Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych amidów kwasów fenyloalkilokarboksylo¬ wych o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R2 mogace stanowic jednakowe lub rózne pod¬ stawniki oznaczaja nizsza reszte alkilowa za¬ wierajaca 1-3 atomy wegla, R3 i R4 nizsze reszty alkilowe zawierajace 1-4 atomy wegla, lub R3 i R4 stanowia razem z atomem N piecio lub szescioczlonowy pierscien, który moze za¬ wierac jeszcze dalsze heteroatomy, a n oznacza liczbe calkowita od 1 — 3.Nowe zwiazki wytwarza sie przez reakcje halogenków kwasowych o wzorze 2 z dwuailkiloaminami o wzorze 3, przy czym symbole R2, R3, R4 oraz n maja wyzej podane znaczenie, Hal oznacza atom chlorowca, a Ri nizsza reszte alkilowa albo reszte dajaca sie *) Wlasciciel patentu oswiadczyl,, ze wspól¬ twórcami wynalazku sa dr Karlheinz Hauptaiann i prof, dr Karl Zeile. latwo zastapic wodorem, taka jak reszta acylo- wa albo benzylowa.Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci rozpuszczalnika takiego, jak na przyklad diok¬ san, metanol albo etanol w temperaturach 10— 100°C. W celu zwiazania uwalnianego chloro¬ wodoru, skladnik aminowy stosuje sie w nad¬ miarze. Po usunieciu rozpuszczalnika, rozpusz¬ cza sie mieszanine reakcyjna w wodzie, zadaje alkaliami, ekstrahuje amidy kwasu fenylo- alkilokarboksylowego z wodnej fazy za pomoca organicznego rozpuszczalnika, takiego jak ben¬ zen i oczyszcza przez destylacje w wysokiej prózni, albo przez krystalizacje.Mozna równiez nowe zwiazki otrzymywac przez .reakcje kwasów o wizcrze 4 z halogenka¬ mi dwualMlokarbamylu o wzorze 5, przy czym symbole R2, R3, R<, n, Hal i R'i maja .wyzej podane znaczenie. » Reakcje prowadzi sie korzystnie bez dodatku rozpuszczalnika albo srodka rozcienczajacego,w temperaturze od 50 — 1506C. Wyodrebnienie i oczyszczenie produktu odbywa sie. w sposób analogiczny jak w poprzednim sposobie.Jezeli pozadane sa zwiazki, w których resz¬ ty Ri i R2 oznaczaja rózne grupy alkilowe, mozna stosowac jako substancje wyjsciowe ta¬ kie zwiazki, w których Rei oznacza grupe da¬ jaca sie latwo zamienic na wodór. Zwiazek ta¬ ki poddaje sie reakcji wedlug jednej z metod wyzej podanych z dwualkiloamina lub halo¬ genkiem 'dwualMlokainbamyiu, zmydla w przy¬ padku gdy R'i oznacza grupe acylowa do zwiaz¬ ku z wolna grupa wodorotlenowa w polozeniu 4 i "wprowadza w ten zwiazek reszte Ri przez traktowanie znanymi srodkami alkilujacymi, takimi jak halogenki alkilowe lub siarczany alkilowe, a w przypadku, gdy R'i oznacza gru¬ pe benzylowa — odwodornda.Nowe zwiazki sa cennymi terapeutycznymi substancjami zwlaszcza pobudzajacymi oddech.Znane sa juz wprawdzie podobnie zbudowane pochodne amidów kwasowych jako srodki sty¬ mulujace oddychanie, posiadaja one jednak te wade, iz juz przy stosunkowo malych daw¬ kach wywoluja skurcze. W przeciwienstwie do tego, zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku wykazuja mala toksycznosc i nawet w duzych dawkach nie wywoluja skurczy albo wywoluja je tylko w bardzo malym stopniu.Przyklad I. N-dwtumetyloamid kwasu 3,4- dwumetoksyfenylooctowego. 