PL48528B3 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 14.VII.1961 dla zastrz. 2 Szwajcaria Opublikowano: 15.IX.1964 48528 KI 12 p, 4 MKP C 07 d UKD 33// Wspóltwórcy wynalazku: dr Jany Renz, dr Jean, Pierre Bourauin, dr Guido Gamboni, Gustav Schwarb Wlasciciel patentu: Sandoz A. G., Bazyleja (Szwajcaria) Sposób wytwarzania 3-metylomerkapto-10-[2'-(lu-metytopipery- dylo-2u) -etylo-T] -fenotiazyny Z patentu glównego nr 47141 wiadomo, ze mozna wytwarzac 3-metylomerkapto-10-[2,-i(l"-metylopi- perydylo-2")-etylo-l',]-fenotiazyne o wzorze 1 przez cyklizacje pochodnych dwutiohydrochinonu O wzo¬ rze 2 w obecnosci dwumetyloformamidu, zasado¬ wego srodka kondensujacego, takiego jak weglan sodowy i potasowy i malej ilosci sproszkowanej miedzi. Ten znany sposób umozliwia jednakze osiagniecie wydajnosci wynoszacych jedynie 60 — 70%.

Stwierdzono nieoczekiwanie, ze mozna uzyskac wydajnosci znacznie wyzsze, wynoszace do 80%, jezeli cyklizacje prowadzi sie w obecnosci wodoro¬ tlenku metalu alkalicznego i aromatycznego ewen¬ tualnie chlorowanego lub hydroaromatycznego we¬ glowodoru.

Sposób wedlug wynalazku nadaje sie wiec zwla¬ szcza do zastosowania w technice. 3-metylomerkapto-10-[2'-(l" - metylopiperydylo- -2")-etylo-r]-fenotiazyne o wzorze 1 mozna wy¬ tworzyc sposobem wedlug w7ynalazku, jesli pochod¬ na dwutiohydrochinonu o ogólnym wzorze 2, w którym Hal oznacza chlor albo brom, poddaje sie cyklizacji w obecnosci weglowodoru aromatyczne¬ go ewentualnie chlorowanego, albo weglowodoru hydroaromatycznego, wodorotlenku alkaliów i ewentualnie w obecnosci sproszkowanej miedzi.

W tym celu mieszanine skladajaca sie z pochod¬ nej dwutiohydrochinonu o wzorze 2, o-dwuchloro- benzenu, alkalicznego srodka ikondensujacego, ta- 25 30 kiego jak na przyklad wodorotlenek sodowy albo potasowy oraz malej ilosci sproszkowanej miedzi ogrzewa sie przez dluzszy czas. Po zakonczeniu re¬ akcji saczy calosc i przesacz wytrzasa z woda.

Roztwór dwuchlorobenzenowy zageszcza sie i z po¬ zostalosci wyodrebnia produkt koncowy przez de¬ stylacje w wysokiej prózni. Oczyszczanie prowadzi sie przez krystalizacje.

Produkt koncowy mozna wyodrebniac i oczyszczac równiez w postaci soli z odpowiednimi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.

Stosujac jako substancje wyjsciowa o wzorze 2 S-metylo-S,-(2'-chlorofenylo)-3-[r-metylo - pipery- dylo-(2')-etylo]-amino - dwutiohydrochinon, celowe jest stosowanie zamiast o-dwuchlorobenzenu tetra- liny albo mezytylenu w obecnosci wodorotlenku potasowego i ewentualnie malej ilosci sproszkowa¬ nej miedzi.

Otrzymana sposobem wedlug wynalazku zasa¬ dowa pochodna fenotiazyny jest w temperaturze pokojowej krystaliczna i tworzy z kwasami kry¬ staliczne trwale sole. Wykazuje ona przydatne w lecznictwie farmakodynamiczne wlasciwosci, na przyklad poteguje efekt preparatów farmaceutycz¬ nych o dzialaniu narkotycznym, hypnotyicznym i analgetycznym. Dzieki temu nadaje sie do przy¬ rzadzania preparatów sluzacych do narkozy. Zwia¬ zek powyzszy mozna stosowac równiez przy scho¬ rzeniach na tle alergicznym oraz jako spasmolity- kum albo neuroplegikum. 48528W ponizszym przykladzie objasniajacym sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac go w jakiej¬ kolwiek mierze, temperatury podane sa w stop¬ niach Celsjusza i sa skorygowane.

