PL52609B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 21.VTII.1963 Niemiecka Re¬ publika Demokratyczna Opublikowano: 5.1.1967 UKD 52609 KI. 12 o, 26/01 MKP C 07 d / (BIBLIOTEKA 'Urzedu Patentowego Wspóltwórcy wynalazku: Martin Thiele, LotharMóncke 'ftlriHg) Itewfcliigi lmhwf Wlasciciel patentu: VEB Ankerwerk Rudolstadt Chemisch-Pharmazeu- tische Fabrik, Rudolstadt (Niemiecka Republika De¬ mokratyczna) Sposób wytwarzania dwuamidu estru kwasu N,N-bis (P-chloroetylo)-N,, O-propylenofosforowego Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania dwu¬ amidu estru kwasu N,N-bis(P-chloroetylo)-N',0- -propylenofosforowego o dzialaniu cytostatycznym.Znane jest wytwarzanie tej substancji przez reakcje zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza chlorowiec, zwlaszcza chlor, Xi oznacza chlorowiec, korzystnie chlor, ewentualnie grupe OR, w której R oznacza rodnik alkilowy, aralkilo- wy lub arylowy, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 2, w którym Z oznacza wodór lub rodnik alkilowy, a oznacza grupe hydroksylowa, aminowa lub alki- loaminowa, zas n oznacza liczbe 0—5.Znane jest równiez wytwarzanie wspomnianego dwuamidu estru kwasu N,N-bis(P-cnloroetylo)-N\0- -propylenofosforowego przez reakcje zwiazków o ogólnym wzorze 3, w którym X oznacza chloro¬ wiec, zwlaszcza chlor, Xj oznacza grupe OR, w której R oznacza rodnik alkilowy, aralkilowy lub arylowy, zas Xf oznacza grupe amidowa, ze zwiaz¬ kiem o ogólnym wzorze 2, w którym Z oznacza wodór lub rodnik alkilowy, a oznacza chlorowiec, zas n oznacza liczbe 0—5.Znana jest takze reakcja amidochlorku estru kwasu N,0-trójmetylenofosforowego o wzorze 4 z estrami aminokwasów, przy zastosowaniu chlor¬ ku metylenu jako rozpuszczalnika i trójetyloami- ny jako czynnika pobierajacego protony. Poza tym znana jest równiez reakcja zwiazku o wzorze 5 z bis(|3-chloroetylo)-amina, przy uzyciu benzenu jako rozpuszczalnika. 10 15 20 25 Te znane sposoby wytwarzania dwuamidu estru kwasu N,N-bis(P-chloroetylo)-N',0-propylenofosfo- rowego maja te wade, ze przebiegaja bardzo po¬ woli i wymagaja kosztownej aparatury oraz znacz¬ nego nakladu energii i pracy.W przypadku dwóch pierwszych z wyzej wymie¬ nionych, znanych sposobów konieczne jest bowiem wytwarzanie produktów posrednich i ich wyosabr nianie oraz oczyszczanie. Niektóre fazy procesu, opartego na pozostalych dwóch wyzej podanych reakcjach przebiegaja natomiast z wydajnoscia wynoszaca okolo 40—50*/o wydajnosci teoretycznej.Wynalazek ma na celu uproszczenie sposobu wytwarzania dwuamidu estru kwasu N,N-bis(P- -chloroetylo)-N',0-propylenofosforowego tak, aby bez wyodrebniania produktów posrednich, przy malych kosztach aparatury i niewielkim nakladzie czasu pracy mozna bylo uzyskiwac wspomniany produkt z dobra wydajnoscia.Wedlug wynalazku cel ten osiaga sie w ten spo¬ sób, ze otrzymany w znany sposób amidochlorek estru kwasu N,0-trójmetylenofosforowego poddaje sie reakcji z chlorowodorkiem bis(p-chloroetylo)- -aminy, stosujac jako rozpuszczalnik chlorowane weglowodory lub mieszaniny chlorowanych weglo¬ wodorów z aromatycznymi weglowodorami. Reak¬ cja ta przebiega az do wytworzenia zadanego pro¬ duktu koncowego w tym samym srodowisku, w którym jest wytwarzany amidochlorek estru kwasu N,0-trójmetylenofosforowego, 5260952609 3 Poniewaz jak wiadomo amidochlorek estru kwa¬ su NfO-trójmetylenofosforowego uzyskuje sie we wspomnianej reakcji z wydajnoscia wynoszaca 40—48ty© wydajnosci teoretycznej, przeto w proce¬ sie wedlug wynalazku dodaje sie odpowiednio mniejsza ilosc chlorowodorku bis(p-chloroetylo)- -aminy. Poddajac reakcji 0,15 mola chlorowodorku bis(P-chloroetylo)-aminy z produktem reakcji, otrzymanym z 0,3 mola 1,3-aminopropanolu i 0,3 mola tlenochlorku fosforu, uzyskuje sie dwuamid estru kwasu N,N-bis(P-chloroetylq)-N',0-propyle- nofosforowego z wydajnoscia wynoszaca do 90°/o wydajnosci teoretycznej w przeliczeniu na chloro¬ wodorek bis(P-chloroetylo)-aminy. Wydajnosc ta znacznie przewyzsza