Pierwszenstwo: 29.1.1962 Szwajcaria Opublikowano: 18. V. 1964 48173 KI. 12 o 23 01 MKP C 07 c UKD rtafttó uGi tKA Twórca wynalazku: Antonio Esteve — Subiraina Wlasciciel patentu: Laboratoires Om Societe Anonyme, Genewa (Szwajcaria) f -rttM KzecJL- ' '.si luda Sposób wytwarzania terapeutycznie czynnych pochodnych sulfonowych p-dwuhydroksybenzenu Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania tera¬ peutycznie czynnych pochodnych p-dwuhydroksy- benzenu oddzialywujacych zwlaszcza na krzep¬ niecie 'krwi.Obecnie prowadzi sie intensywne badania nad 5 substancjami oddzialywujacymi na krzepniecie krwi, zwlaszcza nad substancjami skracajacymi czas koagulacji krwi i czas krwawienia.Dawniej stosowane organopreparaty, sluzace do przyspieszania koagulacji, zostaly w duzej mie- io rze zastapione przez produkty syntetyczne, cal¬ kowicie niezalezne od procesu fizjologicznego i dzialajace daleko silniej na koagulacje.Obecnie stwierdzono, ze istnieja pochodne sul¬ fonowe p-dwuhydroksybenzenu, które moga byc 15 podawane doustnie, doodbytniczo lub pozajelito- wo i które skracaja czas koagulacji i krwawienia w stopniu wiekszym niz dotychczas znane prepa¬ raty.Sposród tych pochodnych zwiazki o wzorze 1 20 nie zostaly jeszcze opisane. We wzorze tym R o- znacza jon alkiloamoniowy, aryloamoniowy, albo alkanolamoniowy.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania po¬ chodnych sulfonowych p-dwuhydroksybenzenu, o 25 ogólnym wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, wykazujacych dzialanie terapeutyczne..Sposób wedlug wynalazku charaktesryzuje sie tym, ze benzochinon poddaje sie kondensacji z kwasnym siarczanem o wzorze RHSO3, w którym 30 R oznacza, jon alkiloamoniowy, aryloamoniowy, lub alkanolamoniawy.Kondensacje prowadzi sie korzystnie w sro¬ dowisku wodnoalkoholowym, lecz mozna ja rów¬ niez przeprowadzac w srodowisku wodnym lub bezwodnym. Istnieje mozliwosc powstawania w czasie kondensacji innych zwiazków, na przyklad chinhydronu, nie wykazujacych pozadanych wla¬ sciwosci terapeutycznych, jesli jednakze konden¬ sacje prowadzi sie w warunkach opisanych w nizej podanych przykladach, a zwlaszcza w tem¬ peraturze nieprzekiraczajacej 10CC, to nie powsta¬ ja praktycznie biorac wyzej wspomniane niepo¬ zadane substancje.Froclukty najbardziej aktywne i najmniej tok¬ syczne o ogólnym wzorze 1 sa pochodnymi amin alifatycznych, na przyklad otrzymanych przez za¬ stosowanie do kondensacji kwasnego siarczynu dwuetyloaminy, który mozna wytworzyc przez dzialanie gazowego dwutlenku siarki na amine.W celu otrzymania zwiazku terapeutycznie czyn¬ nego prowadzi sie kondensacje tak otrzyma¬ nego dwotóiarczynu z odpowiednia iloscia czystego 1,4-benzochinonu.Wlasciwosci biologiczne tego zwiazku sa naste¬ pujace: Toksycznosc oznaczono przez injekcje dozylna u myszy; DL50 = 725 mg/kg.Aktywnosc pirzeciwkrwotoczna oznaczono me¬ toda Roskairta na uchu królika: sreldni czas* i 48173 krwawienia normalnego (przy 100 próbach) = 300 sekund. Sredni czas krwawienia po podaniu królikowi dozylnie 5 mg zwiazku terapeutycznie czynnego na kg wagi zwierzecia wynosil po pól godzinie po injekcji (przy 100 .próbach) 175 se¬ kund.Sredni czas krwawienia w tych samych warun¬ kach, lecz oznaczony 6 godzin po injekcji wyno¬ sil 234 sekundy.Sredni czas koagulacji, oznaczony metoda ka¬ librowanych rurek do hemolizy, po jednej godzi¬ nie po injekcji 5-ciu mg substancji na kg wagi zwierzecia, zostal skrócony mniej wiecej do po¬ lowy.W badaniach klinicznych na czlowieku wyniki byly równiez bardzo dobre, zarówno jesli chodzi o tolerancje