PL55912B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 09.VI.1964 Francja Opublikowano: 20.IX.1968 55912 KI. 12 o, 16 MKP C 07 ct /f3//0 'UKD Urzedu Paten;--.wego Wspóltwórcy wynalazku: Michel Leon Thominet, Edward Louis Engelhandt Wlasciciel patentu: Societe d'Etudes Scientifiaues et Industrielles de 1'Ilede — France, Longjumeau (Francja) * Sposób wytwarzania N-(IXI-rzed. aminoalkiIo)-metylenodwuoksybenzamidów Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania N — (III rzed. aminoalkilo) — metylenodwuoksyben¬ zamidów, ich soli addycyjnych z kwasami i ich czwartorzedowych soli amoniowych.Wymienione wyzej benzamidy okresla ogólny wzór 1, w którym grupa metylenodwuoksy wy¬ stepuje w pozycji badz 3—4, badz 4—5, badz tez 5—6, A oznacza nierozgaleziony rodnik alkilowy zawierajacy 1—5 atomów wegla, V oznacza atom wodoru,, W oznacza nierozgaleziony rodnik alki- leniowy zawierajacy korzystnie 2—4 atomów we¬ gla, Ri i R2 oznaczaja identyczne lub rózne rod¬ niki alkilowe zawierajace 1—5 atomów wegla, albo wraz z atomem azotu, z którym sa zwiaza¬ ne (grupa o wzorze 2) tworza heterocykliczny pierscien o 5 lub 6 czlonach taki jak morfolil, piperydynyl, pirolidynyl, piperazy], N-alkilopi- perazyl, imidazolil.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja interesujace wla¬ sciwosci farmakologiczne i moga byc stosowane jako skuteczne srodki przeciwwymiotme, srodki neuroleptyczne, psycholeptyczne i znieczulajace.Zwiazki o wzorze 1 mozna równiez przepro¬ wadzac w sole, a mianowicie w addycyjne sole farmaceutycznie przyswajalnych nietoksycznych kwasów oraz w czwartorzedowe sole amoniowe.Wedlug wynalazku benzamidy o wzorze 1 wy¬ twarza sie przez reakcje kwasu 2-alkoksymetyle- nodwuoksybenzoesowego rozpuszczonego w mie- 10 15 20 25 szaninie trójetyloaminy z acetonitrylem lub ni- trometanem, z 3' — sulfonianem N-etylo-5-feny- loizoksoliowym (odczynnik Woodwardsa — I. Am.Chem. Soc. Nr 83. 1961 r. str. 1010). Uzyskamy ester i równowazna ilosc aminy o wzorze 3, w którym V, W, Ri i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie,, miesza sie razem przez cala noc w tem¬ peraturze otoczenia. Nastepnie usuwa sie roz¬ puszczalnik na drodze odparowywania przy pod¬ cisnieniu. Proces ten przebiega wedlug schema¬ tu 1, w którym A, V, W, Ri i R2 maja znaczenie wyzej podane.Sole addycyjne z kwasem otrzymuje sie na drodze reakcji zasadowych benzamidów z takim kwasem jak kwas 'chlorowodorowy, bromowodo- powy, jiooowodorowy, fosforowy, siarkowy cyinrynto- wy, wliniowy, mlekowy, octowy, etanosulfonowy, albo tez kwasy, które daja siole bardzo slabo roz¬ puszczalne w wodzie umozliwiajace (powolnie przy¬ swajanie zwiazku przez organizm i wskutek tego przygotowywanie srodków leczniczych o opóznio¬ nym dzialaniu.Czwartorzedowe sole