PL51425B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 21.Y.1966 51425 KI. 12 p, 6 MKP C 07 d 54 Wp UKEf BIBLIOTEKA Urzedu FJci*«nfowe<., filii ki .!i«!i:.:, :•¦¦!.!¦¦ [ • Wspóltwórcy wynalazku: prof. dr Laszló Vargha, dr Lajos Toldy, Istvan Tóth, dr József Borsi, dr Boris Dumbovich Wlasciciel patentu: Egyesiilt Gyógyszer-es Tapszergyar, Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania pochodnych piperazyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych piperazyny odznaczaja¬ cych sie cennymi wlasciwosciami.Stwierdzono, ze nowe, podstawione asymetrycz¬ nie pochodne piperazyny o wzorze ogólnym 1, gdzie Rj, R2, R3 oraz R\, R'2 i R'3 sa nizszymi grupami alkoksylowymi, przy czym jednym spo¬ sród kazdych trzech podstawników moze byc rów¬ niez atom wodoru, A oznacza normalny lub roz¬ galeziony lancuch alkilenowy o 1 — 6 atomach wegla dowolnie podstawiony atomami chlorowca albo przedzielony atomami tlenu, zas B oznacza proste wiazanie chemiczne lub grupe — OA' —, w której A' ma takie same znaczenie jak A, jak równiez ich addycyjne sole z kwasami i czwarto¬ rzedowe pochodne amoniowe, posiadaja cenne wla¬ sciwosci farmakodynamiczne. Zwiazki te wykazuja dzialanie kojace oraz powstrzymuja rozwój owrzo¬ dzenia wywolanego sztucznie. Przecietna skutecz¬ na dawka hamujaca rozwój wrzodu (ED50), na przyklad chlorowodorku l-(3', 4', 5'-trójmetoksy- benzoilo)-4-[fi-(3", 4", 5"-trójmetoksybenzoiloksy)- -propylo]-piperazyny, wynosi u szczurów przy podaniu doustnym 45—50 mg/kg, to jest tylko 3,3°/o wartosci LD50.Mechanizm dzialania zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku jest inny niz u zna¬ nych zwiazków o dzialaniu przeciwwrzodowym, poniewaz zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku nie maja dzialania antycholinergiczne- 10 15 20 25 go. Równiez na myszach hamuja wzmozony ruch robaczkowy jelit spowodowany odruchem orienta¬ cyjnym i przeciwdzialaja skutkowi podwzgórzowo- czynnych pobudzajacych leków (jak meskalina, morfina, dwuetyloamid kwasu lizerginowego). Po¬ nadto cennymi zaletami tych zwiazków jest zarów¬ no niska toksycznosc ostra i chroniczna, jak i latwa rozpuszczalnosc w wodzie. Ta ostatnia wlasciwosc umozliwia podawanie ich w terapii równiez pozajelitowo.Przecietna dawka skuteczna (ED50) estru 3', 4', 5'-trójmetoksybenzoesowego N-3, 4, 5-trójmetóksy- benzoilo- N' -(fi-oksyetylo)-piperazyny hamujaca orientacyjnie wzmozony ruch robaczkowy jelit, w przypadku podawania sródtrzewnowo, wynosi na myszach 120 mg/kg, -a na szczurach — 150 mg/kg. Analogiczne dawki estru 3', 4', 5'- -trójmetoksybenzoesowego N-3,4, 5-trójmetoksy- benzoilo- N' -(B-oksypropylo)-piperazyny . wynosza odpowiednio 56 mg/kg i.50 mg/kg. Wartosci LD50 obu tych zwiazków mieszcza sie pomiedzy 400 i 500 mg/kg przy podawaniu sródotrzewnym, oraz 1200 — 1500 mg/kg w przypadku podawania do¬ ustnie. Znane zwiazki o wzorze ogólnym .1 wyka¬ zuja podobne wartosci ED50 i LD50.