lokalna jak i ogólna i przy stosowa¬ niu podawania dozylnego jak i domiesniowego.Dzialanie kliniczne badano przez oznaczenie czasu krwawienia i koagulacji krwi. Pomiary przeprowadzano jedna godzine po injekcji 2 ml 10%^owego roztworu substancji biologicznie czyn¬ nej. W tych warunkach sredni czas krwawienia, oznaczony u 20-tu chorych skrócil sie z 2 minut 48 sekund, do 2 minut, 3 sekund, co odpowiada skróceniu o 26,7%. Sredni czas koagulacji krwi skrócil sie z 4 minut 51 sekund do' 3-ch minut 39 sekund, co stanowi skrócenie o 30%.W nizej podanych przykladach objasniono spo¬ sób wedlug wynalazku. Przyklady te nie ogra¬ niczaja jednak zakresu wynalazku w jakiejkol¬ wiek mierze.Przyklad I. Sulfonian dwuetyloamoniowy p^dwunyidroksybenzenu. Zwiazek ten mozna na¬ zwac równiez sulfonianem dwuetyloamoniowym cyklo-heksatrieno-diolu-1,4.Do roztworu alkoholowego 108 g 1,4 benzochi- nonu czystego dodaje sie 163 g kwasnego siar¬ czynu dwuetyloaminy przy temperaturze nie wyz¬ szej niz 5° i przy stalym mieszaniu. Po konden¬ sacji usuwa sie alkohol przez destylacje w próz- 10 ni i przekiystalizowuje sie produkt w 80% alko¬ holu. Wydajnosc 198 g sulfonianu dwuetyloamo- niowego p-dwuhydroksybenzenu. Temperatura topnienia 125°.P r z y k l a 'd II. Sulfonian trójetanolamoniowy p-dwuhydroksybenzenu. Zwiazek ten mozna na¬ zwac równiez sulfonianem dwuetyloamoniowym cyklo-heksatrieno-diolu-1,4.Do 108 g 1,4-benzochinonu, rozpuszczonego w trójchloroetylenie dodaje sie kroplami podczas chlodzenia alkoholowy roztwór 230 g kwasnego siarczynu trójetanolaminy. Nalezy przy tym prowadzic intensywne mieszanie podczas jednej godziny. Po tym czasie mozna oddzielic górna war¬ stwe. Warstwe te traktuje sie na. goraco alkoholem n-butylowym, a po ochlodzeniu roztworu wytraca sie w temperaturze pokojowej produkt w postaci gestego plynu, wydajnosc 308 g. 20 25 30 35 PLOrigin: January 29, 1962 Switzerland Published: May 18, 1964 48173 IC. 12 o 23 01 MKP C 07 c UKD rtafttó uGi tKA Inventor: Antonio Esteve - Subiraina Patent owner: Laboratoires Om Societe Anonyme, Geneva (Switzerland) f -rttM KzecJL- '' .si people Method for the production of therapeutically active sulfone derivatives of p-dihydroxybenzene The invention relates to a process for the preparation of therapeutically active p-dihydroxybenzene derivatives which affect, in particular, blood coagulation. At present, intensive research is carried out on substances that affect blood clotting, in particular substances which shorten the blood coagulation time and bleeding time. , which serve to accelerate coagulation, have been largely replaced by synthetic products, completely independent of the physiological process and having a far greater effect on coagulation. It has now been found that there are sulphonic derivatives of p-dihydroxybenzene which can be administered orally, rectally or parenterally and which shorten the k agitation and bleeding to a greater extent than the hitherto known preparations. Of these derivatives, the compounds of the formula I have not yet been described. In this formula, R represents an alkylammonium, arylammonium or alkanolammonium ion. The invention relates to a process for the preparation of p-dihydroxybenzene sulfone derivatives of the general formula I, in which R is as defined above, having a therapeutic effect. The method according to the invention is characterized by that the benzoquinone is condensed with an acid sulphate of the formula RHSO3, where R is an alkylammonium, arylammonium or alkanolammonium ion. The condensation is