39,2 g kwasu 3,4- dwumetoksyfenylooctowego miesza sie z 32 g chlorku N-dwumetylokarbamylu i miesza jedna godzine w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie ogrzewa sie produkt reakcji 5 godzin do temperatury 100°C. Pozostalosc w kolbie zadaje sie 6n-wodorotlenkiem sodowym i alka¬ liczny roztwór wytrzasa trzykrotnie mala ilos¬ cia benzenu. Polaczone roztwory benzenowe przemywa sie nastepnie nasyconym roztworem soli kuchennej, usuwa rozpuszczalnik i desty¬ luje N-dwumetyloamid kwasu 3,4-dwumeto- ksytfenylooctowego w temperaturze 150 — 155°C i cisnieniu 0,05 mm Hg, Wydajnosc wynosi 26,2 g co stanowi 59% wydajnosci teoretycznej.Przyklad II. NHdwumetyloamid kwasu 3,4- dwumetoksyfenylo-octowego. lfi6 g kwasu 3,4 dwaimetoksyfenylooctowego rozpuszcza sie w 400 ml benzenu i zadaje 90 ml chlorku tionylu. Mieszanine reakcyjna odgrzewa sie ostroznie na lazni wodnej do tem¬ peratury *50°C. Po 3 godzinach chlorowanie jest zakonczone. Nastepnie usuwa sie nadmiar chlorku tionylu i benzenu w prózni. Do calko¬ witego usuniecia chlorku tionylu zadaje sie mieszanine reakcyjna ponownie 100 ml benze¬ nu i slady chlorku tionylu oddestylowuje w prózni razem z benzenem. , Pozostalosc w kolbie rozpuszcza sie w malej ilosci dioksanu i chlodzac dodaje do roztworu zawierajacego 500 ml 'dioksanu i 150 ml dwu- metyloaminy, silnie mieszajac, nastepnie calosc miesza sie 5 godzin w temperaturze pokojowej, po czym 3 godziny w temperaturze 60°C. Nastep¬ nie oddestylowuje sie w prózni dioksan i nad¬ miar dwumetyloaminy, rozpuszcza pozostalosc w wodzie i traktuje weglem zwierzecym. Wod¬ ny roztwór saczy sie dokladnie i zadaje 48%- owym lugiem sodowym. Wydziela sie przy tym na powierzchni N-dwumetyloamid kwasu 3,4- dwumetoksyfenylooctowego, który poddaje sie ekstrakcji benzenem. Benzenowy roztwór su¬ szy sie, usuwa rozpuszczalnik i N-dwumetylo¬ amid kwasu 3,4-dwumetoksyfenylooctowego wyodrebnia przez destylacje w wysokiej prózni.Temperatura wrzenia 150—155°C/0,05 mm Hg.Wydajnosc 187 g, co stanowi 80% wydajnosci teoretycznej.Przyklad III. N-dwumetyloamid kwasu 3,4- dwumetoksyfenylooctowego. 7 g surowego chlorku kwasu 3,4-dwumeto¬ ksyfenylooctowego (otrzymanego w sposób opi¬ sany w przykladzie II) rozpuszcza sie w diok¬ sanie i chlodzac dodaje powoli do roztworu 5 g dwumetyloaminy w 100 ml dioksanJu. Po kil¬ kugodzinnym mieszaniu w temperaturze poko¬ jowej ogrzewa sie mieszanine reakcyjna 3-4 godziny w temperaturze 60°C. Nastepnie prze¬ rabia sie roztwór w sposób analogiczny jak w przykladzie II. N-dwumetyloamid kwasu 3,4- dwumetoksyfenylooctowego destyluje w tempe¬ raturze 166 — 167°C/0,9 mm. Wydajnosc 5 g, co stanowi 57% wydajnosci teoretycznej.Przyklad IV. N-dwumetyloamid kwasu 3,4- dwumetoksyfenylo-aHmetyloioctowegO'. 