PL55000B1 - - Google Patents

Description

16.IX.1964 Wielka Brvtania " T E K A Opublikowano: 25.Y.1968 55000 KI. 12 p, 10 MKP C 07 d ft[ UKD Wspóltwórcy wynalazku: John Atkinson, Roy Hull Wlasciciel patentu: Imperial Chemical Industries Limited, Londyn (Wiel¬ ka Brytania) Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych, pochodnych beta-karboliny i Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych pochodnych beta-karboliny, które posiadaja cenne wlasciwosci znieczulajace.Wedlug wynalazku nowe pochodne beta-karbo¬ liny o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik ary- lowy lub heterocykliczny, ewentualnie podstawio¬ ne jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi lub hydroksylowymi, a R2 oznacza rodnik acylowy, wytwarza sie nastepujaco.Zwiazek o wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, cyklizuje sie w obecnosci czyn¬ nika acylujacego, otrzymanego z kwasu o wzorze R2-OH, w którym R2 ma wyzej wymienione zna¬ czenie, lub tez zwiazek o wzorze 3, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, lub jego sól acyluje sie czynnikiem acylujacym, otrzymanym z kwasu o wzorze R2-OH, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie.Jako rodniki arylowe R1 mozna wymienic na przyklad rodnik fenylowy lub hydroksyfenylcwy.Jako rodniki heterocykliczne R1, mozna wymie¬ nic na przyklad piecioczlonowy rodnik heterocy¬ kliczny, zawierajacy jeden heteroatom, taki jak rodnik pirolowy lub tienylowy. Podstawnikami al¬ kilowymi mga byc na przyklad rodniki alkilowe o nie wiecej niz czterech atomach wegla, na przy¬ klad rodnik metylowy R1 oznacza szczególnie rod¬ niki: fenylowy, o-hydroksyfenylowy, 2-pirolilowy, 2-tienylowy lub 2,5-dwumetylo-pirolilowy-3.Jako rodnik oznaczcny symbolem R2 mozna 10 15 20 30 wymienic rodnik acylowy, na przyklad rodnik al- kanoilowy o nie wiecej niz szesciu atomach we¬ gla, taki, jak rodnik acetylowy lub rodnik aroilo- wy, o nie wiecej niz dziesieciu atomach wegla, ta¬ ki, jak rodnik benzoilcwy.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie na przyklad nastepujace pochodne beta-karboliny: 2- -acetylo-l,2,3,4-czterowodoro-l,2'-pirolilo-beta-kar- boline, 2-benzoilo-l,2,3,4-czterowodoro-l,2'-pirolilo- -beta-karboline, 2-acetylo-l,2,3,4-czterowodoro-l,2'- -tienylo-beta-karboline, 2-acetylo-l-(2,5-dwumety- lopirolo-3-ilo)- 1,2,3,4-czterowodoro-beta-karboline. 2-acetylo-l,2,3,4-czterowodoro-l-fenylo-beta-karbo- line i 2-acetylo-l,2,3,4-czterowodoro-l-o-hydroksy- fenylo-beta-karboline.Jako czynnik acylujacy stosuje sie na przyklad halogenek kwasowy taki, jak chlorek kwasowy o wzorze R2C1, lub bezwodnik kwasowy o wzerze R2-0-R2.Specjalnie korzystnymi czynnikami acylujacymi sa chlorek benzoilu lub bezwodnik octowy.Cyklizacje zwiazku o wzorze 2 przeprowadza sie w obojetnym rozpuszczalniku lub rozcienczalniku, na przyklad w benzenie lub kwasie octewym, lub w wiazacym kwas rozpuszczalniku, na przyklad w pirydynie. Zamkniecie pierscienia prowadzi sie w temperaturze otoczenia lub w podwyzszonej tem¬ peraturze, zwlaszcza w temperaturze 90—110°C.Produkt wyjsciowy o wzorze 2 otrzymuje sie droga reakcji tryptaminy i aldehydu o wzorze 5500055000 IUCHO, w którym Rl ma wyzej podane znacze¬ nie. Reakcje prowadzi sie w rozcienczalniku lub rozpuszczalniku takim, jak benzen lub kwas oc¬ towy w temperaturze od ^10 do 30°C, lub w podwyzszonej temperaturze.Utworzony produkt wyosabnia sie. Produkt wyjsciowy mozna równiez wytwarzac in situ i sto¬ sowac dalej bez wydzielania.Zwiazek o wzorze 3 acyluje sie w rozcienczaj- niku lub rozpuszczalniku takim, jak wcda lub ben¬ zen, w obecnosci srodka wiazacego kwas, na przyklad wodorotlenku sodowego, lub w wiaza¬ cym kwas rozpuszczalniku, na przyklad w piry¬ dynie. Reakcje te prowadzi sie w temperaturze miedzy —10 i 30°C lub. w temperaturze podwyz¬ szonej, na przyklad miedzy 90 i 110°C, w zalez¬ nosci od rodzaju rozpuszczalnika, substratów i skladnika acylujacegc.Material wyjsciowy o wzorze 3 uzyskuje sie przei eyklizaoje zwiazku o wzorze 2, W którym R1 ma wyzej podane znaczenie, lub przez katali¬ tyczne uwodornienie pochodnych dwuwodonHbe- ta-karboliny o wzorze 4, w którym fi1 ma wyzej podane znaczenie.Wynalazek wyjasniaja blizej, nie ograniczajac jego zakresu, nastepujace przyklady, w których pcdane czesci sa czesciami wagowymi.Przyklad I. Roztwór, otrzymany przez roz¬ puszczenie 6,4 czesci tryptaminy i 3,9 czesci 2-for- mylopirolu w 35 czesciach benzenu chlodzi Sie i zadaje czesto wstrzasajac 8 czesciami bezwod¬ nika octowego. Mieszanine utrzymuje sie w ciagu 2 godzin w temperaturze otoczenia, nastepnie prze¬ mywa wodnym roztworem weglanu sodcwego, a potem woda. Roztwór suszy sie, odparowuje do sucha, a pozostalosc krystalizuje z metanolu.Otrzymuje sie z-acetylo-l,2,3,4^czterowodoro-l,2'- *pirclilo»beta-karboline, która topnieje w tempe¬ raturze 233—«35°C.Przyklad W. Roztwór, otrzymany przez roz¬ puszczenie 1,6 czesci tryptaminy i 0,95 czesci 2- -formylopirolu w 17 czesciach benzenu, przesacza sie i filtrat zadaje sie 0,85 czesci chlorku benzoilu.Reakcja jest egzotermiczna. Roztwór chlodzi sie, a osad oddziela sie przez odsaczenie i krystalizuje sie z n-butanolu. Otrzymuje sie 2-benzoilo-l ,2,3,4- -czterowodoro-l,2'-pirolilo-beta^orboline, która topnieje w temperaturze 262—263°C.Przyklad III. 1,6 czesci tryptaminy i 1,1 cze-» sci 2-formylotiofenu rozpuszcza sie w 20 czesciach benzenu. Roztwór przesacza sie i odparowuje do sucha. Pozostalosc stanowi surowa zasada Schiffa o temperaturze topnienia 98—102°C. Te zasade rozpuszcza sie w mozliwie najmniejszej ilosci pi¬ rydyny, w temperaturze 100°C i do roztworu do¬ daje 1,1 czesci bezwodnika octowego. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 100°C w ciagu 3 go¬ dzin, po czym produkt wytraca sie z ochlodzonego roztworu przez dodawanie kroplami wody. Osad odsacza sie i krystalizuje z etanolu. Otrzymuje sie 2-acetylo-l,2,3,4-czterowodoro-l,2/-tienylo-beta- karboline o temperaturze topnienia 251—252°C.Przyklad IV. 1,6 czesci tryptaminy i 1,25 czesci 3-formylo-2,5-dwumetylopirolu rozpuszcza sie w 20 czesciach benzenu. Roztwór suszy sie i odparowuje do sucha. Pozostalosc stanowi suro¬ wa zasada Schiffa, która rozpuszcza sie w mozli¬ wie najmniejszej ilosci pirydyny, w temperaturze 100°C, dodaje sie 1,1 czesci bezwodnika octowego. 