PL48034B1 - - Google Patents

Description

Stwierdzono, ze pochodne 16-metyleno-17 a- acetoksy-progesterionu, o ogólnym wzorze I, w którym X = H, Cl, F lub CHS, Y = H lub chlorowiec, R = H lub OHf z tym, ze Y tylko wtedy oznacza H kiedy R = H, i ich pochodne nienasycone w pozycji 1, 2 i zuja wzmozone dzialanie progestatywne w sto¬ sunku do analogicznych zwiazków, które w po¬ zycji 16 nie maja grupy metylenowej.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania nowych pochodnych 16-metyleno-17 a- acetokisy-progesteronu o wzorze 1 i ich pochod¬ nych nienasyconych w pozycji 1, 2 i który polega na tym, ze pochodna 16-metyle- no-17a-acetoksyprogesteronu o wzorze 1, w któ¬ rym R, X i Y posiadaja wyzej podane znacze¬ nie przeprowadza sie na drodze reakcji z chlo- ranilem w odpowiednia pochodna 6-dehydro- 16-metyleno-17a-acetóiksyprogesteronu i (lub) przez traktowanie 2, 3Hdwuchloro-5, 6-dwucy- janobenzochinonem, dwutlenkiem selenu lub mikroorganizmami dzialajacymi odwodomiaja- co w pozycji 1, 2 w odpowiednia pochodna l-dehydro-16-metyleno-17 a -acetoksyprogeste- rcnu, ewentualnie nienasycona w pozycji 6, 7.Mozna równiez pochodna 9|J, 11 p-tleno-16- metyleno-17 a-acetoksyprogesteironu o wzorze 2, która moze byc nienasycona w pozycji 1, 2 (lub) 6, 7, i w której X -posiada znaczenie po¬ dane powyzej, przeprowadzic przez traktowa¬ nie fluorowodorem w odpowiednia pochodna 9a-fluoiro-ll |l-hydroksy-16-metyleno-17 cnace- toksyprogesteron. Wedlug jeszcze innego spo¬ sobu 16-metyleno-17-a-acetoiksysteryd o wzorze 3, w którym X posiada wyzej podane znaczenie, a Rt oznacza wodór lub acyl, przy czym przy 5 atomie wegla znajduje sie atom bromu, a wiazanie 5, 6 moze byc nasycone, jezeli X oznacza fluor przeprowadza sde w odpowiedni 3-keto-4-en-,steryd przez fratotowanie zwykly-mi srodkami utleniajacymi, chemicznymi lub mitkjxi(bioliogicznyind jak np. mieszanina ketonu z alkojicLem glinu lub Flavobacterium dehy- droginros albo «pochodna 16^metyleno-17 a-hy- droksyprogesteronu o wzorze 4, która moze byc nienasycona w pozycji 1, 2 i (lub) 6, 7, przy czym X posiada wyzej podane znaczenie prze¬ prowadza sie przez traktowanie srodkiem ace- tylujacym w odpowiednia pochodna 16-metyle- no-17a-acetoksyprogesteronu. Jedna lub kilka z wyzej podanych reakcji mozna ewentualnie laczyc z soba.W celu wprowadzenia do pochodnych 16-me- tyleno-17a-acetyksyprogesteronu o wzorzu 1 podwójnego wiazania w pozycji 6, 7 na drodze reakcji z chloranilem, korzystnie pracuje sie w rozpuszczalniku o temperaturze wrzenia oko¬ lo 30 — 150°C Jako rozpuszczalniki odpowied¬ nie sa nastepujace alkohole, np.: etanol, trze¬ ciorzed, butanol lub trzeciorzed, alkohol buty¬ lowy, ester metylowy kwasu octowego, ester etylowy kwasu octowego, dioksan, lodowaty kwas octowy, benzen, czterohydrofuran, aceton itd.Odwódorniianie w pozycji 1, 2 zwiazku o wzo¬ rze 1, który ewentualnie moze byc nienasycony w pozycji 8, 7 mozna przeprowadzic na drodze chemicznej lub mikrobiologicznej. Jako che¬ miczne srodki odwodorniajace nadaja sie zwlaszcza 2, 3^dwuchloro-5, 6-dwucyjanoben- zochinon lub dwutlenek selenu. Odwodornianie w pozycji 1, 2 za pomoca 2, 3Hdwuchloro-5, 6- dwucyjanobenzochinonu mozna prowadzic w o- becnosci tych samych rozpuszczalników, które stosuje sie przy odwodornianiu w pozycji 5, 7 za pomoca chloranilu, poza tym