20,2 g kwasu 3,4-dwumetoksyifenylo-a-imety- looctowego rozpuszcza sie na goraco w 50 ml benzenu i zadaje 1 ml dwumetylotformamidu i 20 nil chlorku tionylu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie na lazni wodnej 4 godziny do temperatury 50 — G0°C. Nastepnie oddestylo¬ wuje sie benzen i nadmiar chlorku tionylu, a pozostaly chlorek kwasowy rozpuszcza w dioksanie. Do tego roztworu wkrapla sie pod¬ czas mieszania i oziebiania 5%-owy roztwór - 2 -dwumetyloaminy w dioksanie i ogrzewa mie¬ szanine reakcyjna 5 godzin do temperatury 50 — 60°C. Nastepnie oddestylowuje sie roz¬ puszczalniki, a pozostalosc rozpuszcza sie w eterze i przemywa kwasem solnym i woda az do osiagniecia odczynlu1 obojetnego. Eter od¬ destylowuje sie, a N-dwumetyloamid kwasu 3,4- dwumetoksyfenylo -a-metylooctowego, o temperaturze wrzenia 146 — 150°C wydziela sie przez frakcjonowana 'destylacje.Wydajnosc wynosi 15,3 g, co odpowiada 67,5% wydajnosci teoretycznej.Przyklad V. N-dwumetyloamid kwasu 3- metoksy-4-etoksyfenylooctowego. 19,8 g N-dwumetyloamid kwasu 3-metoksy- 4-hydroksyfenyilooctowego rozpuszcza sie w 55 ml 2n roztworu lugu sodowego i zadaje w ciagu 1/2 godziny w temperaturze 45°C 13,3 ml siarczanu dwuetylowego. Po 2-godzinnym sta¬ niu, klarowny roztwór alkalizuje sie 4%-owym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahu¬ je dokladnie za pomoca chloroformu. Po usu¬ nieciu rozpuszczalnika, poddaje sie N-dwume¬ tyloamid kwasu 3-metoksy-4-etoksyfenyloocto- wego destylacji w temperaturze 147 — 150°C/ 0,1 mm. Wydajnosc wynosi 18,7 g.Wytwarzanie stosowanego jako substancja wyjsciowa NHdwumetyloamidu kwasu 3-metok- sy-4-hydroksyfenyloootowego przebiega naste¬ pujaco: 10 g kwasu 3-metoksy-4-acetoksyfenyloocto- wego rozpuszcza sie w 50 ml benzenu, zadaje 5 ml chlorku tionylu i mieszanine reakcyjna ogrzewa 4 godziny do temperatury 60°C, az przestanie sie wydzielac S02. Nastepnie odde¬ stylowuje sie w prózni nadmiar chlorku tio¬ nylu i benzenu w mozliwie niskiej temperatu¬ rze.Pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci dioksanu i dodaje do roztworu 15 ml dwume¬ tyloaminy w 100 ml dioksanu w temperaturze 10°C. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w temperaturze pokojowej na noc i nastepnie oddestylowuje (rozpuszczalnik w prózni, zadaje pozostalosc 50 ml wody, .saczy z weglem i wodny roztwór silnie alkalizuje za pomoca 6n roztworu lugu sodowego, nastepnie roztwór reakcyjny ogirzewa przez pewien czas na lazni wodnej.Po zakwaszeniu kwasem solnym oddziela sie N-dwumetyloamid kwasu 3-metoksy-4-hydro- ksyfenylooctowego od warstwy wodnej przez wysolenie sola kuchenna i ekstrakcje benze¬ nem. Benzen oddestylowuje sie, a N-dwume¬ tyloamid kwasu 3-meitoksy-4-hydroksyfenylo- ootowego destyluje w wysokiej prózni. Tempe¬ ratura wrzenia wynosi 164°C/0,1 mm. Wydaj¬ nosc 7,5 g. Po przekrystalizowaniu z mieszani¬ ny chloroformu i etenui substancja wykazuje temperature topnienia 02,5 — 93,5°C.Przyklad VI. N-dwnimetyloamiid kwasu 3,4- dwumetoksyfenylopropionowego. 14 g kwasu 3,4-dwumetoksyfenylopropiono- wego {temperatura topnienia 96°C) rozpuszcza sie w chlorku tionylu i ogrzewa ostroznie na lazni wodnej, az do rozpoczecia chlorowania.Po skonczonym wydzielaniu S02 oddestylowuje sie nadmiar chlorku tionylu w prózni, surowy chlorek kwasowy rozpuszcza w 100 ml benze¬ nu i przez oddestylowanie benzenu w prózni usuwa ostatnie resztki ohlorku tionylu z su¬ rowego chlorku kwasowego. Nastepnie roz¬ puszcza sie chlorek kwasowy w malej ilosci dioksanu i dodaje powoli do roztworu 10 g dwumetyloaminy w 100 ml dioksanu., chlodzac lodem. Po 5 godzinnym mieszaniu