PL46478B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych pochodnych 5-hydroksydwubenzocyklo¬ heptanu o ogólnym wzorze 1, w którym X ozna¬ cza grupe —CH2—CH2— albo grupe —CH=CH—, a Ki — atom chlorowca albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla. R2 — atom wodoru, atom chlorowca albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla.Sposób wedlug wynalazku polega na wytwo¬ rzeniu ze zwiazku o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym Ki i R2 posiadaja wyzej podane znaczenie lub odpowiedniego halogenku kwasowego, keto- przez zamkniecie pierscienia, redukcji utworzo¬ nego ketonu do odpowiedniego alkoholu i ewen¬ tualnie odwodornieniu grupy —CH2—CH2— al¬ bo przed zamknieciem pierscienia, albo miedzy zamknieciem pierscienia i redukcja ketonu albo po redukcji ketonu.Jako chlorowce podstawniki wchodza w ra¬ chube przede wszystkim chlor i brom, a jako grupy alkilowe, zwlaszcza metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa i trzeciorzed, butylowa.Otrzymywanie ketonu przez zamkniecie piers¬ cienia stosowane w tym sposobie zostalo juz opisane przez T. W. Campbell i inni w Helv.Chim. Acta 36, 1489 (1953) dla reakcji nitrowa¬ nych zwiazków dwufenyloetanowych. Badacze ci zastosowali przy tym kwas polifosforowy ja¬ ko srodek powodujacy zamkniecie pierscienia.Mozliwe jest równiez przeprowadzenie zam¬ kniecia pierscienia z wysoka wydajnoscia przez to, ze wytwarza sie najpierw chlorek kwasowy z kwasu karboksylowego i chlorku tionylu i ten przeprowadza w keton pod wplywem kataliza¬ torów Friedel — Craftsa.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku, w których X oznacza grupe —CH=CH— otrzymuje sie wedlug normalnie przyjetych me¬ tod, korzystnie przez przeprowadzenie grupy —CH2—CH2— w grupe —CH=CH— w ketonach wytworzonych wyzej opisanym sposobem.Ketony przeprowadza sie nastepnie przez re¬ dukcje w odpowiednie alkohole;.Przeprowadzenie grupy —CH2—CH2— w gru¬ pe —CH=CH— mozna osiagnac równiez we wczesniejszym stadium w ten sposób, ze grupe —CH2—CH2— kwasu 1,2-dwufenyloetanokarbo- ksylowego zastosowanego jako material wyjscio¬ wy przeprowadza sie w grupe —CH=CH—. W tym przypadku napotyka sie jednak na wieksze trudnosci. W koncu, redukcje mozna przeprowa¬ dzic równiez po utworzeniu ketonu, a nastep¬ nie przeprowadzac grupe —CH2—CH2— w gru¬ pe —CH=CH—.Podstawione kwasy 1,2-dwufenyloetanokarbo- ksylowe stosowane jako substancje wyjsciowe mozna wytworzyc w ten sposób, ze kwas fenylo¬ octowy kondensuje sie z bezwodnikiem kwasu ftalowego, przy czym nastepuje odkarboksylo- wanie, produkt reakcji zmydla sie, a utworzony przy tym enol redukuje sie jodowodorem i fos¬ forem. Podstawniki moga znajdowac sie w kwa¬ sie fenylooctowym, w bezwodniku kwasu fta¬ lowego lub w obydwu.Zwiazki odpowiadajace w sposobie wedlug wynalazku karbinolom, w których rdzenie fe- nylowe nie sa podstawione, sa juz znane. Zna¬ ne sa równiez dwubenzo —(a, d)— 