PL48464B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 1 1. S1965 48464 KI 30 i 3 MKP a rlBLIOTFK ja Wspóltwórcy wynalazku: Jadwiga Barbara Chylinska, Mieczyslaw Janowiec, TadeuszUrbanski, Jan Venulet Wlasciciel patentu: Grodziskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przedsiebiorstwo Panstwowe, Grodzisk Mazowiecki (Polska) Sposób wytwarzania nowrych srodków bakteriobójczych i bakteriostatycznych Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych srodków bakteriobójczych i bakteriosta- tycznych pochodnych 1,3-benzoksazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza alkil, aralkil lub aryl, przy czym te dwa ostatnie rodniki moga e- wentualnie byc podstawione chlorowcem, a R1 oznacza chlorowiec albo aryil, ewentualnie pod¬ stawiony chlorowcem.Otrzymywane zwiazki odznaczaja sie silnym dzialaniem bakteriositatycznym lub bakteriobój¬ czym i zarazem niska toksycznoscia oraz bezwon- noscia. Róznia sie wiec korzystnie od fenoli, z których sie je otrzymuje. Np. zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym RT oznacza brom a R ozna¬ cza p-bromofenyi hamuje rozwój takich bakterii chorobotwórczych jak Salmonella typhi Escheri- chia Coli w stezeniu ponizej 1,9 mg% oraz Kleb- sielle Pneumoniiae w stezeniu 3,9 mg% podczas gdy zwiazek o wzorze 2 z którego otrzymuje sie go i(p-ibromofenol) hamuje rozwój tych bakterii w stezeniu 31,2 mg% wzglednie 15,6 mg%. Tok¬ sycznosc (DL 50 przy podawaniu dootrzewnytm u myszy) dla pierwszego z tych zwiazków wynosi powyzej 0,5 g/kg, podczas gdy dla p-bromofeno- lu wynosi 0,05 g/kg, czyli pochodna benzoksazy- ny jest ponad 10 razy mniej toksyczna od wyj-i soiowego fenolu. Toksycznosc oksazyny otrzyma¬ nej z p^hydroksydwufenylu i benzyloaminy wy¬ nosi powyzej 0,5 g/kg. Zwiazek ten hamuje wzrost róznych bakterii w stezeniu 1,9—3,9 mg%. 10 15 20 25 30 Wedlug wynalazku, nowe srodki wytwarza sie przez poddawanie reakcji fenoli podstawionych w pozycji para ido grupy hydroksylowej chlorow¬ cem lub grupa arylowa ewentualnie podstawilo- na chUorowicem np. para-flromofenolu, para-hy- droksydwufenylu, z formaldehydem lub z para- formaldehydem i alkilo-, aralkilo- lub aryloa- mina, ewentualnie podstawiona chlorowcem np, metyloamina, benzyloamina, p-bromioanilina. Re¬ akcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczalni¬ ka np. alkoholu metylowego z dodatkiem wodo¬ rotlenku potasowego w przypadku uzycia formal¬ dehydu lub w idioksanie w przypadku stosowania wodnego roztworu formaldehydu w temperatu¬ rze do 100°C w warunkach pH zaleznych od uzy¬ tej aminy. W zaleznosci od latwosci reagowania subsitratów proces, który paxwadzi sie w tempe¬ raturze wrzenia arozpuszczalnika, przebiega w cia¬ gu od kilkunastu minut ido kilku godzin, przy czym otrzymuje sie odpowiednia pochodna 1,3- benzoksazyny.Produkt niekiedy wydziela sie w postaci zy¬ wicy, i po pewnym czasie krystalizuje. Otrzymy¬ wanie krystalicznego produktu mozna ulatwic przez dzialanie na zywice alkoholowym, etero¬ wym lub cWoroformowym roztworem chlorowo¬ doru. Tworzy sie wówczas krystaliczny chloro¬ wodorek zwiazku 1, który mozna octdzielic od roz¬ tworu, a nastepnie przez zalkalizowanie przepro¬ wadzic w wolna zasade.3 48464 4 Srodki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna stosowac w postaci proszku lub roz¬ tworów w rozpuszczalnikach organicznych np. w metanolu, eitanolu lub innych.Przyklad I. 2 mole paraformaldehydu roz¬ puszcza sie w 60 ml metanolu zawierajacego 0,2 mola wodorotlenku potasowego 'dodanego w ce¬ lu depolimeryzacji i rozpuszczenia paraformal¬ dehydu. Tak otrzymany roztwór oziebia sie do temperatury 5°C i dodaje metanolowy roztwór 1 mola benzyloaminy (1 : 1), a nastepnie nasycony metanolowy roztwór 1 mola p-hydroksydwufe¬ nylu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu jednej godziny. Po o- ziebieniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury 30—iO°C wytraca sie w postaci krystalicznej 3j,4-clwuwodoro-6-fenylo -3-benzylo-jl,3-benzoksa- zyna, która po krystalizacji z metanolu ma tem¬ perature topnienia 89—90°C. Zastepujac parafor- maldehyd formalina, a metanol dioksanem o- trzymuje ssie podobne wyniki.Przyklad II. 2 mole paraformaldehydu rozpuszcza sie w 60 ml metanolu zawierajacego 0,2 mola wodorotlenku potasowego. Tak otrzy¬ many roztwór oziebia sie do temperatury 5°C i dodaje nasycony metanolowy roztwór 1 mola pa- ra-bromoaniliny, a nastepnie metanolowy nasy¬ cony roztwór 1 mola para-bromofenolu. Miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sie do 95°C pod chlodni¬ ca zwrotna przez 1 godzine. Po zatezeniu roz¬ tworu produkt wytraca sie w postaci krystalicz¬ nej. Otrzymana 3,4Hdwuwodoro-6-bromo-3-p- bromofenylo-2H-l,3Hbenzoksazyna po krystali¬ zacji z metanolu ma temperature topnienia 109— 111°C. 15 30 25 SO W analogiczny sposób jak podano w przykla¬ dach mozna otrzymac miedzy innymi takie po¬ chodne jak: 3,4-dwuwodoro-3-metylo-6-bromo- 2H-'l,3-benzoksazyne o temperaturze topnienia 88—90°C, 3,4-dwuwodoro-3 - p-bromofenylo -6,8- dwubro!mo-2H-l,3-benzoksazyne o temperaturze topnienia 116^118°C itp. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych srodków bakte¬ riobójczych i bakterlostatycznych, o wzorze o- gólnym 1, w którym R oznacza alMl, aralkil lub aryl, przy czym te dwa ostatnie rodniki moga byc ewentualnie podstawione chlorow¬ cem a Rl oznacza chlorowiec alfoio aryl ewen¬ tualnie podstawiony chlorowcem, znamienny tym, ze fenole podstawione w pozycji para chlorowcem lub grupa arylowa, która moze byc ewentualnie podstawiona chlorowcem poddaje sie reakcji z formaldehydem lub pa¬ raformaldehydem i alkilo^, aralkilo- lub ary- loamina, przy czym te dwie ostatnie ewentu¬ alnie moga byc podstawione chlorowcem, ko¬ rzystnie w srodowisku rozpuszczalnika orga¬ nicznego.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku stosowania formaldehydu w po¬ staci paraformaldehydu, proces prowadzi sie w srodowisku alkoholu metylowego.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku stosowania formaldehydu w posta¬ ci wodnego roztworu, proces prowadzi sie w 35 srodowisku dioksanu. Wzór i 1^%. M:ór2 1186. RSW „Prasa", Kielce. Nakl. 200 egz. PL