w tempera¬ turze pokojowej i nastepnym ogrzewaniu mie¬ szaniny reakcyjnej w ciagu 4 godzin w tempe¬ raturze 60°C usuwa sie rozpuszczalnik i nad¬ miar dwumetyloaminy stosujac próznie roz¬ puszcza surowy amid kwasowy w benzenie i roztwór benzenu przemywa roztworem dwu¬ weglanu i woda, az do wymycia kwasu. N- dwumetyioamid kwasu 3,4-dwumetoksyfenylo- propionowego ocidestylowuje sie w wysokiej prózni w temperaturze 150 — 152°C/0,1 mm.Wydajnosc 14,6 g, co stanowi 90% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VII. N-dwiumetyloaimid kwasu 3,4- dwumetoksyfenylopropionowego.Analogicznie jak w przykladzie I otrzymuje sie przez ogrzewanie kwasu 3,4-dwumetoksy- fenylopropionowego (1 mol) z chlonMem N- dwumetylokarbanylu (1,5 mola), N-dwumetylo¬ amid kwasu 3,4-dwumetoksyfenylopropionowe- go. Wydajnosc wynosi 53% wydajnosci teore¬ tycznej.Przyklad VIII. N-dwumetyloamid kwasu 3,4- dwumetoksyfenylopropionowego.Analogicznie jak w przykladzie VII otrzy¬ muje sie z kwasu 3,4-^dwumetoksyfenylopropao- nowego i dwumetyloaminy, N-dwiumetyloamid kwasu 3,4 -dwumetoksyfenylopropfonowego wrzacy w temperaturze 148°C/0,1 mm.Przyklad IX. Pochodna N^czterohydrooksa- zynowa-(l,4) kwasu 3,4^dwumetofcsyfenyloocto- wego. -3'-Kwas 3,4-dwumetoksyfenylooctowy chloruje sie analogicznie jak w przykladzie II i nastep¬ nie poddaje reakcji z czterohydrooksazyna. Po¬ chodna N-cztero(hydrooksazynowa-(l,4) kwasu 3,4-dwumetoksyfenylooatowego oczyszcza sie przez destylacje w prózni. Po przekrystalizo- waniu z mieszaniny, benzenu i eteru produkt wykazuje temperature topnienia 103°C.Przyklad X. N^dwirnietyiloarnid kwasu 3,4- dwumetoksyfenylomiaslowego.Kwas 3,4^dwumetoksyfenyloniaslowy chloru¬ je sie analogicznie jak w przykladzie II za po^ moca chlorku tionylu przy mozliwie niskiej temperaturze i nastepnie poddaje reakcji z dwuetyloamina. Po przereagowaniu mieszani¬ ny wyodrebnia sie przez destylacje N-dwu- etyloamid kwasu 3,4-dwumetoksyfenylomaslo- wego. Produkt posliada temperature wrzenia 160 — 165°C/0,15 mm. Po przekrystalizowaniu z eteru izopropylowego-produkt wykazuje tem¬ perature topnienia 93 — 94°C. Wydajnosc wy¬ nosi 30 — 34% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XI. N-dwumetyloamid kwaisu 3,4- dwumetoksyfenylomaslowego.Analogicznie jak w przykladzie II otrzymu¬ je sie Nndwumetyiloamid kwasu 3,4-dwume- toksyfenylomaslowego z chlorku kwasu 3,4- dwumetoksyfenylomaslowego i 'dwumetyloami- ny. Produkt poddaje sie destylacji w tempera¬ turze 140 — 145°C/0,05 mm. Po przekrystalizowa¬ niu z eteru produkt wykazuje temperature top¬ nienia 97°C. Wydajnosc wynosi 26% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XII. Pochodna N-czterohydrooksa- zynowaH(l,4) kwasu 3,4-dwunietoksyfenylonia- m slowego.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogi¬ czny jak w przykladzie II z kwasu 3,4-dwume- toksyfenylomaslowego przez traktowanie go chlorkiem tionylu i nastepujaca po tym reakcje z czterahyd!rooksazyna^(l,4). Produkt poddaje sie destylacji w temperaturze 140 — 150°C/0,1 mm.Po przekrystalizowandu z eteru wykazuje on temperature topnienia 94 — 95°C. Wydajnosc wynosi 23,5% wydajnosci teoretycznej. PL