PL53334B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 10.Y.1967 53334 KI. 12 o, 11 MKP C 07 c AU\& UKD Wspóltwórcy wynalazku: dr Jerzy Lange, dr Mieczyslaw Makosza, prof. dr Tadeusz Urbanski Wlasciciel patentu: Lódzkie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przed¬ siebiorstwo Panstwowe, Lódz (Polska) Sposób wytwarzania dwunitryli Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia dwunitryli o ogólnym wzorze 1, w którym Ar oznacza podstawnik aromatyczny, jak na przy¬ klad fenylowy, p-metylo-fenylowy, o-chloro-feny- lowy albo heterocykliczny o charakterze aroma¬ tycznym, jak pirydylowy, tienylowy lub nienasy¬ cony, na przyklad cykloheksenylowy albo tez in¬ ny podstawnik, majacy zdolnosc aktywowania ato¬ mów wodoru, zwiazanych z sasiednim atomem wegla, R oznacza dowolny podstawnik alkilowy, jak metylowy, propylowy, allilowy, cykloheksyIo¬ wy albo ary Iowy, jak fenylowy, m-bromo-feny Io¬ wy lub aralkilowy, jak benzylowy, p-metoksy- -fenylo-metylowy albo tez atom wodoru, n ozna¬ cza dowolna liczbe calkowita, jak 1, 2, 3,...Zwiazki te stanowia cenne pólprodukty do otrzymywania kwasów dwukarboksylowych i ich pochodnych, majacych szerokie zastosowanie przy produkcji leków w przemysle farmaceutycznym.Znane sposoby otrzymywania zwiazków o wzo¬ rze 1. polegaja na dzialaniu na pochodne aceto- nitrylu chlorowco-alkilo-nitrylami w srodowisku bezwodnych rozpuszczalników organicznych, jak benzen, toluen lub eter, wobec takich czynników kondensujacych, jak sód, amidek sodu, wodorek sodu albo alkoholan sodu, wiazacych wydziela¬ jacy sie w reakcji chlorowcowodór. Takie wa¬ runki prowadzenia procesu alkilowania sa bardzo niedogodne ze wzgledu na koniecznosc zachowa¬ nia absolutnej bezwodnosci srodowiska reakcyj- 10 nego, stosowanie latwo wybuchowych srodków, jak sód, amidek sodu, wodorek sodu, a poza tym nie gwarantuja mozliwosci zatrzymania reakcji na etapie monoalkilowania, gdyz prowadza prze¬ waznie do uzyskania mieszanin wyjsciowego ni¬ trylu oraz produktów jego mono- i dwualkilowa- nia, bardzo trudnych do rozdzielenia.Stwierdzono, ze dwunitryle o wzorze 1, w któ¬ rym Ar, R i n maja wyzej podane znaczenie, moz¬ na otrzymywac w prosty i bezpieczny sposób z do¬ brymi wydaj nosciami z pominieciem stosowania bezwodnych rozpuszczalników organicznych oraz sodu, amidku sodu, wodorku sodu lub alkohola¬ nu sodu, na drodze reakcji pochodnych acetoni- 15 trylu, zawierajacego grupe metylenowa lub me- tynowa, o ogólnym wzorze' 2, w którym Ar i R maja wyzej podane znaczenie, z chlorowco-alkilo- -nitrylami o ogólnym wzorze 3, w którym X ozna¬ cza atom chlorowca, a n oznacza dowolna liczbe 20 calkowita, jak 0, 1, 2, 3,..., wobec wodorotlenków metali alkalicznych w srodowisku wodnym lub w srodowisku rozpuszczalników organicznych, al¬ bo tez w srodowisku mieszanin organicznych roz¬ puszczalników z woda oraz czwartorzedowej soli 25 lub zasady amoniowej. Czwartorzedowa sól lub zasada amoniowa spelnia role katalizatora reakcji i stosuje sie ja w ilosci ponizej 0,1 mola na 1 mol wyjsciowego nitrylu. Mozna równiez stosowac ja¬ ko katalizatory reakcji zamiast czwartorzedowych 30 zwiazków amoniowych aminy trzeciorzedowe, któ- ^ 533348 re tworza z chlorowco-alkilo-nitrylem odpowied¬ nie czwartorzedowe zwiazki amoniowe.Wedlug wynalazku proces cyjano-alkilowania prowadzi sie w granicach temperatur od 10—80° w czasie od dwóch do dziesieciu godzin.Dwunitryle, otrzymane sposobem wedlug wy- . nalazku, mozna latwo wyodrebnic z produktu po¬ reakcyjnego na drodze frakcjonowanej destylacji lub krystalizacji.Asymetryczna budowa dwunitryli o wzorze 1, «%w^ którym Ar, R i n maja wyzej podane znacze- ^fiieY powoduje, ze obie grupy nitrylowe z rózna latwoscia ulegaja reakcji hydrolizy. W zaleznosci od warunków, w jakich prowadzi sie hydrolize, dwunitryle mozna przeprowadzac w odpowiednie kwasy dwukarboksylowe, cyjanokwasy, amino¬ kwasy, dwuamidy, cyjanoamidy, imidy, estry kwa¬ sów dwukarboksylowycjh, cyjanoestry, amidoestry i inne zwiazki, przy czym w przypadku produk¬ tów hydrolizy o dwóch róznych funkcjach istnie¬ je jeszcze mozliwosc powstawania dwóch izome¬ rów polozeniowych.Nizej podane przyklady wykonania