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna otrzymac jednym z nastepujacych sposobów: Pochodna piperazyny o wzorze , ogólnym 2, w którym R^, R'2 i R'3, A x B posiadaja znaczenie podane wyzej, poddaje sie reakcji z reaktywna po- 5142551 3 chodna, na przyklad chlorowcowa, amidem lub estrem kwasu benzoesowego, podstawionego gru¬ pami alkoksylowymi o wzorze ogólnym 3, gdzie R\, R'2 i R'3 maja znaczenie jak wyzej, a X ozna¬ cza reaktywna grupe, najkorzystniej atom chlo¬ rowca.Pochodna piperazyny o wzorze ogólnym 4, w którym Rl9 R2 i R3 maja znaczenie jak wyzej, podclaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogól¬ nym 5, gdzie R'j, R'2, R'3, A, B oraz X maja zna¬ czenie jak wyzej.Pochodna piperazyny o wzorze ogólnym 6, w którym Ri, R2, R3, A i B maja znaczenie jak wyzej estryfikuje sie zwiazkiem o wzorze ogólnym 7, gdzie R*!, R'2, R'3 oraz X maja znaczenie jak wyzej.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna dla celów terapeutycznycli stosowac w postaci wolnych za¬ sad lub nietoksycznych addycyjnych soli z kwasa¬ mi (na przyklad chlorowodorków, siarczanów, fos¬ foranów, etylosiarczanów, fumaranów, maleinia- nów, bursztynianów, winianów, ' askorbinianów itd.) lub pochodnych czwartorzedowych. Wymie¬ nione addycyjne sole z kwasami i pochodne czwartorzedowe mozna otrzymac znanymi sposo¬ bami.Dalsze szczególy sposobu wedlug wynalazku za¬ wieraja ponizsze przyklady. -,. , -. :: Przyklad I. 20 g 4-(B-hydroksyetylo)-pipera- zyny rozpuszcza sie w, 200 ml bezwodnego chloro¬ formu, dodaje 34 g trójetyloaminy i mieszajac oraz chlodzac wkrapla roztwór 76 g chlorku 3,4,5- -trójmetoksybenzoilu w 450 ml bezwodnego chlo¬ roformu. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie przez noc i nastepnie przemywa roztworem kwa¬ snego weglanu sodowego i woda. Chloroform oddestylowuje sie, a pozostalosc przemywa woda i ponownie rozpuszcza w chloroformie. Po odpe¬ dzeniu chloroformu pozostalosc rozpuszcza sie w acetonie i dodaje roztworu kwasu chlorowodo¬ rowego w bezwodnym etanolu. Z roztworu wytra¬ ca sie chlorowodorek l-(3'i 4', 5'-trójmetoksybenzo- ilo)-4-[^-(3", 4", 5"-trójmetoksybenzoiloksy)-etylo]- -piperazyny. Po przekrystalizowaniu z acetonu produkt topi sie w 189 — 191°C.Punkt topnienia czwartorzedowej pochodnej te¬ go zwiazku otrzymany przez reakcje roztworu wolnej zasady z jodkiem metylu, wynosi 123 — 125°C.Przyklad II. Postepuje sie podobnie jak w przykladzie I, lecz jako material wyjsciowy Stosuje równowazna ilosc chlorku 3,4-dwumeto- ksybenzoilu zamiast chlorku 3,4,5-trójmetoksy- benzoilu. Otrzymany chlorowodorek l-(3', 4', 5'- -trójmetoksybenzoilo)-4-[B-(3", 4"-dwumetoksyben- zoiloksy)-etylo]-piperazyny, po przekrystalizowaniu z bezwodnej mieszaniny etanolu i eteru, topi sie w temperaturze 109 — 112°C.Przyklad III. Postepuje sie podobnie jak w przykladzie,I, lecz jako material wyjsciowy sto¬ suje sie równowazna ilosc 4-(B-hydroksypropylo)- piperazyny zamiast 4-(B-hydroksyetylo)-piperazy- ny. Otrzymany chlorowodorek l-(3', 4', 5'-trójme- toksybenzoilo)-4-[B-(3", 4", 5"-trójmetoksybenzoilo- 425 4 ksy)-propylo]-piperazyny, po przekrystalizowaniu z bezwodnego etanolu topi sie w temperaturze 173 — 175°C.Przyklad IV. Postepuje sie podobnie jak 5 w przykladzie I, tylko zamiast 4-(I3-hydroksyetylo)- -piperazyny stosuje sie równowazna ilosc 4-(y-hy- droksypropylo)-piperazyny.Otrzymany chlorowodo¬ rek l-(3', 4', 5'-trójmetoksybenzoilo)-4-[y-(3", 4", 5"-trójmetoksybenzoiloksy)-propylo]-piperazyny, po 10 przekrystalizowaniu z bezwodnego etanolu, topi sie w temperaturze 186 — 188°C.Przyklad V. W 25 g glikolu etylenowego rozpuszcza sie 0,8 g metalicznego sodu i dodaje roztwór l-(3', 4', 