1,4-cyklo- heptadienon-5 o temperaturze topnienia 90° C z pracy I. H. Klinkhamera Uniwersytet w Lip¬ sku (1951) oraz z pracy W. Treibsa i H. J. Klink- hammera Ber. 84, 671 (1951). Dwubenzo —(a, e)— l,3,5,cykloheptatrienon-5 jest opisany przez Treibsa i Klinkhammera o temperaturze top¬ nienia 98° C oraz przez G. Berti, gazz. chim.Ital. 87, 293 (1957). I. J. Org. Chem. 22, 230 (1957), gdzie wymieniona temperatura topnienia wy¬ nosi 120° C.Nowe zwiazki posiadaja dzialanie antybio- tyczne. Sa one równiez wartosciowymi produk¬ tami wyjsciowymi do wytwarzania zwiazków typu eterów, bedacych równiez pochodnymi dwubenzocykloheptanu.Wymienione zwiazki wykazuja miedzy innymi silna aktywnosc antyhistaminowa i antyacetylo- cholinowa. Ich wytwarzanie stanowi przedmiot patentu nr 46479.Nowe zwiazki stosowane jako srodki lecz¬ nicze mozna mieszac z odpowiednimi nosnika¬ mi i przeprowadzac w postac odpowiednia do uzycia. Wynalazek objasniaja nastepujace przy¬ klady: Przyklad I. W kolbie 500 ml zadaje sie 110 ml 85V» syropu fosforowego 160 g P205 w temperaturze 80° C, mieszajac. Temperature mieszaniny utrzymuje sie na poziomie 100° C w ciagu 1 godziny, po czym ogrzewa dalej do 170° C. W tej temperaturze dodaje sie wsród sil¬ nego mieszania 50 g l-(p-tolylo)-2-(-o-karbo- ksyfenylo)-etanu malymi porcjami, po czym miesza sie w tej samej temperaturze jeszcze w ciagu 4 godzin.Po ochlodzeniu zawartosc kolby wylewa sie do wody lodowatej. Mase miesza sie jeszcze pól godziny i ekstrahuje eterem. Roztwór etero¬ wy przemywa sie 2 n-roztworem sody i woda.Po wysuszeniu i odparowaniu eteru pozostalosc poddaje sie frakcjonowanej destylacji w prózni.Otrzymano zwiazek 3-metylodwubenzo (a, d) — l,4-cykloheptadienon-5 o temperaturze topnie¬ nia 165—167°C/2 mm z 81°/o-wa wydajnoscia.Tak otrzymany 10 g keton rozpuszcza sie w 150 ml 96°/o-owego alkoholu i ogrzewa w cia¬ gu 20 godzin pod chlodnica zwrotna z 2000 g 0,5°/o-owego amalgamatu sodowego. Alkoholowy roztwór wylewa sie do wody lodowatej zakwa¬ szonej 3 n-kwasem octowym. Osad odsacza sie, suszy i krystalizuje z eteru naftowego albo ben¬ zyny. Wydajnosc: 87%, temperatura topnienia 124—125° C. W ten sposób otrzymany zwiazek jest 3-metylodwubenzo-(a,d)-l,4-cykloheptadie- nolem-5.Przyklad II. 7,8 g l-(p-chlorofenylo)-2-(o- -karboksyfenylo)-etanu rozpuszcza sie w 10,7 g chlorku tionylu, a otrzymany roztwór ogrzewa sie w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna.Nadmiar chlorku tionylu oddestylowuje sie, po czym chlorek kwasowy rozpuszcza sie w 80 ml CS2. Nastepnie dodaje sie 4,6 g chlorku glino¬ wego. Z chwila kiedy reakcja, która rozpoczyna sie dopiero po kilku godzinach, zakonczy sie, co poznaje sie po zaprzestaniu • wywiazywania sie kwasu solnego, ogrzewa sie do wrzenia jesz¬ cze 6 godzin pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i wylewa na lód. Warstwe dwusiarczku wegla oddziela sie, a warstwe wod¬ na przemywa eterem. Polaczone warstwy orga¬ niczne suszy sie siarczanem sodowym i saczy, po czym usuwa sie rozpuszczalnik na drodze destylacji. Pozostalosc poddaje sie frakcjonowa¬ nej destylacji w prózni. Frakcje wrzaca w tem¬ peraturze 160—164° C/0,01 mm krystalizuje sie z eteru naftowego. Wydajnosc: 4 g 3-chloro- dwubenzo-(a,d)-l,4-cykloheptadienonu-5. Tem¬ peratura topnienia 55—57° C.Przez powtórne przekrystalizowanie mozna jeszcze podniesc temperature topnienia do 62,5—63,5° C. 12,1 g otrzymanego w ten sposób zwiazku rozpuszcza sie w 190 cm3 96%-wego — 2 —etanolu. Roztwór ogrzewa sie do wrzenia w cia¬ gu 20 godzin pod chlodnica zwrotna z 2,2 kg 0,5%-wego amalgamatu sodu.Roztwór alkalizowany wylewa sie do wody z lodem, zakwaszonej 3-N kwasem octowym.Utworzony osad odfiltrowuje sie, suszy i wy- krystalizowuje w benzynie. Otrzymuje sie 9,1 g 3-chlorodwubenzo-(a,d) l,4-cykloheptadienol-5, o temperaturze topnienia 117—118° C. Wydaj¬ nosc wynosi 75%.Przyklad III. W kolbie 100 ml ogrzewa sie do wrzenia mieszanine 6,7 g 3-metylodwu- benzo-(a,d)-l,4-cykloheptadienonu-5, 5,3 g N- bromoimidu kwasu bursztynowego i 0,1 g nad¬ tlenku benzoilu w 25 ml czterochlorku wegla w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu odsacza sie imid kwasu bursztyno¬ wego i zateza. Pozostaly zwiazek monobromowy mozna przekrystalizowac z eteru naftowego (temperatura topnienia 60—80° C). 6,4 g produktu bromowanego ogrzewa sie z 20 ml pirydyny, po czym mieszanine wlewa sie do 250 ml 2 n-kwasu solnego. Osad odsacza sie i krystalizuje z eteru naftowego (temperatura topnienia 60—80° C). Wydajnosc: 3-metylodwu- benzo-(a,e)-l,3,5-cykloheptatrienon-5 wynosi 78%, temperatura topnienia 80—81° C. 10 g 3-metylodwubenzo-(a,e)-1,3,5-cyklohepta- trien-5-onu rozpuszcza sie w 150 ml 96%-wego etanolu i ogrzewa do wrzenia 20 godzin pod chlodnica zwrotna z 2 kg 0,5% amalgamatu so¬ dowego. Roztwór alkoholowy wylewa sie do wody lodowatej zakwaszonej 3 n-kwasem octo¬ wym. Utworzony osad odsacza sie, suszy i krys¬ talizuje z eteru naftowego albo benzyny. Otrzy¬ muje sie 7,5 g 3-metylodwubenzo-(a,e)-l,3,5-cy- kloheptatrienolu-5, o temperaturze topnienia 118—119,5° C. Wydajnosc 75%.Przyklad IV. Rozpuszczono 5,0 g l-(p- bromku-fenylu) 2-(0-karboksyfenylo)-etanu w 5,7 g chlorku tionylu i otrzymany roztwór go¬ tuje sie w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrot¬ na. Nadmiar chlorku tionylu usuwa sie przez destylacje, a pozostalosci rozpuszcza sie w 30 cm8 siarczku wegla.Otrzymany roztwór dodaje sie do 4,3 g chlorku glinowego rozpuszczonego w 50 cm3 siarczku wegla. Wytwarza sie przy tym wol¬ niejszy prad kwasu solnego. Mieszanine reak¬ cyjna gotuje sie w ciagu 8 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym chlodzi sie ja i wylewa do kwasu solnego zawierajacego lód. Po dodaniu benzoju mieszanine filtruje sie Oddziela sie warstwe organiczna i plucze dokladnie 2-N wodorotlenkiem sodowym, a nastepnie woda.Otrzymany roztwór suszy sie nad siarczanem