5 Mieszanine ogrzewa sie nastepnie w temperatu¬ rze 100°C W ciagu dalszych 2 godzin. Ochlodzony roztwór rozciencza sie 40 czesciami eteru, prze¬ mywa wodnym roztworem weglanu sodowego, a potem woda, suszy sie i odparowuje do sucha. 10 Pozostalosc krystalizuje sie z etanolu i otrzymu¬ je 2-acetylo-l-(2,5-dwumetylopirolo*3-ilc)-l,2,3,4- -czterowodoro-beta^karboline o temperaturze top¬ nienia 263—266°C.Przyklad V. Mieszanine 2,5 czesci 1,2,3,4- 15 -czterowodoro-1-fenylo^beta^karboUny i 20 czesci bezwodnika octewego ogrzewa sie w temperaturze 95—100°C w ciagu 1 godziny. Roztwór chlodzi sie, wytracony produkt oddziela sie przez odsacze¬ nie, a nastepnie rekrystalizuje z etanolu. Otrzy- M muje sie 2-acetyio-lA3,4^zterowodoro-l-fenylo- -beta-karboline o temperaturze topnienia 273— 275°C.Przyklad VI. 0,6 czesci aldehydu salicylo¬ wego i 0,53 czesci bezwodnika octowego dodaje sie 25 do roztworu 0,8 czesci tryptaminy w 10 czesciach lodowatego kwasu octowego i mieszanine te ogrze¬ wa sie w temperaturze 95—100°C w ciagu 4 go¬ dzin. Mieszanine chlodzi sie, alkalizuje wodnym rcztworem kwasnego weglanu sodowego i ekstra- 39 huje eterem. Roztwór eterowy odparowuje sie do sucha, a pozostalosc krystalizuje sie z etanolu.Otrzymuje sie w ten sposób 2-acetylo-l,2,3,4-ozte- rowodoro^l-o-hydroksyfenylo-beta-karboline c temperaturze topnienia 236—237°C. 35 PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków hetero¬ cyklicznych, pochodnych beta-karboliny, o wzo¬ rze 1, w którym R1 oznacza rodnik arylewy 40 lub heterocykliczny, ewentualnie podstawiony jednym lob kilkoma rodnikami alkilowymi lub hydroksylowymi i w którym R2 oznacza rod¬ nik acylowy, znamienny tym, ze zwiazek o jwzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane zna- 45 ©zenie, cyfciiruje sie w obecnosci czynnika acy¬ lujacego, ctrzytmaneco z kwasu o wzorze R2-OH, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, lub zwiazek o wzorze 3, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, hib jego sól acyluje sie czyn- 50 nikiem acylujacym, otrzymanym z kwasu o wzorze R2-OH, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, przy czym reakcje prowadzi sie w rozcienczalniku lub rozpuszczalniku ewentual¬ nie w obecnosci czynnika wiazacego kwas 55 i (albo) rozpuszczalnika wiazacego kwas w - temperaturze od -10—30°C lub 90—U0°a 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako czynnik acylujacy stosuje sie halogenek kwasowy lub bezwodnik kwasowy. £0 3. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie zwiazek o wzorze 2 wytworzony in situ przez wprowa¬ dzenie w reakcje tryptaminy z aldehydem o wzorze R1—CHO, w którym R1 ma znaczenie, 65 pedane w zastrzezeniu 1.KI.

1.2 p, 10 55000 MKP C 07 d H R< WZÓR1 .N-R2 WZÓR 2 WZÓR 3 WZÓR A PL