Opublikowano: 5.X.1966 51904 Ki 12 o, 25/00 MKP C 07/Ot l\\00 UKD biblioteka! .Urzedu i-tlf-.owe^ f^W^ Wspóltwórcy wynalazku: mgr inz. Edward Zukowski, prof. dr Zygmunt Eckstein, mgr Wieslaw Drzewinski Wlasciciel patentu: Tarchominskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przedsiebiorstwo Panstwowe, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania estrów erytromycyny Jak wiadomo, sama erytromycyna nie moze byc stosowana w srodowisku kwasnym (soki zoladko¬ we), poniewaz juz przy wartosci pH ponizej 5 roz¬ klada sie. Antylbiotyk ten stosuje sie w postaci estrów, które ostatnio znalazly szerokie zastoso¬ wanie w -farmacji. Preparaty zawierajace te zwiazki sa z reguly trudno rozpuszczalne w wo¬ dzie i rozcienczonych kwasach, w zwiazku z czym sa bardziej stabilne w srodowisku soków zoladko¬ wych. Jest to cenna zaileta pozwalajaca na stoso¬ wanie ich w formie leków doustnych bez koniecz¬ nosci przygotowywania specjalnej formy jelitowej. iZnane sa dwa zasadnicze sposoby wytwarzania estrów erytromycyny, polegajace na reakcji odpo¬ wiednich bezwodników kwasów karboksylowych z erytromycyna w obecnosci kwasnych weglanów sodowego lub potasowego w srodowisku bezwod¬ nego acetonu oraz na reakcji erytromycyny z chlorowcobezwodnikami odpowiednich kwasów karboksylowych w obecnosci kwasnych weglanów sodowego lub potasowego w srodowisku bezwod¬ nego acetonu.W odróznieniu od znanych sposobów wynalazek umozliwia wytwarzanie estrów erytromycyny o wysokiej czystosci i aktywnosci biologicznej z wysoka wydajnoscia przekraczajaca 90%.Sposób ten polega na dzialaniu na erytromycyne stechiometrycznymi ilosciami ketenu o ogólnym wzorze Ar—(CH2)n-C • (R = C = 0, w kttórym Ar oznacza grupe alkilowa, pierscien benzenowy, cy- kloalkanowy, heterocykliczny ilub wodór, R ozna¬ cza wodór, grupe alkilowa lub jest identyczne z Ar, a n oznacza liczbe 0—5, w srodowisku bez¬ wodnego rozpuszczalnika. 5 W sposobie wedlug wynalazku mozna stosowac keteny w (postaci gotowej lub tez wytwarzac je w srodowisku rozpuszczalnika, w którym nastep¬ nie prowadzi sie reakcje. Reakcja przebiega bar¬ dzo latwo w srodowisku bezwodnego rozpuszczal- io nifca organicznego nie reagujacego z ketenem, ko¬ rzystnie acetonu w temperaturze od —20°C do +25°C w czasie ciaglego mieszania przez okolo 2 godziny. Nastepnie roztwór reakcyjny zageszcza sie od 1/s do 2/5 objetosci pierwotnej, rozciencza 15 równa objetoscia wody i po schlodzeniu do okolo —®°C pozostawia do krystalizacji. Wykrystalizo¬ wany osad estru po odsaczeniu przemywa sie wo¬ da i suszy pod zmniejszonym cisnieniem.Podane przyklady ilustruja blizej sposób wedlug 20 wynalazku.Przyklad I. Do roztworu 8,4 g metyloketenu (0,15, mola) w 100 ml bezwodnego acetonu schlo¬ dzonego do temperatury —18X! dodano podczas 25 stalego intensywnego mieszania 110,1 g erytromy¬ cyny zasady, rozpuszczonej w 1,2 litra zimnego bezwodnego acetonu i mieszano 2 godziny. Nastep¬ nie roztwór zaitezono do 2/5 pierwotnej objetosci i rozcienczono równa objetoscia wody. Po schlo- 30 dzeniu do —5°C wykrystalizowany osad estru od- 519043 saczono, przemyto kilkakrotnie mala iloscia zim¬ nej wody i suszono w temperaturze 50—60°C pod zmniejszonym cisnieniem. Wydajnosc 91,2%.Otrzymany produkt posiadal temperature topnie¬ nia 122—128TC (zgodnie z danymi literaturowymi). 5 Aktywnosc mikrobiologiczna 780 j/mg, zawartosc wilgoci 6,0%.[Przyklad II. Do roztworu 17 g (0,1 mola) chlorku kwasu fenoksyoetowego rozpuszczonego w 10 80 ml bezwodnego acetonu, schlodzonego do —18QC wkroplono 10,4 g (0,1 mola) swiezo destylowanej trójetyloaminy w takim tempie, aby temperatura nie przekroczyla —10°. Mieszano 10 minut, na¬ stepnie odfiltrowano wydzielony osad chlorowo- 15 dorku trójetyloaminy. Do filtratu dodano schlo¬ dzony do —5°C roztwór 73 g erytromycyny zasady rozpuszczonej w 750 ml bezwodnego acetonu i mieszano 2 godziny. Nastepnie calosc zageszczono do 2/5 pierwotnej objetosci, rozcienczono 1 obj. wo- 2o dy i krystalizowano ester erytromycyny w tem¬ peraturze 0°. Wydajnosc 93,7%. Otrzymany prepa¬ rat posiadal temperature topnienia 170 — 175°C, aktywnosc mikrobiologiczna 860 j/mg, zawartosc wody1,4%. 