wynalazku wyjasniaja blizej istote wynalazku, nie ograni¬ czajac jego zakresu.Przyklad I. 131 g 2-fenylo-propionitrylu, 117,5 g 5-chloro-waleronitrylu, 150 ml. 50-procen- towego wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 5 ml. 30-procentowego roztworu wodorotlenku trójmetylobenzyloamoniowego miesza sie w ciagu pieciu godzin w temperaturze 50—80°. Mieszani¬ ne poreakcyjna rozciencza sie woda, wydziela warstwe organiczna i przemywa woda, suszy i de¬ styluje w temperaturze 147° przy cisnieniu 0,1 mm Hg. Uzyskuje sie 148 g dwunitrylu kwasu 2-metylo-2-fenylo-pimelinowego, to jest 70°/o wy¬ dajnosci teoretycznej. . • Przyklad II. Do mieszaniny 70 g cyjanku benzylu, 70 g 5-chloro-waleronitrylu i 0,12 g chlorku trójetylobenzyloamoniowego wkrapla sie przy energicznym mieszaniu 250 ml 50-procento- wego wodnego roztworu wodorotlenku sodu, a na¬ stepnie produkt reakcji miesza sie przez trzy go¬ dziny w temperaturze 40—70°. Po tym czasie do produktu poreakcyjnego dodaje sie 250 ml wo¬ dy, wydziela warstwe organiczna, myje ja woda i suszy bezwodnym siarczanem magnezu, a na¬ stepnie destyluje w temperaturze 193—195° pod cisnieniem 1,5 mm Hg. Otrzymuje sie 71 g dwu¬ nitrylu kwasu 2-fenylo-pimelinowego, co stano¬ wi 60e/o wydajnosci teoretycznej.Przyklad III. Do 250 ml. 50-procentowego wodnego roztworu wodorotlenku sodu wprowa¬ dza sie 70 g cyjanku benzylu, 62 g 4-chloro-bu- tyronitrylu i 0,7 g katalizatora Tritonu B. Pro¬ dukt reakcji miesza sie 2 godziny w temperatu¬ rze 30—55° i dalej postepuje jak w przykladzie II. 4 Osuszona warstwe organiczna destyluje sie w temperaturze 165—170° pod cisnieniem 1,5 mm Hg. Uzyskuje sie 85 g dwunitrylu kwasu 2-fe- nylo-adypinowego, co stanowi 77°/o wydajnosci 5 teoretycznej. Zakrzepniety po destylacji produkt przekrystalizowuje sie z metanolu i otrzymuje krystaliczna substancje o temperaturze topnienia 44—46°.Przyklad IV. Do 150 ml metanolu wpro- io wadza sie 19,3 g dwufenyloacetonitrylu, 16 g wo¬ dorotlenku sodu i 0,5 g chlorku trójmetylo-benzy- lo-amoniowego i przy silnym mieszaniu wkrapla sie 9,5 g chloroacetonitrylu. Produkt reakcji mie¬ sza sie w temperaturze 10—20° w ciagu trzech i5 godzin. Po tym czasie produkt poreakcyjny prze¬ nosi sie do 500 ml wody. Powstaly osad odsacza sie i przekrystalizowuje z metanolu, uzyskujac 21 g dwunitrylu kwasu 2,2-dwufenylo-bursztyno- wego o temperaturze topnienia 111—112°, co sta- 20 nowi 90% wydajnosci teoretycznej. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania dwunitryli o ogólnym wzo- 25 rze 1, w którym Ar oznacza podstawnik aroma¬ tyczny, taki jak fenylowy, p-metylo-fenylowy, o- -chloro-fenylowy albo heterocykliczny o charak¬ terze aromatycznym, jak pirydylowy, tienylowy lub nienasycony, jak cykloheksenylowy albo tez 30 inny podstawnik, majacy zdolnosc aktywowania atomów Wodoru, zwiazanych z sasiednim atomem wegla, R oznacza podstawnik alkilowy, jak mety¬ lowy, propylowy, allilowy, cykloheksylowy, albo ary Iowy, jak fenylowy, m-bromofenylowy lub 35 ar alkilowy, jak benzylowy, p-metoksy-fenylo-me- tylowy albo tez atom wodoru, n oznacza dowol¬ na liczbe calkowita, jak 1, 2, 3..., przez reakcje pochodnych acetonitrylu z chlorowconitrylami w obecnosci czynników kondensujacych w srodowi- 40 sku organicznych rozpuszczalników, znamienny tym, ze acetonitryle zawierajace aktywna grupe metylenowa lub metynowa o ogólnym wzorze 2, w którym Ar i R maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z chlorowco-alkilo-nitrylami 45 o ogólnym wzorze 3, w którym X oznacza atom chlorowca, n oznacza dowolna liczbe calkowita, jak 1, 2, 3..., wobec wodorotlenków metali alka¬ licznych jako srodków kondensujacych oraz czwartorzedowych zwiazków amoniowych jako M katalizatorów reakcji w ilosci ponizej 0,1 mola na 1 mol alkilowanego nitrylu w srodowisku wod¬ nym albo w srodowisku organicznych rozpuszczal¬ ników, albo tez w srodowisku mieszanin orga¬ nicznych rozpuszczalników z woda, w ciagu dwóch 55 do dziesieciu godzin, utrzymujac temperature sro¬ dowiska reakcji 10—80°, po czym otrzymany pro¬ dukt wyosobnia sie w znany sposób.KI. 12 o, 11 53334 MKP C 07 c R Ar-C-(CHz)n-CN CN Vlzor i Ks CH-CN AS Wzór Z X-(CHz)n-CN Wzór 3 PL