korzystne jest dodawanie do mieszaniny reakcyjnej malych ilosci nitrobenzenu. Czasy reakcji sa rzedu okolo 5 — 48 godzin, w zaleznosci od zastoso¬ wanego rozpuszczalnika i materialu wyjsciowe¬ go. Reakcje prowadzi sie korzystnie w tempe¬ raturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.Przy stosowaniu dwutlenku selenu korzystne jest uzycie jako rozpuszczalnika trzeciorzed, butanolu, estru etylowego, kwasu octowego lub trzeciorzed, alkoholu amylowego. Poza tym re¬ akcje mozna przyspieszyc przez dodanie malych ilosci lodowatego kwasu octowego. Równiez te reakcje (korzystnie prowaclzi sie w temperatu¬ ra© wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Re¬ akcja jest ukonczona po 12 — 48 godzinach.Do mikrobiologicznego odwodorniania w po¬ zycji 1, 2 mozna stosowac wszystkie znane do tego mikroorganizmy. Szczególnie odpowiedni¬ mi sa Bacillus sphaericus Var. fusiformis, Co- rynebactenium simplex oraz Fusarium solami.W celu odwodoraienia material wyjsciowy dodaje sie do kultury glebinowej odpowiednie¬ go mikroorganizmu, która rozwija sie na od¬ powiedniej pozywce w optymalnej temperatu¬ rze i przy silnym napowietrzeniu wedlug zna¬ nych metod w technice fermentacyjnej. Za¬ miast rozwijajacych sie kultur mozna stosowac przy takiej samej technice takze zawiesiny mi¬ kroorganizmów w roztworze buforowym. Re¬ akcje sledzi sie chromatograficznie, a roztwór fermentacyjny po calkowitym przereagowaniu materialu wyjsciowego ekstrahuje sie np. chlo¬ roformem.Rozszczepienie 9(5, 11 f}-tleno-sterydu o wzo¬ rze 2 za pomoca fluorowodoru prowadzi sie korzystnie w temperaturze miedzy —40°i 0°C.Jako rozpuszczalniki do tego rozszczepienia na¬ daja sie zwlaszcza chlorowcowane weglowo¬ dory. Korzystny 'jest zwlaszcza dodatek piry¬ dyny lub zasady Lewisa, jak np. czterohydro- furanu.Utlenianie zwiazku o wzorze 3 moze nastapic np, w reakcji utleniania wedlug Oppenauera.W przypadku tym wychodzi sie z wolnego 3 - hydroksy zwiazku. Ten sam material wyjscio¬ wy zaleca sie, jezeli utlenianie prowadzi sie za pomoca bezwodnika kwasu chromowego, dwu¬ chromianu potasu albo zwiazku chlorowca o dzialaniu utleniajacym np. N-foromoimidu bursztynowego. Jezeli utlenianie prowadzi sie metoda Oppenauera mozna równiez jako mate¬ rial wyjsciowy zastosowac zwiazek o wzorze 3, w którym Rj = wzorowi 7.Reakcje mozna przeprowadzic równiez na drodze mikrobiologicznej np. stosujac kulture Flavobacterium dehydrogenans. W przypadku tym mozna zastosowac jako steryd wyjsciowy wolny 3 — hydroksy zwiazek, jak tez odpo¬ wiedni zwiazek z grupa acylowa w pozycji 3, o ogólnym wzorze 3. Podczas prowadzenia tego rodzaju utleniania na drodze mikrobiologicznej nalezy zwazac na to, azeby reakcje przerwac w odpowiednim czasie, w celu unikniecia zmy- dlenia grupy acetoksylowej w pozycji 17. Po¬ niewaz zmydlenie na drodze mikrobiologicznej grupy acylowej w pozycji 3, nastepnie utlenia¬ nie utworzonej w pozycji 3 grupy hydroksylo¬ wej i w koncu izomeryzacja wiazania podwój¬ nego z pozycji 5, 6 do pozycji 4, 5 sa reakcja¬ mi uprzywilejowanymi w porównaniu z reak¬ cja zmydlainia grupy acetoksylowej w pozydji 17ct, mozna bez trudnosci w odpowiednim cza- - 2 -sie przerwac utlenianie na drodze mikrobiolo¬ gicznej. Tworzenie sie ukladu 3-keto-4-en moiz- na sledzic na drodze mierzenia widma ultra¬ fioletowego. (Widmo ultrafioletowe