eteru izopropylowego.Temperatura topnienia 176,5—177,8°C.Przyklad II. 500 mg estru metylowego kwa¬ su 2/?, 3/?-dwuacetoksy-5^-pregnan-6-on-20-karbo- ksylowego ogrzewa sie przez 20 godzin pod chlo¬ dnica zwrotna w 20 ml etanolu z 1,5 ml 3n.-kwasu solnego. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna wy¬ lewa sie do wody z lodem, odsacza pod próznia powstaly osad, przemywa do reakcji obojetnej i su¬ szy. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny chlorek metylenu/eter izopropylowy otrzymuje sie ester metylowy kwasu 5/?Hpregnan-2/?, 3/?-diol-6-on-20- -karboksylowego o temperaturze topnienia 181,5— 183°C.Przyklad III. 5a-cholestan-3,6-dion (K. Ta- nabe, Chem. Pharm. Buli. 9, 7 (1961) przeprowadza sie podobnie jak w przykladzie I poprzez 2«-bro- mo-3/?-acetofesy-5a-cholestan-6-on (temperatura topnienia po przekrystalizowaniu z eteru izopro¬ pylowego 188—188,5°C) w 2/?, 3^-dwuacetoksy-5^- -cholestan-6-on. Wydajnosc reakcji wynosi 25% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia produktu koncowego po przekrystalizowaniu z eteru naftowego wynosi 148—149°C.Przyklad IV. 17/?-acetoksy-5a-androstan-3,6- -dion (Ciarke, Am. Soc; 82 4629/L960) przeprowa¬ dza sie analogicznie jak w przykladzie I poprzez 17/?-acetoksy-2a^bromo-5a-androstan-3/?-ol-6-on (temperatura topnienia 238—240°C po przekrysta¬ lizowaniu z octanu etylu) i 3/?, 17/?-dwuacetaksy- -2a-bromo-5a-androstan-6-on (temperatura topnie¬ nia 245—247°C po przekrystalizowaniu z mieszani¬ ny chlorek metylenu) eter izopropylowy w mie¬ szanine epimerów: 2/?, 3/?, 17^-trójacetoksy-5a-an- drostan-6-on i 2/?, 3/ff, 17/?-trójacetoksy-5/?-andro- stan-6-on (temperatura topnienia mieszaniny po przekrystalizowaniu z chlorku metylenu/eteru izo¬ propylowego 165—195°C) 2/?,' 30, 17^-trójacetoksy- -5/?-androstan-6-on daje sie wydzielic za pomoca preparatywnej chromatografii warstwowej, przy wielokrotnym rozwijaniu mieszanine chloroform/ /czterochlorek wegla. 5 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 2{t, 3^-dwupodstawionych 6nketo-5/?-H-sterydów o wzorze ogólnym 4, 10 w którym Ri i R2 oznaczaja wodór lub reszte acylowa a X oznacza grupe — OY lub grupy o wzorach 5—12, w których A oznacza nizszy,- alkil, Z oznacza atom wodoru lub reszte alki¬ lowa, a Y oznacza atom wodoru lub reszte acy- 15 Iowa, znamienny tym, ze 3,6-dwuketo-5a-H-ste- ryd o wzorze ogólnym 1, w którym X ma wy¬ zej podane znaczenie poddaje sie selektywne¬ mu bromowaniu w pozycji 2a, nastepnie redu¬ kuje sie selektywnie grupe 3-ketonowa powsta- 20 lej 2tt-bromopochodnej sterydu i wreszcie otrzymany 2a-bromo-3^-hydroksy-6-keto-5a-H- -steryd po uprzednim zestryfikowaniu w znany sposób grupy 3/?-hydroksylowej, przeprowadza sie w odpowiednia 2/ft-acyloksypochodna przy 25 równoczesnej izomeryzacji atomu wodoru z ukladu 5a w uklad 5^, a nastepnie ewentual¬ nie estryfikuje sie w znany sposób wolne gru¬ py hydroksylowe lub zmydla grupy acyloksy- lowe. 30 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze bromowanie prowadzi sie bromem czasteczko¬ wym w kwasie octowym lodowatym w obec¬ nosci octanu potasowego. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 35 jako srodek redukujacy stosuje sie wodorek litowo-trój-III-rz.-butoksyglinowy lub wodorek litowo-trój-III-rz.-amyloksygiinowy. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wymiane bromu w pozycji 2a na ugrupowanie 40 2/?-acetoksy prowadzi sie octanem alkalicznym lub octanem srebrowym w srodowisku lodowa¬ tego kwasu octowego.KI. 12 o, 25/02 59103 MKP C 07 c Schemat 2KI. 12 o, 25/02 59103 MKP C 07 c Wzór 5 -CH—CH2OH Wzór 6 -CH.COOZ I CH3 Wzór 7 —CH -CCH^—CH. (CH3")2 CH3 Wzór 8 —CH-(CH2)3—C(CH3)2 CH3 OY Wzór 9KI. 12 o, 25/02 59103 MKP C 07 c CH— CH-CCH2)2-CHCOy2 CH3 OY Wzór 10 .CH-CH-CCH^—CCCHJ, II I 32 CH3OY OY Wzór 11 CH-(CH2)2 .COOZ CH, Wzór 12 Krak 1 z. 429 X. 69 240 PL