Pierwszenstwo: Opublikowano: 8. III. 1968 54536 KI. 12 p, 2 MKP C 07 d iJ/Sf UKD Wspóltwórcy wynalazku: prof. dr Witold Hahn, mgr Maria Nowaczyk, mgr Romuald Bartnik, dr Halina Zawadzka Wlasciciel patentu: Lódzkie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa", Lódz (Polska) Sposób wytwarzania pochodnych indolu Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych pochodnych indolu o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza pierscien benzo-(b)-cyklo- heksenowy, benzo-(b-4,5)-azacykloheksenowy lub cykloheksenowy, n oznacza liczbe 1 lub 2, takich, jak kwas beta-(l,2-benzo-3,4-dwuwodorokarbazo- lilo-9)-propionowy, beta-(3-acetylo-l,2-benzo-3,4- -dwuwodoro-gamma - karbolinylo - 9) - propionowy i (l,2,3,4-czterowodorokarbazolilo-9)-octowy.Nowe te zwiazki stanowia pólprodukty do wy¬ twarzania substancji, które moga znalezc zastoso¬ wanie w przemysle farmaceutycznym ze wzgledu na wykazywane róznokierunkowe dzialanie fizjo¬ logiczne na zwierzeta.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym A i n maja wyzej podane znaczenie otrzymuje sie z dobrymi wydajnosciami w stosunkowo prosty sposób, jezeli alfa-cyjanoetylo-fenylohydrazyne podda sie reakcji z alfa-tetranolem lub 1-acetylo- -4-keto-l,2,3,4-czterowodorochinolina albo tez alfa- -cyjanometylofenylohydrazyne podda sie reakcji z heksanonem w srodowisku etanolu przy udziale kwasu solnego, a nastepnie otrzymane produkty w postaci krystalicznej o wzorach 3, 4 lub 5 podda sie hydrolizie w wodnych srodowiskach metanolu lub etanolu wobec wodorotlenku alkalicznego w pod¬ wyzszonej temperaturze, po czym z produktów po¬ reakcyjnych oddestylowuje alkohol, pozostalosc roz¬ pusci w wodzie i po usunieciu smolistych zanieczysz¬ czen utworzone sole w wodnych roztworach prze- 10 15 25 prowadzi sie w wolne kwasy przez zakwaszenie tych roztworów kwasem octowym do wartosci pH = 6.W tym celu 1 mol zwiazku o wzorze 2, w którym n oznacza 1 lub 2, i 1 mol ketonu takiego, jak alfa- -tetralon, 1-acetylo-4-keto-l,2,3,4-czterowodorochi- nolina lub heksanon, w nadmiarze 96 procentowego etanolu miesza sie i ogrzewa do temperatury wrze¬ nia, po czym przerywa ogrzewanie i do ochlodzonej mieszaniny wolno wkrapla sie 1 mol stezonego kwasu solnego przy ciaglym mieszaniu w taki spo¬ sób, aby reakcja zachodzila równomiernie przy sla¬ bym wrzeniu srodowiska reakcji, a nastepnie mase reakcyjna ogrzewa i utrzymuje jeszcze w stanie wrzenia w ciagu 0,5—1 godziny, po czym odstawia do krystalizacji. Wydzielony krystaliczny osad odsa¬ cza sie i przekrystalizowuje z wodnego roztworu metanolu lub etanolu.Otrzymany nitryl o wzorze 3, 4 lub 5 w srodowi¬ sku nadmiaru okolo 75 procentowego metanolu lub etanolu i w obecnosci nadmiaru wodorotlenku sodu lub potasu miesza sie i ogrzewa w temperaturze wrzenia srodowiska reakcji w ciagu 10—15 godzin.Po tym czasie z masy poreakcyjnej oddestylowuje sie alkohol, a pozostalosc rozpuszcza w wodzie i prze¬ mywa roztwór mala iloscia eteru w celu usuniecia smolistych zanieczyszczen. Z oczyszczonej warstwy wodnej wytraca sie utworzony kwas przez zakwa¬ szenie jej lodowatym kwasem octowym do wartosci pH = 6 Wytracony osad odsacza sie i przekrystali¬ zowuje z wodnego roztworu metanolu lub etanolu. 5453654536 3 Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej istote wynalazku.Przyklad.I. Do kolby, zaopatrzonej w mie¬ szadlo, wkraplacz, termometr i chlodnice zwrotna wprowadza sie 161 g alfa-cyjanoetylofenylohydra- zyny, 146 g alfa-tetralonu i 500 ml 96 procentowego etanolu, a nastepnie mieszanine podgrzewa do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, po czym przerywa ogrzewanie i po jej ochlodzeniu powoli wkrapla 100 ml stezonego kwasu solnego w taki sposób, aby w wyniku zachodzacej egzotermicznej reakcji masa reakcyjna lagodnie wrzala. Po za¬ konczeniu wkraplania kwasu solnego mase reak¬ cyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia srodo¬ wiska reakcji w ciagu pól godziny, po czym roz- wór odstawia do krystalizacji. Nastepnie krystalicz¬ ny produkt odsacza sie, przemywa woda i przekry- stalizowuje z 75 procentowego metanolu. Uzyskuje sie 171 g zwiazku o wzorze 3, to jest 9-(beta-cyja- noetylo)-l,2-benzo-3,4-dwuwodorokarbazolu, o tem¬ peraturze topnienia 154—155°C.Nastepnie 272,3 g zwiazku o wzorze 3 i 400 g wodorotlenku potasu w 4 litrach 75 procentowego metanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w tem¬ peraturze wrzenia srodowiska reakcji w ciagu 12 godzin. Po tym czasie oddestylowuje sie metanol, a pozostalosc rozpuszcza w wodzie i przemywa roztwór wodny mala iloscia eteru w celu pozbycia sie smolistych zanieczyszczen. Z oczyszczonej war¬ stwy wodnej odpedza sie resztki eteru, po czym wodny roztwór zakwasza sie kwasem octowym do wartosci pH = 6. Wydzielony osad otrzymanego kwasu odsacza sie i przekrystalizowuje z rozcien¬ czonego metanolu. Uzyskuje sie kwas beta-(l,2- - benzo-'3;,4-dwuwodorokarbazoJilo - 9) - propionowy o temperaturze topnienia 188—190°C, z wydajnos¬ cia 88 procent.Przyklad II. Postepujac analogicznie, jak w przykladzie I, kondensuje sie 161 g alfa-cyjano- etylofenylohydrazyny z 189 g N-acetylo-4-keto- -1,2,3,4-czterowodorochinoliny i uzyskuje sie zwia¬ zek o wzorze 4, to jest 9-(beta-cyjanoetylo)-3-ace- tylo -1,2 -benzo - 3,4-dwuwodoro-gamma-karboline, z wydajnoscia 80 procent, z której po hydrolizie otrzymuje sie kwas beta^(3-acetylo-l,2-benzo-3,4- - dwuwodoro - gamma - karbolinylo-9) -propionowy o temperaturze topnienia 219—222 °C.Przyklad III. Przeprowadzajac proces w ana¬ logiczny sposób, jak w przykladzie I, kondensuje sie 147 g alfa-cyjanometylo-fenylohydrazyny z 98 g cykloheksanonu i uzyskuje zwiazek o wzorze 5, to jest 9-cyjanometylo-l,2,3,4-czterowodorokarba- s zol, z wydajnoscia 60 procent. Zas zwiazek o wzorze 5, poddany hydrolizie, przeksztalca sie w kwas (l,2,3,4-czterowodorokarbazolilo-9)-octowy o tem¬ peraturze topnienia 176—177°C. PL