amoniowe wytwarza sie na drodze reakcji trzeciorzedowych zasadowych benzamidów z czynnikiem alkilujacym alifatycz¬ nym, lub aromatycznyin,, takim jak chlorek me¬ tylu, bromek metylu, jodek metylu, siarczan dwumetylowy, benzenosulfonian metylowy, p-to- luenosulfonian metylowy, bromek etylu, bromek propylu, chlorek benzylu itd. 55 9123 $5 W 4 Podane nizej przyklady objasniaja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. N-(dwuetyloaminoetylo)-2-me- toksy-3^ 4-metylenodwuDksybenzaniid.W 401 frnl bezwodnego acetonitrylu rozpuszczo¬ no 37,9 g (0,193 mola) kwasu 2Hmetoksy-3, 4-me- tylenodwuoksybenzoesowego oraz 19„5 g (0,193 mola) trój etylOaminy. fro otrzymanego roztworu dodano ochlodzona do temperatury 0°C zawiesine 49 g (0,193 mola) 3'-sulfonianu N-etylo-5-fenylo-. izoksoliowego w 609 ml' bezwodnego acetoniitry- lu i pozostawiono przez 45 minut w temperatu¬ rze otoczenia. Z kolei mieszanine reakcyjna ochlodzono do temperatury 0°C i mieszajac do¬ dano 45 g (0,386 mola) N, N-dwuetyloetylenodwu- aminy; substancja stala rozpuszcza sie powoli, wiec mieszanie trwalo 4 godziny w temperatu¬ rze otoczenia, a nastepnie pozostawiono miesza¬ nine reakcyjna w spoczynku przez cala noc.Uzyskany roztwór zostal nastepnie stezony przy podcisnieniu do malej objetosci, £o czym dodfc- no wody,, benzenu oraz 20 ml sody o stezeniu 10 N. Nastepnie oddzielono warstwe benzenowa, przemyto ja woda, wysuszono nad siarczanem sodowym i oddestylowano benzen przy podcie¬ nieniu. Uzyskano 54,1 g N-(2-dwuetylo-aminoety- lo)-2-metoksy-3, 4^metylenodwuoksybenzamidu w postaci oleju. Zasade te rozpuszczono w bezwod¬ nym alkoholu, a uzyskany roztwór potraktowano nadmiarem 10°/o roztworu chlorowodoru w bez¬ wodnym alkoholu. Nastepnie goracy roztwór roz- , oienczono eterem, az do uzyskania krystalizacji produktu. Uzyskany chlorowodorek odsaczono i przemyto na saczku eterem. Uzyskano 46„2 g produktu (wydajnoM 73*/©) o temperaturze top¬ nienia 164—lTO^C, Analiza: Cl5H22N?04HCl: w^liezórro: G—Mv4TA; H—7,01*/*; N—a,47V» stwierdzono: C—54,52%); tl—6,9f&ty<; N-^8,4W*. £*zyklaa II. ¦ N-<2-dwuetyloAmino«tylb)-f- -metoksy-4, &-n^e1^1enodwuoksy4ehzamid.W mieszaninie 2«& ml bezwodnego acetonittytu i £$,5 g (0,2 mola) trójetyloa/mlny rozpuszczono 39,2 g (0,2 mola) kwasu 2-metoksy-4, 5-metyl%hO- dwuóksyben&oesowego. l3o otrzymanego roztworu dfódano mieszajac zawiesine Bfr,5 g (0,2 mola) $'-sulfemiahta iT^etyio^-feftSrloizaksoliowe^ w 4#l ml bezwodnefeo acetonitrylu.'Odtiiati&tóiA w kapieli lodfowej miefrzattme mfó- szano w cl*£u fcódzlny, a nastepnie dwte godziny w temperaturze otoczenia. 