25 4 PLPublished: 5.X.1966 51904 Ki 12 o, 25/00 MKP C 07 / Ot l \\ 00 UKD library! . Office i-tlf-.owe ^ f ^ W ^ Inventors of the invention: mgr inz. Edward Zukowski, prof. Zygmunt Eckstein, Ph.D., Wieslaw Drzewinski, M.Sc. Patent owner: Tarchominskie Zaklady Farmaceutyczne "Polfa" Przedsiebiorstwo Panstwowe, Warsaw (Poland) Manufacturing process of erythromycin esters As you know, erythromycin alone cannot be used in an acidic environment (gastric juices), because A pH below 5 decomposes. This antibiotic is used in the form of esters, which have recently found widespread use in pharmaceuticals. Preparations containing these compounds are generally sparingly soluble in water and dilute acids, therefore they are more stable in the environment of gastric juices.This is a valuable advantage that allows their use in the form of oral medications without the need to prepare a special form of the intestine.Two basic methods of producing erythromycin esters are known, involving the reaction of appropriate carboxylic acid anhydrides with erythromycin in the presence of sodium or potassium acid carbonates in an anhydrous environment acetone and the reaction of erythromycin with the halogenanhydrides of the corresponding carboxylic acids in the presence of sodium or potassium acid carbonates in an anhydrous acetone environment. In contrast to the known methods, the invention enables the production of erythromycin esters of high purity and biological activity with a high yield in excess of 90%. on the treatment of erythromycin with stoichiometric amounts of ketene of the general formula Ar— (CH2) nC • (R = C = 0, in which Ar is an alkyl group, a benzene ring, a cycloalkane, heterocyclic or hydrogen, R is hydrogen, an alkyl group) or is identical to Ar and n is 0-5 in an anhydrous solvent environment. In the process of the invention, ketenes can be used (ready-made or prepared in the environment of a solvent in which the reaction is then carried out. The reaction proceeds very easily in an anhydrous, organic solvent that does not react with ketene, Preferably acetone at a temperature of -20 ° C to + 25 ° C while continuously stirring for about 2 hours. Then the reaction solution is concentrated from 1 / s to 2/5 of the original volume, diluted with 15% of the volume of water and cooled down to about - ® ° C is left to crystallize. After filtering off the crystallized ester precipitate is washed with water and dried in vacuo. The examples given illustrate the process according to the invention. Example I. For a solution of 8.4 g of methyl ketene (0.15 mol) ) 110.1 g of erythromycin base, dissolved in 1.2 liters of cold anhydrous acetone, were added in 100 ml of anhydrous acetone cooled to -18X with constant vigorous stirring and stirred for 2 hours. the solution was then adjusted to 2/5 of its original volume and diluted with an equal volume of water. After cooling to -5 ° C., the crystallized ester precipitate was filtered off, washed several times with a small amount of cold water and dried at 50 ° -60 ° C. in vacuo. Yield 91.2%. The resulting product had a melting point of 122-128 ° C (according to literature data). 5 Microbiological activity 780 U / mg, moisture content 6.0% [Example II. 10.4 g (0.1 mol) of freshly distilled triethylamine was added dropwise to a solution of 17 g (0.1 mole) of phenoxyethyl acid chloride dissolved in 80 ml of anhydrous acetone, chilled to -18 ° C, 10.4 g (0.1 mole) of freshly distilled triethylamine was added dropwise at such a rate that the temperature did not exceed -10 ° C . After stirring for 10 minutes, the separated precipitate of triethylamine hydrochloride was carefully filtered off. A cooled solution of 73 g of erythromycin base dissolved in 750 ml of anhydrous acetone was added to the filtrate, and stirred for 2 hours. Then the whole was concentrated to 2/5 of the original volume, diluted with 1 vol. of water and the erythromycin ester was crystallized at 0 °. Yield 93.7%. The obtained formulation had a melting point of 170-175 ° C, microbiological activity 860 U / mg, water content 1.4%. 25 4 GB