w przypad¬ ku obecnosci ukladu 3^keto-4-en posiada mak¬ simum przy okolo 240 m|Li).Reakcje mozna równiez przeprowadzic az do calkowitego zmydlenia grupy acetoksylowej w pozycji 17 a i w* koncu otrzymana pochodna 16-metylenoHl7a-hydroksyprogesteronu acetylo- wac powtórnie w pozycji 117 a wedlug wyzej podanej reakcji.Aeetylowanie pochodnej 16-metyleno-17 a-hy- droksyprogesteronu o wzorze 4 mozna prowa¬ dzic zwyklymi metodami acetylowania trzecio¬ rzedowych grup hydroksylowych. Jako srodek acetylujacy mozna stosowac np. mieszanine bezwodnika octowego w obecnosci kwasu.Szczególnie odpowiednie jest np. mieszanie bezwodnika octowego i lodowatego kwasu oc¬ towego ewentualnie z dodatkiem kwasu p-to- luenosulfonowego. Jest samo przez sie zrozu¬ miale, ze jako srodek acetylujacy mozna sto¬ sowac równiez chlorek acetylu lub keton.Wedlug wynalazku mozliwe jest, jezeli to jest konieczne, kombinowac ze soba wyzej omó¬ wione reakcje. Tak np. pochodna 16-metyleno- 17 a-acetcksyprogesteronu, nasycona w pozycji 6, 7 mozna odwodorniac w pozycji 6, 7 i (lub) w pozycji 1, 2. Poza tym mozliwe jest pochod¬ na 16-metyleno-17 a -acetoksyprogesteronu hy- droksylowac w pozycji 11 w znany sposób, na¬ stepnie odwodniac, utworzona 9, 11-dehydro pochodna epoksydowac, a nastepnie otrzymany 9 p, lip-tleno-steryd przeprowadzic przez trak¬ towanie chlorowodorem w odpowiednia po¬ chodna 9 a -chlorowco-Il |} -hydroksy-16-mety- leno-17a - acetoksyprogesteronu. 3 -keto-4-en- steryd mozna takze odwodorniac w pozycji 6, 7 i (lub) 1, 2.Z otrzymanych sposobem wedlug wynalazku pochodnych 16-metyleno-17 a -acetoksyprogeste¬ ronu, które oznaczono wzorem 1 pod wzgledem terapeutycznym wartosciowe sa zwiazki o wzo¬ rze 5, w którym X oznacza wodór, grupe me¬ tylowa lub fluor, przy czym w pozycji 6, 7 moze znajdowac sie dalsze podwójne wiazanie i o wzorze 6, w którym X oznacza wodór lufo grupe metylowa, przy czym w pozycji 6, 7 mo¬ ze byc dalsze podwójne wiazanie.Wedlug wynalazku mozna np. wytworzyc na¬ stepujace pochodne 16-metyleno-17 a-acetoksy- progesteronu: 16-metyleno-il7 a-acetoksypragesteron, 6-me¬ tylowi6-metyleno-17a-acetoksyprogesteron, o- fluoro-16-metyleno-il7 a-acetoksyprogesteron, 9a -fluoro-llj} -hydroksy-16-metyleno-17 a-aceto- ksyprogesteron, 6^chloro-d6nmetyleno-17a-ace- toksyprogesteron, 6-metylo-9 a-fluoro-lil fj-hy- droksy-16-metylenp-(17a-acetoksyprogesteron, 6, 9a-dwufluioro-1 lj3-hydroksy -16-metyleno-17-a- -acetoksyprogesteron, 6-chloiro-9 a-fluoro^ll j}- -hydroksy-16-metyleno- 17 a-acetoksyprogeste¬ ron jak tez odpowiednie nienasycone^ pochod¬ ne wymienionych pochodnych 16-metyleno^l7 a-acetoksyprogesteronu, nienasycone w pozycji 1,2 i (lub) 6,7 jak op. 6-chloro-6-dehydiro-16- Hmetyleno-17 a-acefccksyprcgesteron, 6-metylo- -6 dehydro -le^metyleno- 17 a-acetoksyproge¬ steron, 6-fluoro 6-dehydro-16-metylenp-17 a-a¬ cetoksyprogesteron. Podstawniki w pozycji 6 posiadaja konfiguracje a lufo ($ w zaleznosci od materialu wyjsciowego i warunków reakcji. Je¬ zeli pracuje sie w roztworze kwasnym, wówczas z reguly nastepuje izomeryzacja 6 (l^podstaw- nika w odpowiedni 6 a^podstawnik.Jako material wyjsciowy do rozszczepienia pierscienia 9(5, lip-tlenowego, na zwiazki o wzorze 2, za pomoca fluorowodoru, nadaja sie zwlaszcza takie zwiazki o wzorze 2, które na¬ sycone isa w pozycji 1,2 i 6,7.Do "uitileniania zwiazku o wzoirze 3 nadaja sie zwlaszcza takie sterydy o wzorze 3, w których X oznacza wodór lufo grupe metylowa. Jako material wyjsciowy do tej reakcji nadaja sie równiez takie zwiazki o wzorze 3. które przy weglu 5 posiadaja atom bromu, a przy weglu 6 atom fluoru i które sa nasycone w pozycji 5,6. Zwiazki te mozna wytworzyc przez reak¬ cje mieszaniny amidu — lufo imidu kwasu N- -ibromokarfooksylowego i fluorowodoru ze ste¬ rydem o wzorze 3, który jest nienasycony w pozycji 5,6 i który nie posiada podstaw- nika ani w pozycji 5 ani w pozycji 6 (A. Bo- wers, J. Am. Cham. Soc. tom 81 str. 4107/1959).Potrzebne jaiko materialy wyjsciowe pochod¬ ne 16-metyleno-17 a-hydroksy- lub 16-metyle- no^l7 a-acetoksyprogesiteiroinu odpowiadajace wzorom 1—4 mozna wytworzyc z odpowied¬ nich 16 p-metylo-16a, 17a-tleno-HSterydów przez traktowanie silnym kwasem w ilosci co naj¬ mniej katalitycznej. Tworzy sie przy tym od¬ powiedni 16-metyleno-17 a-hydroksy-steryd.Sposób wedlug wynalazku pozwala na wy¬ tworzenie za pomoca prostych reakcji i z dob¬ ra wydajnoscia terapeutycznie wartosciowych pochodnych 16^metyieno-17 a-acetoksyproge- steronu. Nowe zwiazki mozna stosowac w me- - 3 -dycynie dla ludzi jako srodki lecznicze z czyn¬ nym progesteronem. Np. substancje te nadaja sie jako srodki do zapobiegania proronien albo do restytucji sluzówki macicy. Odznaczaja sie one przede wszystkim nadzwyczajnie dobrym dzialaniem przy stasowaniu doustnym. Wed¬ lug testu Clauberga na szczurach stwierdzo¬ no lip. przy podaniu doustnym znacznie sil¬ niejsze dzialanie w porównaniu z progestero¬ nem jak tez z odpowiednimi pochodnymi 17a- -acetoksyprogesteronu bez grupy metylenowej w pozycji 16.Nowe pochodne 16-metyleino-17a acetoksypro- gesteronu moga byc przerabiane na wszystkie postacie przyjete w farmacji. Tak np. substan¬ cje te mozna przerabiac stosujac zwykle sub¬ stancje pomocnicze i wypelniajace na pigulki, tabletki, drazetki, czopki itd. a przy zastosowa¬ niu zwyklych rozpuszczalników lub substancji posredniczacych w rozpuszczaniu — emulsje, zawiesiny lub roztwory do injekcji.Przyklady I. Odfwlodoiinlianie. 6 g l'6nmert;ylleno-17a-acetolksyprc^esfteronai roz¬ puszcza sie w 180 irml trzeciorzed, alkoholu amy- lowago, dodaje 3,6 g chloramiUu i mieszanine ogrzewa do wrzenia pod chlodnica 'zwrotna w ciajgiu 3 gddzin. Kozpusiziczallnlilk odciaga sie cze¬ sciowo ipod zmnieljsizonytm cisnieniem, pozosta¬ losc ekstrahuje chloroformem i wytrzasa z roz¬ tworem 1,15 g wodorotleriikii sodowego w 300 ml wody, Nastejpnie roztwór chloroformowy prze¬ mywa sie do odczynu obojetnego za pomoca roz- dienczomego kjwasiu siarkowego i rozftwrehi kwa¬ snego weglanu sodowego, suszy i zageszcza. Po¬ zostalosc skladajaca stie z surowego 6Hdehydro- -16-ffnetyileno^l7a-acetoiksyiprogesteronu prze- przekrystalizioWuIje sie z eteru. Temlperatura to¬ pnienia 226—227°C, i(a)D — 130,2° (chloroform); \ max 281,5 mu, E Il#? 711. ^' nom Analogicznie jak wyzej lodwodornia sie 6a- metyao-16Tmetyleno-17a-acetoksyprogesteron do 6Hdehydro-6Hmety!llo-16-metyleno - 17a-aoetoksy- progesteronu. Temperatura topnfteriia 218— 220^C, (a)D — 128° (cliLarofonm), X max 287 n. 9a - fluoro -lip -hydroksy - 16 - metyleno- -17a-acetoksyiproigesteron do 6-dehydro-9a-fluo- ro-iip-hydrioflcsy-16-metylleno-17a - aceitoksy- -progesteronu. Temperatura tojpnienia 234 — 235°C. (a)D - 114,6°C (chloroform), X max 279,5 m ^, E x ^ 697. 