PL51397B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 19. VII. 1962 dla zastrz. 1, 2 23, X. 1962 dla zastrz. 3 Szwajcaria Opublikowano: 30. VIII. 1967 51397 KI. 12 p, 4 MKP C 07 d %pif UKD Wspóltwórcy wynalazku: dr Jany Renz, dr Jean-Pierre Bourauin, dr Hans Winkler, dr Conrad Briischweiler, dr Gustav Schwarb Wlasciciel patentu: Sandoz AG, Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenotiazyny Stwierdzono, ze mozna uzyskac nowe pochodne fenotiazyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R2 oznaczaja grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla przez cyklizacje pochodnych siarczku dwufenylu o wzorze 2, w którym R2 ma wyzej podane znacze¬ nie, Hal oznacza chlor, brom lub jod, a Ri ma wy¬ zej podane znaczenie.W tym celu wedlug wynalazku ogrzewa sie przez dluzszy czas pochodna siarczku dwufenylu o ogól¬ nym wzorze 2 w rozpuszczalniku takim jak dwu- chlorobenzen, dekalina, dwumetyloformamid itp. w obecnosci alkalicznego srodka kondensujacego, na przyklad weglanów lub wodorotlenków metali alkalicznych i ewentualnie malych ilosci sprosz¬ kowanej miedzi. Po skonczonej reakcji mieszanine reakcyjna saczy sie. W przypadku uzycia rozpusz¬ czalnika nie mieszajacego sie z woda, przesacz ekstrahuje sie wprost rozcienczonym kwasem mi¬ neralnym lub organicznym. W przypadku uzycia rozpuszczalnika mieszajacego sie z woda przesacz odparowuje sie wpierw w prózni, po czym pozo¬ stalosc rozpuszcza w rozpuszczalniku nie miesza¬ jacym sie z woda, dopiero po tym ekstrahuje kwasem. Otrzymane nowe substancje wytraca sie z kwasnego wyciagu, zwlaszcza wodorotlenkiem, weglanem lub kwasnym weglanem sodowym albo potasowym, lub amoniakiem i jesli sie wytracaja jako ciala stale, odsacza sie je, w przeciwnym wy¬ padku przeprowadza do benzenu lub do innego nie 10 15 20 25 30 mieszajacego sie z woda rozpuszczalnika, który z kolei usuwa sie przez odparowanie.Otrzymane zasady mozna oczyscic przez krysta¬ lizacje z odpowiedniego rozpuszczalnika lub przez destylacje w wysokiej prózni, a nastepnie ewen¬ tualnie przeprowadza w sole za pomoca organicz¬ nych lub nieorganicznych kwasów lub przy uzyciu 8-chloroteofiliny.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zasado¬ we pochodne fenotiazyny sa w temperaturze poko¬ jowej oleiste lub krystaliczne i tworza z kwasami oraz z 8-chloroteofilina krystaliczne, fcwale sole.Posiadaja one wartosciowe farmakodynamiczne wlasciwosci jak na przyklad zdolnosc potegowania efektu leków o dzialaniu narkotycznym, hypno- tycznym lub analgetycznym. W zwiazku z tym dzialaja przy schorzeniach psychicznych porazajaco na uklad nerwowy i uspokajajaco, mozna je takze stosowac jako srodki przygotowujace do narkozy.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 maja takze wlasci¬ wosci katalaptyczne na podstawie których mozna je stosowac w psychiatrii jako silne srodki o wlas¬ ciwosciach leczniczych i zmniejszajacych stany po¬ budzenia motorycznego. Zwiazki wyjsciowe o ogól¬ nym wzorze 2 sa równiez nowe. Mozna je otrzy¬ mywac przez kondensacje zwiazków o ogólnym wzorze 3, w którym Rs oznacza wodór lub nizsza grupe acylowa, Hal oznacza chlor, brom lub jod, a Ri ma wyzej podane maczenie, z pochodnymi piperydyny o ogólnym wzorze 4, w którym Ri oz- 5139751397 3 nacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a Y ^- chlor lub brom.Kondensacje korzystnie prowadzi sie w organicz¬ nym rozpuszczalniku takim jak toluen, ksylen