Przyklad. 3-metylomerkapto-10-[2'-(r'-metylo- piperydylo-2")-etylo-l']-fenotiazyna.

Mieszanine zlozona z 257 g S-metylo-S'-(2'-brc- mofenylo)-3-[rmetylopiperydylo-(2')-etylo]- amino- -dwutiohydrochinonu, 91,2 g drobno sproszkowa¬ nego wodorotlenku sodowego, 9 g bronzy miedzia¬ nej i 250 ml o-dwuchlorobenzenu ogrzewa sie 24 godziny przy temperaturze lazni olejowej wyno¬ szacej 220° pod chlodnica zwrotna, mieszajac i sto¬ sujac urzadzenie do oddzielania wody. Po ochlo¬ dzeniu mieszaniny reakcyjnej saczy sie ja i prze¬ sacz wytraca z 250 rnl wody. Roztwór dwuchloro- benzenowy zageszcza sie nastepnie w prózni, a po¬ zostalosc destyluje w wysokiej prózni. Frakcje glówna przechodzaca przy 228 — 232° (0,02 mm Hg) zbiera sie i poddaje krystalizacji z acetonu.

Uzyskana czysta 3-metylomerkapto-10-[2'-(l"-me- tylopiperydylo-2,')-etylo-l']-fenotiazyna wykazuje temperature topnienia 72—74° (wydajnosc 80°/o). 10 15 20 25 Chlorowodorek — temperatura topnienia 158—160° winian — temperatura topnienia 130° (rozklad) spieka sie od 70° fumaran — temperatura topnienia 158—160° 30 (banieczki) salicylan — temperatura topnienia 66—68° (banieczki) galusan — temperatura topnienia 145—147° 3g (rozklad) (spieka sie od 135° ?-'a strzezenia patentowe Sposób wytwarzania wedlug patentu nr 47141 3-metylomerkapto-10-[2'-(l"-metylo - piperydy- lo-2")-etylo-r]-fenotiazyny o wzorze 1, zna¬ mienny tym, ze pochodna dwutiohydrochinonu o ogólnym wzorze 2, w którym Hal oznacza chlor albo brom, cyklizuje sie w obecnosci we¬ glowodoru aromatycznego, ewentualnie chloro¬ wanego albo weglowodoru hydroaromatycznego, wodorotlenku metalu alkalicznego i ewentualnie w obecnosci sproszkowanej miedzi.

Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze S-metylo-S'-(2,-bromofenylo)-3 - [l'-metylopipe- rydylo-(2')-etylo] - amino - dwutiohydrochinon poddaje sie cyklizacji w obecnosci o-dwuchlo¬ robenzenu, wodorotlenku metalu alkalicznego i sproszkowanej miedzi. k/zór 1 Zadany produkt koncowy otrzymuje sie równiez, jesli S-meitylo-S'-(2'-chlorofenylo)-3- [l'-metylopi- perydylo - (2') - etylo] -amino - dwiutiohydrochinon (chlorowodorek ma temperature topnienia 183—185°)) ogrzewa sie w tetralinie lub mezyty- lenie w obecnosci bronzy miedzianej. Stosowana do tego celu substancje wyjsciowa otrzymuje sie przez kondensacje 2-chlorotiofenolu z 5-metylo-merkap- to-2-chloronitrobenzenem (temperatura topnienia 73—75°). Utworzony S-metylo-S'-(2'chloroienyIo)- -3-nitro-dwutiohydrochinon (temperatura topnie¬ nia 76—78°) redukuje sie za pomoca siarczku sodo¬ wego do odpowiedniego zwiazku 3-aminowego (temperatura topnienia 92—94°) i ten zwiazek ogrzewa sie w odpowiednim rozpuszczalniku, na przyklad w benzenie albo toluenie w obecnosci amidku sodowego z 2-(r-metylo-piperydylo-(2,)-l- -chloroetanem. Po zakonczeniu reakcji wytrzasa sie mieszanine reakcyjna z woda i organiczny roztwór ekstrahuje za pomoca rozcienczonych kwasów mineralnych albo organicznych. 40 45 50 55 Hac HN-N^-S-C^ CK -CH2-0 N' CH. h/zóf2 ZG „Ruch" W-wa, zam. 891-64 naklad 250 egz.