sodowym. Po usunieciu rozpuszczalnika przez destylacje pozostaje olej.Nastepnie dodaje sie metanolu i oddziela w postaci materialu krystalicznego 3-bromodwu¬ benzo-(a,d)-1,4-cykloheptadienon-5, o tempera¬ turze topnienia 70—75° C. Wydajnosc wynosi 2,5 g = 53%. Przez wykrystalizowanie z eteru naftowego (zakres wrzenia 60-^80° C) mozna temperature topnienia podniesc do 80—81° C.Widmo spektralne IR wskazuje wyraznie obec¬ nosc grupy karbonylowej i ponadto odpowiada pelnemu widmu spektralnemu polaczen podob¬ nych, zawierajacych inne skladniki zastepcze.W kolbie o pojemnosci 100 ml ogrzewa sie do wrzenia mieszanine 8,6 g tak otrzymanego 3-bromodwubenzo- (a,d)-l,4-cykloheptadienonu-5 5,3 g N-bromosukcinimidu i 0,1 g nadtlenku benzoilu w 30 cm8 czterochlorku wegla w ciagu dwóch godzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlo¬ dzeniu do temperatury pokojowej oddziela sie przez filtrowanie opadniety sukcinimid, po czym rozpuszczalnik usuwa przez destylacje. Utwo¬ rzony dwubromek moze byc wykrystalizowany z eteru naftowego.Ogrzewa sie 9,1 g dwubromku z 30 cm8 piry¬ dyny i mieszanine wylewa do 300 cm3 2 N-kwa¬ su solnego. Osad odfiltrowuje sie i wykrystalizo- wuje z eteru naftowego. Otrzymuje sie 3-bromo¬ dwubenzo (a,e)-l,3,5-cykloheptatrienon-5 przy wydajnosci 74% o temepraturze topnienia 111 — 112° C.Rozpuszcza sie 8,5 g 3-bromodwubenzo- (a,e)- -l,3,5-cykloheptatrienon-5 w 140 ml etanolu i razem z 2 kg amalgamatu sodowego (0,5%) ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 20 godzin pod chlodnica zwrotna. Roztwór alkoholizowany wy¬ lewa sie do wody zakwaszonej 3 N-kwasem octowym. Utworzony osad odfiltrowuje sie, su¬ szy i wykrystalizowuje w eterze naftowym lub w czystej benzynie. Otrzymuje sie 6,0 g 3-bromo¬ dwubenzo- (a,e)-l,3,5-cykloheptatrienolu-5, o temperaturze topnienia 152—153° C przy wydaj¬ nosci 70%. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 5-hydroksydwubenzocykloheptanu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupe —CH2-^CH2— lub grupe —CH=CH—, Rx — — 3 —atom chlorowca lub grupe alkilowa z naj¬ wyzej 4 atomami wegla, a R2 — atom wodo¬ ru, chlorowca lub grupe alkilowa z najwyzej 4 atomami wegla, znamienny . tym, ze ze zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Ki i 7?2 posiadaja wyzej podane znaczenie, lub odpowiedniego halogenku kwasowego wy¬ twarza sie keton przez zamkniecie pierscie¬ nia, po czym utworzony keton redukuje do odpowiedniego alkoholu i ewentualnie grupe —CH2—CH2— odwodornia przed zamknie¬ ciem pierscienia, albo miedzy zamknieciem pierscienia i redukcja ketonu lub po redukcji ketonu. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zamkniecie pierscienia prowadzi sie w obec¬ nosci kwasu polifosforowego. N. V. Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken v/h Brocades — Stheeman & Pharmacia Zastepca: mgr inz. Adolf Towpik rzecznik patentowy zo )r i COOH Y/zór Z
2. 2.G. ..R:ch ci 100 egz. PL