PL46542B1

PL46542B1 -

Info

Publication number: PL46542B1
Application number: PL46542A
Authority: PL
Filing date: 1960-11-22
Publication date: 1962-12-15

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania po¬ chodnych llb — benzo(a) chinolizyny. Numera¬ cje ukladu pierscieniowego uwidacznia wzór I.Jedna z tycii pochodnych, naturalny produkt (—) — emetyna, o wzorze II jest lekiem stosowa¬ nym w traktowaniu amoebiasis. Najwieksza trudnoscia w syntezie emetyny i jej analogów bylo wytwarzanie produktów* posrednich, o po¬ zadanej konfiguracji stereochemicznej.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zwia¬ zków, o wzorze III, w których asymetryczne centra maja taka sama konfiguracje stereoche¬ miczna jak emetyna. Zwiazki te sa stosowane w syntezie emetyny i jej analogów. Ogólnie sto¬ sowana metode opisuje A. R. Batterby, i J. C.+) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspól¬ twórcami wynalazku sa Harry Racom Openshaw i Normaa Whittaker.Turner, Journal ot Chemical Sodety, 1910, 717— 725).Wedlug wynalazku, zwiazek o wzorze III wy¬ twarza sie przez katalityczne uwodornianie, ko¬ rzystnie w warunkach kwasnych, odpowiednio podstawionego zwiazku, o wzorze IV.Wzory III, IV i V przedstawiaja wzory struk¬ turalne oraz ich lustrzane odbicia budowy. We wzorach tych Ri oznacza grupe alkilowa, o 1— 4 atomach wegla, R2 oznacza grupe; hydroksy¬ lowa lub nizsza grupe alkoksylowa a R* i H* oznaczaja grupy metylowe lub etylowe, lub ra¬ zem tworza grupe metylenowa. Sprecyzowanie natury grupy R2 jest stosunkowo malo wazne, poniewaz grupa ta zostaje w pózniejszym sta¬ dium syntezy emetyny i jej analogów wyelimi¬ nowana i nie wystepuje w koncowym produk¬ cie.Wynalazek szczególnie dotyczytwarzania zwiazku, o wzorze III, w którym R1 oznacza grupe etylowa, R3 i R4 oznaczaja grupy metylowe, przez katalityczne uwodornienie od¬ powiednio podstawionego zwiazku o wzorze IV.Zwiazki o wzorze IV sa nowymi zwiazkami, opisanymi w opisie patentowym nr 46543. Jeze¬ li R2 oznacza nizsza grupe alkoksylowa mozna zwiazek taki wytworzyc z odpowiednio podsta¬ wionego ketonu, o wzorze V przez kondensacje z trójarylofosforanem alkoksykarbonylometyle- nu, o nizszej grupie alkoksylowej. Nastepnie niz¬ sza grupe alkoksylowa mozna przeprowadzic za pomoca hydrolizy w grupe ; hydroksylowa. W zwiazkach, o wzorze IV i V dwa asymetryczne centra przy C (3) i C (llb) maja taka sama kon¬ figuracje jak w emetynie. Wynalazek opiera sie na korzystnej okolicznosci, ze zwiazki o wzorze III, które mozna latwo wyosobnic z dobra wy¬ dajnoscia z produktu katalitycznego uwodornie¬ nia zwiazków, o wzorze IV nie tylko zachowuja pozadana konfiguracje przy C (3) i C (llb), lecz takze maja pozadana konfiguracje takze przy C (2).Zgodnie z tym, zwiazek skladajacy sie z op¬ tycznego enancjomeru przedstawionego wzorem IV, otrzymamy z ketonu skladajacego sie z op¬ tycznego enancjomeru przedstawionego wzo¬ rem V uwodornia sie katalitycznie i otrzymuje zwiazek skladajacy sie z optycznego enancjo¬ meru, przedstawionego wzorem III, który moz¬ na nastepnie przeksztalcic w (—) — emetyne lub jej analog, bez potrzeby optycznego rozkla¬ du w dalszym stadium.Nastepujace przyklady wyjasniaja wynalazek.Wszystkie temperatury podane w stopniach Cel¬ sjusza, a konfiguracje zwiazków przedstawiaja odpowiednie wzory.Przyklad I. Racemiczna 3-etylo-l, 2, 3, 4, 6, 7-heksahydro-9, 10-dwumetoksy-2-metoksy- karbonylometyleno-llb-benzo (a) chinolizyne o wzorze IV (3 g), tlenek platyny (0,3 g) i metanol (60 ml) wytrzasano w atmosferze wodoru, w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem nor¬ malnym. Absorpcja wodoru (281 ml w tempera¬ turze 20° (764 mm) ustala po okolo 70 minutach.Po odfiltrowaniu katalizatora, roztwór metano¬ lowy odparowano i pozostala zywice rozpuszczo¬ no w goracej lekkiej frakcji nafty (temperatu¬ ra topnienia 60—80°) i roztwór znowu odparo¬ wano. Pozostala zywice krystalizowano w ma¬ lej ilosci lekkiej frakcji nafty (temperatura wrzenia 60—80°) i otrzymano 1,03 bezbarwnych igiel racemicznej 3-etylo-l, 2, 3, 4, 6, 7-heksahy- dro-9, 10-dwumetoksy-2-metoksykarbonylome- tylo-llb-benzo(a) chinolizyny o wzorze III, o temperaturze topnienia 79—81°.Przyklad II. Racemiczna 3-etylo-l, 2, 3, 4, 6, 7-heksahydro-9, 10-dwumetoksy 2-metoksy- karbonylometyleno-llb-benzo(a) chinolizyne o wzorze IV (15 g) rozpuszczono w metanolu (120 ml) zawierajacym nieco wiecej niz jeden rów¬ nowaznik chlorowodoru. Nastepnie dodano tle¬ nek platyny..