5'-trójmetoksybenzóilo)-4-(2"- 15 -chloroetylo)-piperazyhy w 50 ml bezwodnego ben¬ zenu. Mieszanine te ogrzewa sie i miesza w ciagu 2 godzin, przy czym benzen oddestylowuje sie.Pozostalosc miesza sie w temperaturze pokojowej przez dalsze 16 godzin, nastepnie dodaje wody io i benzenu, wytrzasa, po czym warstwe benzenowa oddziela sie i wytrzasa z 30 ml 10°/o-wego roztworu kwasu solnego, w wodzie. Kwasny wodny wyciag alkalizuje sie weglanem potasu i ekstrahuje chlo¬ roformem. Otrzymany w ten sposób wyciag chlo- 25 roformowy odparowuje sie do sucha, pozostalosc rozpuszcza w bezwodnym eterze i nastepnie dodaje roztworu kwasu chlorowodorowego w bezwodnym etanolu. Wytracony chlorowodorek l-(3', 4', 5'- -trójmetoksybenzoiio) - 4 - [2"-(fi-hydroksyetoksy)- 30 -etylo]-piperazyny, po przekrystalizowaniu z bez¬ wodnego etanolu, topi sie w temperaturze 196 — 197°C. 2,2 g otrzymanego chlorowodorku l-(3', 4', 5'- -trójmetoksybenzoilo)-4-[2'/(fi-hydroksyetoksy)-ety- 35 lo]-piperazyny rozpuszcza sie w 30 ml bezwodnego chloroformu i do roztworu tego dodaje 1,4 g chlor¬ ku 3, 4, 5-trójmetoksybenzoilu. Otrzymany roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 6 godzin, ochladza i przemywa wodnym roztworem kwasne- 40 go weglanu sodowego. Nastepnie oddestylowuje sie chloroform, pozostalosc rozpuszcza w bezwod¬ nym eterze i do tego roztworu dodaje kwasu chlo¬ rowodorowego w bezwodnym etanolu. Otrzymany chlorowodorek estru 3", 4", 5"-trójmetoksybenzóe- 45 sowego l-(3', 4', 5'-trójmetoksy-benzoilo)-4-[2"-(B- -hydroksyetoksy)-etylo]-piperazyny, po przekrysta¬ lizowaniu z bezwodnego etanolu topi sie w tem¬ peraturze 158 — 160°C.Przyklad VI. 1,7 g N-[2-(/?-hydroksyetoksy)- 50 -etylo]-piperazyny i 3 g trójmetyloaminy rozpu¬ szcza sie w 50 nil bezwodnego chloroformu i do ochlodzonego roztworu dodaje 4,7 g chlorku 3, 4, 5-trójmetoksybenzoilu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez okres 55 6 godzin, ochladza i wytrzasa z wodnym roztwo¬ rem kwasnego weglanu sodowego. Oddzielony roz¬ twór chloroformowy odparowuje sie, pozostalosc rozpuszcza w bezwodnym eterze i nastepnie do¬ daje kwasu chlorowodorowego w bezwodnym eta- 60 nolu. Otrzymany chlorowodorek estru 3", 4", 5"- -trójmetoksybenzoesowego l-(3', 4', 5'-trójmeto- ksybenzoilo)-4-[2"-(/?-hydroksyetoksy)-etylo] -pipe¬ razyny, po przekrystalizowaniu z bezwodnego eta¬ nolu, topi sie w temperaturze 158 — 160°C. 65 Przyklad VII. 5,2 g 4-(fi-hydroksyetylo)-51 5 -piperazyny rozpuszcza sie w 50 ml bezwodnego benzenu i mieszajac wkrapla roztwór 4,62 g chlor¬ ku 3, 4, 5-trójmetoksybenzdiTu w 150 ml bezwodne¬ go benzenu. Mieszanine pozostawia sie przez noc, osad oddziela przez dekantacje, a roztwór benze¬ nowy odparowuje do sucha. Jako pozostalosc otrzymuje sie l-(3', 4', 5'-trójmetoksybenzoilo)-4- -(fi-hydroksyetylo)-piperazyne. Punkt topnienia fu- maranu tego zwiazku (otrzymanego w roztworze bezwodnego etanolu) wynosi 184 — 186°C. 4 g powyzej otrzymanej zasady oraz 2 ml trój- etyloaminy rozpuszcza sie w 50 ml bezwodnego chloroformu i stopniowo, przy jednoczesnym chlo¬ dzeniu, dodaje roztwór 3,7 g chlorku 3,5-dwume- toksy-4-butoksybenzoilu w 20 ml bezwodnego chlo¬ roformu. W dalszym ciagu z mieszanina reakcyj¬ na postepuje sie podobnie jak w przykladzie I.Otrzymuje sie chlorowodorek l-(3', 4', 5'-srójme- toksy-benzoilo)-4-[B-(3", 