itp. w obecnosci alkalicznego srodka kondensujacego w podwyzszonej temperaturze. Po ukonczonej reakcji wytrzasa sie mieszanine poreakcyjna z wo¬ da, a nastepnie organiczny roztwór ekstrahuje roz¬ cienczonymi kwasami mineralnymi lub organicz¬ nymi. Z warstwy wodnej wytraca sie otrzymana zasade dzialaniem lugów lub amoniaku.Wytracona zasade przeprowadza sie do rozpusz¬ czalnika organicznego nie mieszajacego sie z woda na przyklad do benzenu i po odparowaniu rozpusz. czalnika pod zmniejszonym cisnieniem oczyszcza sie otrzymana zasade przez krystalizacje lub des¬ tylacje w wysokiej prózni, ewentualnie przepro¬ wadza z odpowiednimi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi w sole. Jezeli uzyje sie zwiazku o wzorze 3, w którym Ra oznacza nizsza grupe acylowa, wtedy trzeba produkt kondensacji jesz¬ cze przedtem, nim nastapi dalsza reakcja chemicz¬ na, poddac jezeli to juz w czasie kondensacji nie nastapilo — odacetylowaniu, co mozna osiagnac przez ogrzewanie do wrzenia z wodnym roztwo¬ rem kwasu mineralnego lub z roztworem wodoro¬ tlenku metali alkalicznych w wyzszym alkoholu.Siarczki dwufenylowe o ogólnym wzorze 2 takze dzialaja spazmolitycznie, niektóre zwiazki dzialaja sparmolitycznie na wyizolowane jelito swinki mor¬ skiej kilkakrotnie silniej niz papaweryna.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek nie ograniczajac jednak jego zakresu. Dane temperaturowe wyrazono w stopniach Celsjusza.Temperatury topnienia sa skorygowane.Przyklad I 3-metylosulfonylo-10-[2'-/l"-me_ tylopiperydylo-2")-etylo-l]-fenotiazyna. a) siarczek 2-bromo-2'-[2"-(l,',-metylopiperydy- lo-2"')-etylo-l"]-amino-4' -metylosulfonylodwufeny- lowy. 50 g siarczku 2-bromo-2'-acetamino-4'-metylosul- fonylodwufenylu (temperatura topnienia 151—153°, sporzadzonego droga acytylacji siarczku 2-bromo- -2'-amino-4'-metylosulfonylodwufenylowego, o tem¬ peraturze topnienia 125—127°) i 5,85 g drobno- sproszkowanego amidku sodowego w 200 cm3 ksy¬ lenu absol€tnego ogrzewa sie, mieszajac do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna 1 godzine na lazni ole¬ jowej o temperaturze 180°. Nie przerywajac ogrze¬ wania wkrapla sie nastepnie w ciagu 11/2 godziny roztwór 22,1 g 2-(r-metylopiperydylo-2")-l-chloro- etanu w 25 cm8 absolutnego ksylenu. Po dalszych 5 godzinach ogrzewania mieszanine reakcyjna oziebia sie i po dodaniu 10 g chlorku amonu wy¬ trzasa trzykrotnie z 25 ml wody.Roztwór ksylenowy ekstrahuje sie 450 ml 15% wodnego roztworu kwasu winowego, otrzymany ekstrakt przemywa 150 ml benzenu, po czym do¬ daje 110 ml stezonego roztworu lugu sodowego do reakcji alkalicznej wobec fenoloftaleiny. Wydzie¬ lona w postaci oleju zasade przeprowadza sie do benzenu uzytego w ilosci nie przekraczajacej 300 ml, ekstrakt benzenowy wymywa 75 mililitrami wcdy, suszy weglanem potasu, saczy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. 12,6 g su- 30 chej pozostalosci rozpuszcza sie w 65 ml absolut¬ nego alkoholu, po czym dodaje alkoholowego roz¬ tworu kwasu chlorowodorowego do reakcji kwas¬ nej wobec wskaznika kongo. 