te, jaka mozna uzyskac przy stosowaniu wspomnianych wyzej, znanych sposo¬ bów, co jest tym bardziej charakterystyczne, ze wedlug wynalazku nie stosuje sie wyosabniania posrednich produktów reakcji.Sposób wedlug wynalazku jest blizej wyjasnio¬ ny w nizej podanych przykladach.Przyklad I. Do roztworu 46 g POCI, (0,3 mola) w 600 ml chloroformu wkrapla sie mieszajac, w atmosferze pozbawionej wilgoci, roztwór 22,5 g 1,3-aminopropanolu (0,3 mola) i 61,8 g trójetylo- aminy (0,61 mola) w 100 ml chloroformu. Za po¬ moca chlodzenia utrzymuje sie w naczyniu reak¬ cyjnym temperature 3—5°C. Po zakonczeniu wkra- plania miesza sie dalej w temperaturze pokojowej i pozostawia przez noc. Nastepnie roztwór ten wkrapla sie do zawiesiny 53,6 g chlorowodorku bis(P-chloroetylo)-aminy (0,3 mola) i 61,8 g trój- etyloaminy (0,61 mola) w 700 ml benzenu. Podczas wkraplania miesza sie za pomoca chlodzenia utrzymuje temperature reakcji 10°C. Po zakoncze¬ niu wkraplania miesza sie w ciagu 10 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie odsacza od chlorowodorku trójetyloaminy i przesacz zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem na lazni o tempe¬ raturze 40°C. Pozostalosc ekstrahuje sie cztero¬ krotnie 50 ml wrzacego eteru nasyconego woda.Polaczone wyciagi eterowe chlodzi sie do tem¬ peratury —20°C, przy czym wykrystalizowuje czy¬ sty dwuamid estru kwasu N,N-bis(P-chloroetylo)- -N\0-propylenofosforowego. Uzyskuje sie 30 g pro¬ duktu, co stanowi 35Vo wydajnosci w przeliczeniu na chlorowodorek bis(P-chloroetylo)-aminy. Otrzy¬ many produkt topi sie w temperaturze 45—46°C, podczas gdy wedlug danych z literatury tempera¬ tura topnienia tego zwiazku wynosi 43—47°C. Po¬ niewaz, jak wyzej podano, amidochlorek estru kwasu N,0-trójmetylenofosforowego powstaje tu 8 z wydajnoscia wynoszaca 40—48°/# wydajnosci teo¬ retycznej, przeto mozna nie stosowac dwukrotnego nadmiaru chlorowodorku bis(0-chloroetylo)-aminyf lecz mniejszy, a wówczas wydajnosc procesu w przeliczeniu na ten chlorowodorek jest odpowied- 10 nio wyzsza.Przyklad II. 22,5 g 1,3-aminopropanolu (0,3 mola) i 61,8 g trójetyloaminy (0,61 mola) rozpuszcza sie w 100 ml chlorku metylenu, wysuszonego nad bezwodnym chlorkiem wapniowym. Nastepnie roz- 15 puszcza sie 46 g POCI, (0,3 mola) w takiej ilosci bezwodnego chlorku metylenu, aby uzyskac roz¬ twór o objetosci równej objetosci przygotowanego wyzej roztworu. Oba roztwory wkrapla sie z jed¬ nakowa predkoscia, w atmosferze pozbawionej wil- 20 goci, do naczynia reakcyjnego, w którym znajduje sie 500 ml bezwodnego chlorku metylenu. Podczas wkraplania chlodzi sie, utrzymujac temperature reakcji w granicach 3—5°C. Po zakonczeniu wkra¬ plania miesza sie dalej w temperaturze pokojowej 25 i pozostawia na noc.Nastepnie dodaje sie 26,8 g chlorowodorku bis((3- -chloroetylo)-aminy (0,15 mola) i 31 g trójetyloami¬ ny (0,31 mola) i miesza w ciagu 10 godzin w tem¬ peraturze pokojowej, po czym dodaje 300 ml wody. 30 Po oddzieleniu faz faze rozpuszczona w chlorku metylenowym poddaje sie destylacji pod zwyklym cisnieniem i pozostalosc przerabia dalej w sposób opisany w przykladzie I. Uzyskuje sie 37 g pro¬ duktu, co stanowi wydajnosc 89"/o w przeliczeniu 35 na chlorowodorek bis(P-chloroetylo)-aminy. Tem¬ peratura topnienia produktu jak podano w przy¬ kladzie I. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 40 Sposób wytwarzania dwuamidu estru kwasu N,N- -bis(P-chloroetylo)-N',0-propylenofosforowego, zna¬ mienny tym, ze amidochlorek kwasu N,0-trój- metylenofosforowego poddaje sie reakcji z bis(p- 45 -chloroetylo)-amina lub jej chlorowodorkiem w srodowisku chloroweglowodorów lub mieszanin chloroweglowodorów z aromatycznymi weglowodo¬ rami w obecnosci trzeciorzedowych amin.KI. 12 o, 26/01 X - CH2 X - CH2 • A - CH2 . P = 0 52609 HO - Z 1 - c - 1 z MKP C 07 d Z 1 (C)n - a Z Wzór 4 Wzór 2 X - CHy - CH« 2 X2 / X - CH„ - CH„ N - P » O X. Wzór 3 • CH2 - HN, CW, O » P - Cl CH2 - O' Wzdr4 <^ CU - CH - OM, I I O N - CH, Wzór 5 PL