6d - metyleho - 9a - fluoro - lip - hydro- ksy-16-metyleno-17a-acet6ksy- progesteron do 6-dehydro-6Hmetylo-9a - fLuóro-llj} - nydroksy- 16-metyleno-17a-aicetoksyprogesteronu. Mozna równiez mieszanine. 9,3 g 6a - chloro - 16- -metyaeno - 17a - acetcksyprogesteronu, 6,05 g chloranilu i 400 ml octanu n^butylowego ogrze¬ wac w (ciagu 10 godzin pod 'Chlodnica zwrotna.Po ochlodzenliu mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody, a utworzony 6^cMoro-6-dehydro-16- -metyleno- 17a - aoetoksyprogeisteron ekstrahuje chiloroiformem. Wyciagi przemywa sie kolejno rozcienczonym lugiem sodowym i woda, suszy i zageszcza pod zmniejszonym cdsnietaliem. Pozo¬ stalosc po przesaczeniu przez Florisiil przekry- stalizowiuije sie z metanolu. Widmo ultrafioleto¬ we 6-fchiloro-6^dehydrio^l6Hmetyleno-17a - aceto- ksyprogesteronu wykazuje maksimum przy 1% 284,5 m^ i ekstynkcje E lcm 550. 3,5 g 6 dehydro-16-metyHeino-17a-aceitoiksypr,oge- steronu rozpuszcza sie w 70 ml dioksanu, i po dodaniu 3,5 g 2,3^Wuahloro-5,6^dWucyjainoiben- zochkionu ogrzewa do wrzenia w ciagu 6 go¬ dzin pod chlodnika zwrotna. Rozitwór rozciencza sie chloroformem i koleijno wytrzasa z woda, z 30 ml 1 n 'lugu sodowego i znowu z woda, po czym suszy i zageszcza. Pozostalosc stanowiaca r6-ibis-dehydro-16 - metyleno - 17a- acetoksy- pfógesteron przekrystalizowuje sie z eteru.Odwodornianie za pomoca mikroorganizmów. 15 litrów pozywki z 1%-pjwego ekstraktu droz¬ dzowego, o wartosci pH=6,8 zaszczepia sie 750 ml wstrzasanej kultury Baicillus sjphaericuis.Wsr6d mieszalnia i sdUneigo napowietrzania (tem¬ peratura 28°C) kultura wzrasta i po okolo 12 go¬ dzinach dodaje sie do niej 7,5 g 16-metyleno- -17a - acetoiksyprogesteronu rozpuszczonego w 250 ml metanolu. Odwodornianie w pozycji 1,2 sledzi slie na drodze chromatografii bibulowej.ZwyMe konczy sie ono po 10—15 godzinach.Roztwór fermentacyjny ekstrahuje sie wielo¬ krotnie cMoroforimem, polaczone wyciagi chlo¬ roformowe odparowuje sie a pozostalosc, która stainowii l-dehydro-16Hmetylen(o-17a - acetoksy- progesteron przekrystalizowuje sie z eteru.Analogicznie jak wyzej odwodornia sie 6 tylo-16-metyleno-17a-acetoksy progesteron do 1- -dehydro-6a-metylo-16-metyleno-i7a - aceto- ksyjproigesiteronu.Analogicznie jak wyzej odwodornia sie 6- chloro-16-metyleno-17a-acetoksyprogesteron do 1 -dehydro-6-ehloronl6-metyleno-17a - acetoksy- progesteronu. - 4 -Analogicznie jak wyzej odwodornia sie 6-de- hydiro-6-cMoroHl6-metylenoH 17 a - acetoksypro- .gesteron do 1,6 - bis - dehydro -6 -chloro-16- -metyleno-17 a-acetoksyprogesteronu.Analogicznie jak wyzej odwodomia sie 6a- -fluoro-16 - metyleno - 17 a^acetoksy - .progeste¬ ron za pomoca Bacillus sphaericus do 1-de¬ hydro-6a^luoro -16 - metyleno - 17 a - acetoksy- progesteronu.Przyklad II. Rozszczepienie epoksydowe. 