2 kolei flo ochlódamfc- go do temperatury 9°C roztworu dodano ftiie- szajiac 4c g (0,4 mola) N, N-dwu^ytoetytet^wu- aminy,, a nastepnie, po pozostawieniu uzyskane¬ go ro&fcworu w spoczynku przez noc, w tempera¬ turze ótooczeraia zate&o&to go przy podcisnienia dó nieznacznej objetosci. Z kolei dodano benaenu, wody i 20 ml sody o stezeniu 10 N. Oddzielono warstw^ benzenowa, przemyto ja woda i wysu¬ szono nad siarczanem sodowym. Uzyskano 60 g jasno zóltego oleju. Rozpuszczono go ty: bezwod¬ nym alkoholu i potraktowano nadmiarem 15e/o roztworu chlorowodoru w alkoholu. Otrzymany 5 goracy roztwór rozcienczono eterem. Wytracono chlorowodorek N-(2-dwuetyloaminoetylo)-2-metok- sy-4, 5-metylenodwuoksybenzami4iil który odsa¬ czono i wyplukano eterfem na saczku. Otrzymano 35,5 g (wydajnosc 63%) produktu ó temperaturze io topnienia 213—215°C.Analiza: C12H22N2O4: wyliczono: C^54,46Vo; H—7,01%; N—8,47°/o stwierdzono: C—54,44 PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytiwairzaniiia N-(III rzed. aimanoal- 20 kiflo)-metylenodwuoksybenzamidów o ogólnym waarfte 1, w którym grufca metylemodwuoksy wystepuje w pozycji badz 3—4, badz 4—5, badz tez 5—6, A oznacza nierozgaleziony rod¬ nik alkilowy zawierajacy 1—S atomów we- 25 gla, V oznacza atom wodoru, W oznacza nierozgaleziony rodnik alkilenowy, zawiera¬ jacy korzystnie 2 — 4 atomów wegla, a Ri i R2 oznaczaja identyczne lub rózne rodniki alkilowe zawierajace 1 — 5 atomów 30 wegla, albo wraz z atomem azotu, z którym sa zwiazane tworza heterocykliczny pierscien o 5 lub 6 czlonach taki jak morfolil, pipery- dynyl, pirolidynyl, piperazyl, N-alkilopipera- zyl, imidazolil, znamienny tym, ze kwas 2-al- 35 koksymetyi^nodwii^s.y^n2^ft^wy rozpuszczo¬ ny w ntf^£afti&§e trój etylidiamMy z aoefoeftiitry- lem lu& nitrometanefti poddaje sie reakcji z a^sulfonianSm. N-«tylo^fenyHoi2ok«oUowymt a nastepnie uzyskany ester miesza sie w tem- 40 peratiarze otoczenia z równowazna iloscia aminy o Wzorze 3, w którym V, W, Rj i ft8 mata znaczenie w^zej podane, fco czym usu¬ wa rozpuszczalnik pi-zez odparowywanie pod prózfti^ 45
2. 2. Spesóe wedlug raetr* f, ma»i»i»»y ty** ie W p*ypai^ku wytwar^mia N-«Mwuetyiframi^ noiityld)-2Hmet^ksy-a, 4-*iAetylenodwUoksyb«en- zAmtdu, kwas f-metófesy-a, 4H*lttyleho4i$ruok- 50 cyfc^2oesc*wy f**d$*je sie reatocji z 0'^swlcfo*- nlanem N-etylo-5i-fe^y^zokseHowym, • fcflo- dukt tej reakcji feodd&je sie dzialaniu N, N'- -dwuetyloetylenodwuaminy.
3. 3. Sposób wedlug z&stfz. l, ztramtoiAy tym, ze 55 w przypadku wytwarzania N^-dwttetyioami- noetylb)-2-m«*bok&y-4, 5-metylenodwi^0ik5ybBn.- zamildu, kwas 2-lnetoksy-^, 5^netylenodfWU- *&syfcenfcDe*©wy ^od^aje sba rteakcji z 3f^ul- foniattetA N^etylo^S-fónyloiziokiBOliowym, a 60 produkt tej Reakcji poddaje sie dzialaniu N, N^dwuetyloetylenodwuaminy.KI. 12 o, 18 55 912 MKP C 07 c J v CO-N"W-W<„ H-N-W-M. wzór 3 Ki WZÓZZ O CH Ni O OA + V CZ»5 ooz CA HC-CONHC so, f \ I /*1 CJt^ so3M C—OI2CONHQiLHs SCHEMAT 1 PL