preferably carried out in a hydroalcoholic medium, but may also be carried out in an aqueous environment or anhydrous. It is possible that other compounds, for example a quinhydrone, which do not exhibit the desired therapeutic properties, may form during condensation, but if the condensation is carried out under the conditions described in the following examples, especially at temperatures below 10 ° C, it will not form. practically taking the above-mentioned undesirable substances. The most active and least toxic fluctuations of the general formula I are derivatives of aliphatic amines, for example obtained by the use of diethylamine acid sulphite for condensation, which can be produced by the action of sulfur dioxide gas on amine. In order to obtain a therapeutically active compound, the bisulfite thus obtained is condensed with an appropriate amount of pure 1,4-benzoquinone. The biological properties of this compound are as follows: The toxicity was determined by intravenous injection in mice; DL 50 = 725 mg / kg. Antihemorrhagic activity was determined by the Roskairt method on the ear of a rabbit: mean time * and 48173 of normal bleeding (with 100 trials) = 300 seconds. The mean bleeding time after administration of 5 mg of therapeutically active compound per kg of animal weight intravenously to a rabbit was 175 seconds after injection (for 100 samples). Mean bleeding time under the same conditions but determined 6 hours after injection was The mean coagulation time, as determined by the calibrated hemolysis tube method, one hour after the injection of 5 mg of substance per kg of animal weight, was reduced to about half. they were also very good, both in terms of local and general tolerability, and using intravenous as well as intramuscular administration. The clinical performance was tested by measuring the bleeding time and blood coagulation. The measurements were carried out one hour after injection of 2 ml of a 10% strength solution of the biologically active substance. Under these conditions, the mean bleeding time measured in 20 patients was reduced from 2 minutes 48 seconds to 2 minutes, 3 seconds, which corresponds to a 26.7% reduction. The mean blood coagulation time was reduced from 4 minutes 51 seconds to 3 minutes 39 seconds, a reduction of 30%. The following examples explain the method of the invention. However, these examples do not limit the scope of the invention in any way. EXAMPLE 1 Diethylammonium sulphonate of p-dihydroxybenzene. This compound may also be called 1,4-cyclohexatriene diol diethylammonium sulfonate. 163 g of diethylamine acid sulfite are added to an alcoholic solution of 108 g of 1,4-benzoquinone pure, at a temperature not exceeding 5 ° and with constant stirring. After condensation, the alcohol is removed by vacuum distillation and the product is recrystallized in 80% alcohol. Yield 198 g of p-dihydroxybenzene diethylammonium sulfonate. Melting point 125 °. P r y k l a 'd II. P-Dihydroxybenzene triethanolammonium sulfonate. This compound may also be called 1,4-cyclohexatriene diol diethylammonium sulfonate. To 108 g of 1,4-benzoquinone dissolved in trichlorethylene are added dropwise while cooling an alcoholic solution of 230 g of triethanolamine acid sulfite. Intensive mixing must be carried out for one hour. After this time, the upper layer can be separated. This layer is treated as. hot with n-butyl alcohol, and after cooling the solution, the product is precipitated at room temperature in the form of a thick liquid, yield 308 g. 20 25 30 35 EN