3,5 g 9P lilf}-tleno-16-metyleno -17 a-ace¬ toksyprogesteronu rozpuszcza sie w 35 ml ab¬ solutnego chloroformu i w temperaturze —60° C zadaje sie mieszanina 10 mi czteonohydrofu- ranu, 4 mil ohloroformu i 4 g fluorowodoiru.Mieszanine pozostawia sie do odstania na 4 godziny w temperaturze — 30°C,nastepnie wle¬ wa do roztworu kwasnego weglanu sodowego i ekstrahuje chloroformem. Wyciag chlorofor¬ mowy suszy sie, zageszcza, a pozostalosc sta¬ nowiaca 9a-fluoro-ll (}-hydroksy-16nmetyieno- -17 a^acetoksypirogesteron przekrystalnzowuje z mieszaniny aceton-eter. Temperatura top¬ nienia 243 —245°C, (cOd — 32° tchlOTOtform), l max 238 m^ E lcm° 445.Analogicznie jak wyzej rozszczepia sie 6^dehy- diro-9|J, 11p-tleno-16-metyleno -17a-acetoksypro- gesteron na 6-dehydro-9a-fluoro-lip -hydro- fcsy-16-metyleno - 17 a - acetoksyprogesteron.Temperatura topnienia 234—235°C.Analogicznie jak wyzej rozszczepia sie 6 a- -metylo-9j}, 11 (}-tleno-16-metyleno-17 'a-ace- foksyprogesteron na 6a-metylo-9a-fluoro-ll |l- hydroksy-16-metyleno - 17a-acetoksyprogeste- ron.Analogicznie jak wyzej rozszczepia sie 6-dehyd- ro-6-metylo-9p, ll|5-tleno - 16-metyleno - 17 a-acetoksyprogesteron na 6-dehydro-6-nietylo-9 a-fluoro-11 p-hydroksy-16nmetyleno-17a-aceto- ksyprogesteron.Przyklad III. Utlenianie. 10 litrów pozywka zawierajacej 0,8% glukozy, 0,5% ekstraktu drozdzowego i 0,3% chlorku a- monowego, nastawionej wedlug Sorensena do wartosci pH = 7,0 za pomoca 1/30 mola bu¬ forujacego roztworu fosforanowego zaszczepia sie 400 ml wstrzasanej kuiltury Flavobacte- rium dehydrogenans. Wsród mieszania i sil¬ nego napowietrzania kultura rozwija sie 12 godzin (temperatura 28CC), nastepnie dodaje sie roztwór 10 g dwuoctanu 16-metyleno -5-preg- nen-3(5, 17a-diol-20^onu w mozliwie malej ilo¬ sci dwumetyloformamidu i pozwala kulturze dalej rozwijac w niezmienionych warunkach w ciagu 6—9 godzin. Reakcje sledzi sie na dro¬ dze stalej kontroli ekstynkcji absorbcji w ultra¬ fiolecie przy 240 imp, jaka wykazuje wyekstra¬ howana próbka i na podstawie jej wielkosci o- kresla sie moment przerwania reakcji. Mie¬ szanine reakcyjna ekstrahuje sie wielokrotnie chloroformem, wyciag chloroformowy suszy i zageszcza. Pozostajacy 16^metyleno-17 a-ace^ toksyprogesteron przekrystailizowuje sie z ete¬ ru w celu oczyszczenia. Temperatura topnienia 218-219^C. 4 g 17-octanu - 6-metylo- 16-metyleno-5-preg- nen-3p, 17a-diol_20-onu rozpuszcza sie w 150 ml toluenu i 40 ml cykloheksanonu, po czym w celu usuniecia wody z mieszaniny oddesty- lowuje sie okolo 50 ml rozpuszczalnika. Po do^ daniu 4 g izopropylanu glinu rozpuszczonego w 20 ml toluenu ogrzewa sie do wrzenia mie¬ szanine reakcyjna w ciagu 2 godzin pod chlod¬ nica zwrotna. Nastepnie dodaje sie 200 ml wor dy i 2 ml lodowatego kwasu octowego. W koncu rozpuszczaiLnik organiczny usuwa sie przez destylacje z para wo'dna. Pozostalosc wodna ekstrahuje sie wielokrotnie chlorofor¬ mem, a polaczone wyciagi chloroformowe su¬ szy sie i zageszcza. Pozostalosc stanowiaca suro¬ wy 6a-metylo^l6-metyleno-17 a-acetoksyproge¬ steron przekrystalizowuje sie z eteru w celu o- czyszczenia. 5,5 g 17-octanu 5a-bromo-6 (J-fluo- ro-16-metyleno-allilopregnan-3(5, 17a-diol-20-o- nu rozpuszcza sie w 200 ml acetonu i chlodzi do temperatury 0—10°C. Wsród mieszania wkrapla sie 3,36 ml roztworu bezwodnika kwasu chro¬ mowego w mieszaninie kwas siarkowy-woda (1 ml = 0,25 g Cr03)9 przy czym nalezy utrzy¬ mywac temperature ponizej 10°C. Nastepnie roztwór miesza sie jeszcze przez 0,5 godziny, po czym mieszanine wlewa do wody i ekstra¬ huje cMioroformem. Przy odparowaniu roztwo¬ ru chloroformowego pozostaje surowy octan 5a-bromo-6p-fluoro-16- metyleno -alliloopreg- nan-3,20-idion-17a^olu, który bez dalszego o- czyszczania mozna zastosowac do odszczepia- nia