5"-dwumetoksy-4"-buto- ksybenzoiloksy)-etylo]-piperazyny, który po prze- krystalizowaniu z bezwodnego etanolu topi sie w temperaturze 185 — 187°C.Przyklad VIII. Otrzymana l-(3', 5'-dwumeto- ksy-4'-butoksybenzoilo)-4-(fi-oksyetylo) - piperazy¬ ne przeprowadza sie w ester kwasu 3, 4, 5-trójme- toksybenzoesowego, przy czym postepuje sie po¬ dobnie jak w przykladzie VII. Otrzymany chloro¬ wodorek l-(3', 5'-dwumetoksy-4'-butoksybenzoilo)- -4-[B-(3", 4", 5"-trójmetoksybenzoiloksy)-etylo]-pi- perazyny topi sie w temperaturze 89 — 91 °C.Przyklad IX. Do roztworu 5,4 g 4-(fi-hydro- ksybutylo)-piperazyny w 86 ml suchego dwuchlo- roetanu dodaje sie 8,9 g trójetyloaminy, po czym mieszajac i chlodzac, wkrapla sie w ciagu 2,5 go¬ dzin roztwór 20 g chlorku 3, 4, 5-trójmetoksyben- zoilu w 82 ml suchego dwuchloroetanu. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny, odsacza wytracony chlo¬ rowodorek trójetyloaminy, a przesacz przemywa wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego i woda, po czym dwuchloroetan oddestylowuje sie.Pozostalosc rozpuszcza sie we wrzacym absolutnym alkoholu etylowym i po 2 — 3 godzinach odsacza 425 6 wytracony kwas 3, 4, 5-trójmetoksybenzoesowy.Do pozostalego przesaczu dodaje sie kwasu szcza¬ wiowego, w rezultacie czego wytraca sie szczawian l-(3', 4', 5'-trójmetoksybenzoilo)-4-[i3-(3", 4", 5"- 5 trójmetoksybenzoiloksy)-butylo]-piperazyny, który po przekrystalizowaniu z absolutnego alkoholu ety¬ lowego topi sie z rozkladem w temperaturze 143 — 146°C. 10 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych, asymetrycznie podstawionych, pochodnych piperazyny o wzorze ogólnym 1, gdzie R2, R2, 33, oraz R'l9 R'2, R'3, sa 15 nizszymi grupami alkoksylowymi, przy czym jed¬ nym z kazdych trzech podstawników moze byc atom wodoru, A oznacza normalny lub rozgalezio¬ ny lancuch alkilenowy o 1 — 6 atomach wegla, ewentualnie podstawiony atomami chlorowca, dbo 20 przedzielony atomami tlenu, zas B oznacza proste wiazanie chemiczne lub grupe -OA'-, w której A' posiada takie same znaczenie jak A, jak równiez ich addycyjnych soli z kwasami i pochodnych czwartorzedowych, znamienny tym, ze pochodna 25 piperazyny o wzorze ogólnym 2, w którym R\9 R'2, R'3, A i B posiadaja znaczenie jak wyzej, poddaje sie reakcji z reaktywna pochodna na przyklad chlo¬ rowcowa, estrem,, lub amidem kwasu benzoesowe¬ go podstawionego grupami alkoksylowymi o wzo- rze ogólnym 3, w którym R'l9 R'2 i R'3 maja zna¬ czenie jak wyzej, a X oznacza reaktywna grupe, najkorzystniej atom chlorowca, albo tez pochodna piperazyny o wzorze ogólnym 4, w którym Rl9 R2 i R3 maja znaczenie jak wyzej, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 5, gdzie R'i, R'2, R'3, A, B oraz X maja znaczenie jak wyzej, albo wreszcie pochodna piperazyny o wzorze ogólnym 6, w którym Rl9 R2, R3, A i B maja znaczenie jak wyzej, estryfikuje sie zwiazkiem o wzorze ogól¬ nym 7; w którym R'l9 R'2, R'3 oraz X maja znacze¬ nie jak wyzej, po czym tak otrzymane produkty przeprowadza sie w addycyjne sole z kwasami lub w pochodne czwartorzedowe.KI. 12 p, 6 51425 MKP C 07 d ft R*/Vn- Rl^=/ i C-N N-A-B-O-C O O Wzó/-f « N-H Ar* h-nT^n-a-b-o-c-^ Hz<$/»2 O R,W, Wzór3 3 o x_A_B_0_c_Cq o £ Wzór5 J/-C-N/_^N-A-B-OH RoA=/ li \ / 3 O Wzóp6 p' o Wzór? R'a EUk 781/66 r. 260 egz. A4 ^l&UO^' ' */e'*° PL