<0,75 g) i mieszanine wytrzasano $ W atmosferze wodoru. Absorpcja wodoru (1225 ml w temperaturze 23—761 mm) zostala zakon¬ czona po 27 minutach. Roztwór odsaczono cd katalizatora, odparowano w prózni i pozostala zywice rozpuszczono w zimnej wódzie, zalkali- zowano wodorotlenkiem potasowym i ekstra¬ howano eterem. Wyciag eterowy przemyto wo¬ da, wysuszono nadsiarczanem sodowym i odpa¬ rowano. Otrzymana zywice uwolniono od sla¬ dów eteru przez rozpuszczenie w goracej lekkiej frakcji nafty (temperatura wrzenia 60—80°) i otrzymany roztwór odparowano w prózni. Na koniec zywice przekrystalizowano w malej ilo¬ sci lekkiej frakcji nafty (temperatura wrzenia 60—80°) i otrzymano 7,71 g racemicznej 3-etylo- 1, 2, 3, 4, 6, 7-heksahydro-9, 10-dwumetoksy-2 metoksykarbonylometylo-llb-benzo(a) chinolizy¬ ny o wzorze III, o temperaturze topnienia 79— —81°.Pozostala po krystalizacji lekka frakcje nafty odparowano i pozostala zywice poddano chroma¬ tograficznej analizie na tlenku glinowym, elnu- jac kolumne benzenem, a nastepnie eterem. W ten sposób otrzymano dalsze 0,9 g, tego samego nasyconego estru, o temperaturze topnienia 79— —81°.Przyklad III. (—) -3-etylo-l, 2, 3, 4, 6, 7- heksahydro-9, 10-dwumetoksy-2-metoksykarbo- nylometyleno-llb-benzo(a) chinolizyne o wzo¬ rze IV 2£5 [a] — 42° (c = Iw metanolu) re¬ dukowano w sposób opisany w przykladzie II i otrzymano (-H-3-etylo-l, 2, 3, 4, 6, 7-heksahy- dro-9, 10-metoksykarbonylometylo-llb-benzo(a) chinolizyne o wzorze III, o temperaturze topnie¬ nia 101,5 — 102,5° [a] 2%5 = + 37,5° (c = 1 w metanolu).Przyklad IV. (—) -3-etylo-l, 2, 3, 4, 6, 7- heksahydro - 9, 10-dwumetoksy-2-metoksykarbo- nylometyleno-llb-benzo(a) chinolizyne o wzorze IV, [a] D3 + 42° (c = 1 w metanolu), zreduko¬ wano w sposób podany w przykladzie II i otrzy¬ mano (—) — 3,-etylo-l, 2, 3, 4, 6, 7-heksahydro 9, 10 - dwumetoksy - 2-metoksykarbonylometylc- llb-benzo(a) chinolizyne o wzorze III, o tempera¬ turze topnienia 102—103° [a] 2£5 = —36* (c = 1 — 2 —w metanolu). Asymetryczne centra w tym op¬ tycznym enancjomerze estru maja te sama op¬ tyczna konfiguracje, jak emetyna, wskutek tego wprowadza sie w reakcje z homoweratryloami- na i utworzony homoweratryloamid cyklizuje z chlorkiem fosforylu w benzenie. Otrzymuje sie (+) — O-metylopsychotryne, identyczna z na¬ turalnym alkaloidem. Redukcja (+ ) — O-metylo- psychotryny daje pozadana (—) emetyne. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych benzo(a) chinolizyny o wzorze III i jego lustrzanym odbiciu, w którym to wzorze R1 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach we¬ gla, R2 oznacza nizsza grupe alkoksy- lowa lub hydroksylowa, a R3 i R4 oznaczaja grupy metylowe lub etylowe albo razem tworza grupe metylenowa, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze IV i (lub) jego lustrzanym odbiciu, w którym wszys¬ tkie symbole maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie katalitycznemu uwodornieniu, ko¬ rzystnie w warunkach kwasowych, do zwiaz¬ ku o wzorze III i (lub) jego lustrzanym od¬ biciu.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym. ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie 2 — (R2- karbonylometyleno)-3-etylo-l, 2, 3, 4, 6- 7- heksahydro - 9, 10 - dwumetoksy-llb-benzo(a) chinolizyne o wzorze IV. 3. '
3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie 3-etylo-l, 2, 3, 4, 6, 7-heksahydro-9, 10- dwumetoksy - 2 - metoksykarbonylometyleno- -ll-b-benzo(a) chinolizyne o wzorze IV.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, 2 lub 3, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie (+) -3-etylo-l, 2, 3, 4- 6, 7-heksahydro-9, 10- - dwumetoksy - 2 - metoksykarbonylometyleno -llb-benzo(a) chinolizyne o wzorze IV. The Wellcome Foundation Limited Zastepca: mgr Józef Kaminski rzecznik patentowy 8 7 (HO < w H% C2HS PL