bromiowodoru.W tym celu surowy produkt rozpuszcza sie w 400 ml metanolu, dodaje 15 g bezwodnego octanu sodowego i ogrzewa do wrzenia 2 go¬ dziny pod chlodnica zwrotna. Mieszanine wle¬ wa sie do wody, ekstrahuje chloroformem, a polaczone wyciagi chloroformowe suszy i zar geszcza. Pozostajacy 6p~fluoro-16-metyleno-17 a-acetoksyprogesteron przeikrystalizowuge sie z eteru w celu calkowitego oczyszczenia.Odpowiedni 6a-izomer otrzymuje sie albo z 6p-izomeru albo z wyzej otrzymanego octanu 5a - bromo - 6p-fluoro - 16-metyleno-aliloopreg- - 5 -nan-3,20-dion-17a-olu. W tym celu rozpuszcza sie 4 g jednej z tych substancji w 400 ml lodo¬ watego kwasu octowego, roztwór chlodzi do o- kolo 15°C i mieszajac wprowadza w ciagu 1 go¬ dziny suchy chlorowodór. Mieszanine pozosta¬ wia sie do odstania w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze pokojowej, wlewa do wody, wielok¬ rotnie ekstrahuje chloroformem, a polaczone wyciagi chloroformowe zobojetnia roztworem kwasnego weglanu sodowego. Po odparowaniu pozostaje surowy 6a - fluoro-16-metyleno-17a- acetoksyprogesteron, który oczyszcza sie przez przekiystaflizowanie z eteru.Przyklad IV. Acetylowanie w pozycji 17a 20 g 16^meiyleno-17a-hydroksypoxgesteronu rozpuszcza sie w 200 ml kwasu octowego i do¬ daje 40 ml bezwodnika octowego oraz 2 g kwa¬ su p-tcduenosulfonowego. Mieszanine pozosta¬ wia sie na 24 godziny w temperaturze pokojo¬ wej, nastepnie mieszajac wlewa do okolo 3 litrów wody, a wytracony ostad odsacza. Su¬ rowy 16 - metyleno - 17a - acetoksyprogesteron praekrjnstaldjzowuje sie z eteru. Temperatura topnienia 218 —220ÓC (ci)d —56,4° (chloroform), tonax 240 mu., E 1 ^ 474.Analogicznie jak wyzej acetyluje sie0a-mety- lo-16- metyleno - 17a - hydroksyprogesteron do 6a-metyleno-17 a - acetoksyprogesteronu. Tem- ratura topnienia 207—209°C. (a)u — 66$° (chlo- 1% roform), X max 239, mu E , 432. ¦ 1 cm Analogicznie jak wyzej acetyluje sie 6-dehyd- ro-6-metyilo-16 -metyleno-17 a-hydroksyproge- steron do 6Hdehydro-6-metylo-16-metyleno-17 a^cetoksyprogesteronu. Temperatura topnie¬ nia 218—220°C. (a)D —128° (chloroform), % max 287 mu, E ^ 637. 6-a-fluoro-16-metyleno - 17a -hydroksyproge¬ steron do 6a-fluoro-16-metyleno -17a-acetoksy- progesteronu. 6ndehydiro-6-fluoro- 16-metyleno-17 a-hydro- ksyprogesteron do 6-dehydro-6-fluoro-16-me- tyleno-17a-acetoksyprogesteronu. 6- chlorowi6 - metyleno^l7a-hyb!roksy1pTogesteron do 6-chloro- -16-metyleno-l7a^acetoksy.progesteronui. 6jl-fLu- oro-16-metyleno-17 a-hydroksyprogesteron 'do 6 (J-fluoro u 16 - metyleno-17 a - acetoksyproge¬ steronu. Temperatura topnienia 189 — 191°C, (a)D — 125,3° (chloroform), 233 mu, E = 1370. 10 g 6Hdehydro-16-metyleno-17 a-hydroksy- progesteronu rozpuszcza sie w 200 ml estru oc¬ towego, dodaje 500 mg kwasu p-taluenosulfo- nowego i wprowadza do roztworu 6,5 g keto¬ nu. Roztwór pozostawia sie w ciagu 6 godzin w temperaturze pokojowej, nastepnie rozcien¬ cza eterem i przez wytrzasanie z roztworem kwasnego weglanu sodowego uwailnia od nad- miairu ketonu. Roztwór zageszcza sie silnie i odsacza wykrystalizowany 6-dehydro-16-mety- leno-17 a-acetoksyprogesteron. W celu zupel¬ nego oczyszczenia mozna go jeszcze raz prze- krystalizowac z eteru. Temperatura topnienia 226—227°C.Przyklad V. 20 g 16-metyleno -17 a-hy- droksyprogesteronu acetyluje sie analogicznie