5 Po dwukrotnym przekrystalizowaniu z absolut¬ nego etanolu otrzymuje sie czysty chlorowodorek siarczku 2-bromo-2,-[2"-(l,"-metylopiperydylo-2"') -etylo- l"]-acetamino-4'- metylosulfonylodwufenylu o stalej temperaturze topnienia 188—190°. Roztwór 10 51,3 g chlorowodorku siarczku 2-bromo-2'-[2"-(l"/ . -metylopiperydylo- 2'") -etylo-1"] -acetamino-4'-me- tylosulfonylodwufenylu w 430 ml 18% wodnego kwasu solnego ogrzewa sie do wrzenia 6 godzin pod chlodnica zwrotna na lazni olejowej o tem- 15 peraturze topnienia 160°.Po oziebieniu dodaje sie okolo 250 ml stezonego roztworu lugu sodowego do reakcji alkalicznej wo¬ bec fenoloftaleiny, a wydzielona zasade ekstrahuje 300 ml benzenu. Roztwór benzenowy wymywa sie 20 100 ml wody, suszy potazem, saczy i odparowuje do sucha. Po dwukrotnym przekrystalizowaniu su¬ chej pozostalosci z acetonu otrzymuje sie czysty siarczek 2-bromo-2'-[2"- (l'"-metylopiperydylo-2m)- -etyló-r]-amino-4,-metylosulfonylodwufenylu o sta_ 25 lej temperaturze topnienia 123—125°. b) 3-rretylosulfonylo-10-[2'-(l "-metylopiperydylo- 2')-etylo-l']-fenotiazyna.Mieszanine 20,0 g siarczku 2-bromo-2'-[2"-(l'"- metylopiperydylo-2,//)-etylo-r/]-amino-4,-metylosul- fonylodwufenylu (temperatura topnienia 123—125°), 11,4 g drobno sproszkowanego weglanu potasu, 0,75 g sproszkowanej miedzi i 200 ml dwumetylo- formamidu ogrzewa sie, mieszajac pod chlodnica zwrotna do wrzenia na lazni olejowej o tempera- 35 turze 210° w ciagu 48 godzin.Po oziebieniu saczy sie, a przesacz "odparowuje w prózni do sucha. Sucha pozostalosc rozpuszcza sie wT 200 ml benzenu, po czym wytrzasa z 100 ml 15% wodnego roztworu kwasu winowego. Po wy- 40 myciu kwasnego wyciagu 75 ml benzenu alkalizuje sie kwasny wyciag 25 ml stezonego roztworu lugu sodowego do reakcji alkalicznej wobec fenolofta¬ leiny, wydzielona zasade przeprowadza do 150 ml benzenu, wyciag benzenowy wymywa 75 ml wody, 45 suszy weglanem potasu, saczy i odparowuje do sucha. Po 3-krotnej krystalizacji suchej pozosta¬ losci z acetonu i po dodaniu eteru naftowego otrzy¬ muje sie czysta 3-metylosulfonylo-10-[2'-(l"-mety- lopiperydylo-2")-etylo-r]-fenotiazyne o temperatu- 50 rze topnienia 121—123°.Przyklad II 3-etylosulfonylo-10-[2/-(l,/-metylo- piperydylo-2"-etylo-l']-fenotiazyna. a) siarczek 2-chloro-2'-[2"(r"-metylopiperydylo- 55 2///)-etylo-r/]-amino-4'-etylosulfonylodwufenylu.Roztwór 328 g siarczku 2-chloro-2'-amino-4'-ety- losulfonylodwufenylu i 186 g 2-(l'-metylopiperydy- lo-2')-l-chloroetanu w 2000 ml toluenu ogrzewa sie, mieszajac pod chlodnica zwrotna z odwadniaczem 60 do wrzenia na lazni olejowej o temperaturze 150° i do wrzacego roztworu dodaje sie porcjami wcia¬ gu 11/2 godziny 168 g drobno sproszkowanego wodorotlenku potasu. Po dalszych 5 godzinach ogrzewania do wrzenia mieszanine reakcyjna 65 oziebia sie, przemywa 750 ml wody i ekstrahuje5 substancje zasadowe 1400 ml 15% wodnego roztwo¬ ru kwasu winowego.Po przemyciu otrzymanego ekstraktu 500 ml ben_ zenu, alkalizuje sie okolo 350 ml stezonego roz¬ tworu lugu sodowego do reakcji alkalicznej wobec fenoloftaleiny, a wydzielona zasade przeprowadza do 1500 ml benzenu, warstwe benzenowa przemy¬ wa 500 ml wody, po czym odparowuje do sucha, a sucha pozostalosc przekrystalizowuje z 750 ml acetonu. Po ponownym przekrystalizowaniu z ace¬ tonu otrzymuje sie czysty do analizy siarczek 2-chloro-2,-[2"-(l,,,-metylopiperydylo-2/") -etylo-1"] -amino-4'-etylosulfonylodwufenylowy o stalej tem¬ peraturze topnienia 110—112°.Stosowany jako substancja wyjsciowa siarczek 2-chloro-2' -amino-4' -etylosulfonylodwufenylowy otrzymuje sie w nastepujacy sposób: z dwusiarcz¬ ku p, p'-dwuchlorofenylu rozlozonego dzialaniem siarczku sodowego otrzymuje sie p-chlorotiofenol, który z kolei przez alkilowanie siarczanem dwu- etylu przeprowadza sie w p-etylomerkaptochloro- benzen (temperatura wrzenia 109—112°/12mm).Otrzymany p- etylomerkaptochlorobenzen utle¬ nia sie nadtlenkiem wodoru w lodowatym kwasie octowym do p-etylosulfonylochlorobenzenu (tem¬ peratura topnienia 37—39°), a nastepnie nitruje.Utworzony 2-chloro-5-etylosulfonylonitrobenzen (temperatura topnienia 98—100°) kondensuje sie z sola sodowa o-chlorotiofenolu do siarczku 2-chlo_ ro-2'-nitro-4'-etylosulfonylodwTufenylowego (tempe¬ ratura topnienia 144—146°), który redukuje sie z pomoca zelaza i kasu solnego do siarczku 2-chlo- ro-2'-amino-4'-etylosulfonylodwufenylowego. b) 3-etylosulfonylo-10-[2'-(l"-metylopiperydylo- 2")-etylo-l']-fenotiazyna.Mieszanine 100 g siarczku 2-chloro-2'[2/'-(l,"-me- tylopiperydylo-2'")-etylo-l"] -amino-4' -etylosulfo- nylodwufenylowego (temperatura topnienia 110— 112°), 30,5 g malko sproszkowanego weglanu pota¬ su, 4 g sproszkowanej miedzi i 1000 ml dwumety- loformamidu ogrzewa sie do wrzenia mieszajac pod chlodnica zwrotna na lazni olejowej o tempe¬ raturze 210° w ciagu 15 godzin. Po oziebieniu sa¬ czy i przesacz odparowuje w prózni do suchosci.Sucha pozostalosc rozpuszcza sie w 400 ml benze¬ nu, po czym roztwór benzenowy wytrzasa z 400 ml 15% wodnego roztworu kwasu winowego.L 397 6 Otrzymany ekstrakt przemywa sie 200 ml ben¬ zenu, alkalizuje za pomoca 100 ml stezonego roz¬ tworu lugu sodowego do reakcji alkalicznej wobec fenoloftaleiny, a wydzielona zasade przeprowadza 5 sie do 500 ml benzenu. Ekstrakt benzenowy prze¬ mywa sie 200 ml wody, suszy weglanem potaso¬ wym, saczy i odparowuje do sucha. Po trzykrot¬ nym przekrystalizowaniu suchej pozostalosci z ace¬ tonu otrzymuje sie czysta 3-etylosulfonylo-10-[2'-(l"- io metylopiperydylo-2")-etylo-l]-fenotiazyne o tempe¬ raturze topnienia 105—107°.Benzenosulfonian: 14,0 g zasady i 5,85 g kwasu benzenosulfonowego rozpuszcza sie w 60 ml wrza¬ cego etanolu absolutnego, a nastepnie roztwór stu- 15 dzi sie. Wykrystalizowana sól przekrystalizowuje sie z 60 ml etanolu absolutnego. Otrzymuje sie czysty benzenosulfonian 3-etylosulfonylo-10-[2'- (l"-metylopiperydylo-2") -etylo -1] - fenotiazyny, o temperaturze topnienia 147—149°. 20 PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych feno- 25 tiazyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R2 oznaczaja grupy alkilowe, o 1—4 atomach we¬ gla, znamienny tym, ze poddaje sie cyklizacji pochodne siarczków dwufenylu o gólnym wzo¬ rze 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane 30 znaczenie, Hal oznacza chlor, brom lub jod, przez ogrzewanie w organicznym rozpuszczalni¬ ku w obecnosci alkalicznego srodka kondensu- jacego i ewentualnie malych ilosci sproszkowa¬ nej miedzi, po czym utworzony produkt wyo- 35 sabnia sie w znany sposób i ewentualnie prze¬ prowadza w sól z nieorganicznym lub organicz¬ nym kwasem.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze siar¬ czek 2-bromo-2"-(N-metylopiperydylo-2'")-ety- 40 lo-r,]-amino-4,-metylosulfonylodwufenylowy cy- klizuje sie do 3-metylosulfonylo-10-[2'-(N-mety- lopiperydylo-2")-etylo-r']-fenotiazyny.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze siar¬ czek 2-chloro-2'-[2''-(N-metylopiperydylo-2"')- 45 -etylo-1"] -amino-4'- etylosulfonylodwufenylowy cyklizuje sie do 3-etylosulfonylo-10-[2'-(N-me- tylopiperydylo-2")-etylo-l"]-fenotiazyny. \KI. 12 p, 4 51397 MKP C 07 d U-SO2-R1 Haf NH l CH. CH.-^n Mzór 2 SOrR -, Haf NHj-R3 Nzót1 3 -CH2-CHrLNJ Mzovk KRAK 4, Sarego 7 — Zam. 755/67 — 280 PL