jak w przykladzie IV bezwodnikiem octowym w obecnosci kwasu p - fcoluenosulfonowego, w kwasie octowym.Przez odwodornienie otrzymanego 16-metyle- no-17a-acetoksyprogesteronu chloramilem tak jak w przykladzie I, otrzymuje sie 6-dehydro- -16-metyleno-l7 a-acetoksyprogesteron. Tempe¬ ratura topnienia 226 —227°C po wielokrotnym przekrystalizowaniu — temperatura topnienia 233^234°C; 1% 281,5 mu, Elcm 711.Przez dzialanie wstrzasana kultura Bacilius spharicus na otrzymany przez acetylowamie 16- -metyleno-17 a-acetoksyprogesteron analogicz¬ nie jak w przykladzie I otrzymuje sie 1-de- hydro-16-metyleno-17 a-acetoksyprogesteron.Temperatura topnienia 216 — 217°C; (a)D — — 114,6°C (dioksan) Xmax, 242 m^E^ 449.Analogicznie do obu sposobów acetylowania acetyluje sie 6-dehydro-6 -chloro-16 metyleno- -17a-hydroksyprogesteron do 6-dehydrou6-chlo- ro - 16 - metyleno - 17a-acetoksyprogesteronu. tana* 282 mu. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 16-mety- leno-17 a-acetoksyprogesteronu o wzorze 1, w którym X = H, F, Ci lub CH3, Y = H lub chlorowiec, R = H, lub OH, z tym, ze Y tylko wtedy oznaczaH, ikiedy R = Hi ich pochodnych nienasyconych w pozycji 1,2 i (lub) 6,7, znamienny tym, ze pochodna 16^ -metyleno - 17 a - acetoksyprogesteronu o wzorze 1, w którym R, Xi Y posiaclaja wyzej podane znaczenie prceprowaldza sie - 6 -na drodze reakcji z chloranilem w pochodna 6-dehydro-16-metyleno-17a - acetoksyproge- steroniu i (lub) przez traktowanie 2,3-dwu- chloro - 5,6 - dwucyjano - benzoohinonem, dwutlenkiem selenu albo mikroorganizmem dzialajacyni odwodormiajaco w pozycji 1,2 przeprowadza w odpowiednia, ewentualnie nienasycona w pozycji 6,7 pochodna 1-dehy- dro-16-metyleno-17a - acetaksyprogesteronu.

2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, zna¬ mienna tym, ze pochodnia 90, ll(l-tleno-16- -metyleno-17a-acetoksyprogesteirojiu o wzo¬ rze 2, który w pozycji 1,2 i (lub) 6,7 moze byc nienasycony, i w którym X posiada wyzej podane znaczenie, przeprowadza sie przez traktowanie fluorowodorem w odpo¬ wiednia pochodna 9a-ffljuoiro-ll|l-hydroksy- -16-nietyleno -17- a - acetoksypinogesteronu.

3. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, zna¬ mienna tym, ze 16-metyleno-17-a-aceto- ksysteryd o wzorze 3, w którym X posia¬ da wyzej podane znaczenie, Ri oznacza wo¬ dór lujb acyl i przy weglu 5 znajduje sie aitom bromu, wiazanie w pozycji 5,6 moze byc nienasycone, w przypactku 'kiedy X o- znacza fluor przeprowadza sie w odpowied¬ ni 3-keto-4-en-site!ryd za pomoca chemicz¬ nego lub mikrobiologicznego srodka utle¬ niajacego np. mieszaniny ketonu i alkoho¬ lanu glinowego lub Flavobactejriium dehyd- rogenans. Odmiana sposobu wedlug zastrz, 1, zna¬ mienna tym, ze pochodna i6-metyleno-17- -a-hydroksyprogesteronu o wzorze 4, w którym w pozycji 1,2 i (lub) 6,7 znajduje sie podwójne wiazanie i w którym X\ posia¬ da wyzej podane znaczenie, przeprowadza sie przez traktowanie srodkiem acetyluja- cym w pcTjpowiednia pochodna 16Hmetyleno- -17- a- acetoksypngesteronu. Odmiana sposobu wedlug zastrz, 1, zna¬ mienna tym, ze stosuje sie kombinacje spo- * sobów objetych zastrz. E. Merck Aktiengesellschaft Zastepca: mgr Józef Kaminski rzecznik patentowy * *vDo opisu patentowego nr 48034 m ° 5! O N o %» 1 V - o ty 2574. RSW „Prasa", Kielce. Naklad 250 egz. BIBLIOTEK U,;,.ju Poteivlo' PL