PL45815B1

PL45815B1 -

Info

Publication number: PL45815B1
Application number: PL45815A
Authority: PL
Filing date: 1960-06-02
Publication date: 1962-04-15

Description

Opublikowano dnia 30 czerwca 1962 r. sv ,,»"*»* POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 45815 KI. 12 Pf 6 Egyesiilt Gyógyszer-cs Tnpszergy&r *) Budapeszt, Wegry Sposób wytwarzania nowych estrów kwasów karboksylowych N -.(bata - hydroksyatylo) - N' - [gamma - (3f - chloro -10' - fanotlazynylo) - propylo] - piperazyny Patent trwa od dnia 2 czerwca 1960 r.Wiadomo, ze N - (beta - hydroksyetylo) - N'- [ganuna-ta^chlaro-lO^feniotiazynylo) - propylo]* piperazyna o wzorze 1 posiada dzialanie seda¬ tywne i ataraktyczne.Stwierdzono, ze *estry o wzorze II, wytwor- rzone ze zwiazków o wzorze I przez reakcje z kwasem karfooksylowym o wzorze ogólnym RCOOH, w którym R oznacza cykliczna reszte albo grupe zawierajaca jedna lub wiecej reszt cyklicznych posiadaja znacznie mniejsza tok¬ sycznosc od zwiazku o wzorze I oraz wyka¬ zuja dluzszy czas dzialania tak, ze na ogól posiadaja lepszy indeks terapeutyczny. Stwier¬ dzono, ze zwlaszcza te estry kwasu benzoeso¬ wego sa czynne, które zawieraja 2 lub 3 gru¬ py metoksylowe w pierscieniu benzenowym.*) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspól¬ twórcami wynalazku sa inz. dr Lajos Toldy, inz. dr Jóseff Borsch i dr Borin Dumberick.Tak np. za pomoca estru kwasu 3,4,5-trój- metoksybenzoesowego zwiazku o wzorze I po¬ danego „per os" w ilosci 2V# wartosci LDM osiaga sie sedatywne dzialanie przez 10 go¬ dzin. Jednakowo wysokie dzialanie sedatywne mozna osiagnac przez podanie llf/t wartosci LD50 zwiazku o wzorze I, przy czym jednak czas dzialania jest znacznie krótszy. Wartosc LD50 zwiazku o wzorze I (per os) wynosi 630 mg/kg, podczas gdy ta sama wartosc od¬ powiedniego kwasu 3,4,5-trójmetoksybenzoeso- wego wynosi 1600 mg/kg. Toksycznosc nowego estru jest wiec znacznie mniejsza od toksycz¬ nosci zwiazku o wzorze I. Równiez dzialanie sedatywne i kataleptyczne jest silniejsze, ani¬ zeli zwiazku o wzorze I. Wzmagajace dziala¬ nie narkotyczne na szczura jest mniej wiecej takie same jak zwiazku o wzorze I.Podobne wyniki otrzymuje sie z estrami utworzonymi z kwasów karboksylowych za-wferajacych inne reszty cykliczne, np. z estra¬ mi kwasu dwufenylooctowego, z estrami kwa¬ su benzoesowego, z estrami kwasu trójetoksy- benzoesowego itd.Estry mozna otrzymywac przez reakcje zwia¬ zku o wzorze I albo jego zdolnych do reakcji pochodnyich takich jak np. zwiazki alkaliczne albo haloidki jak chlorek z kwasem karbo- ksylowym. Zamiast wolnego kwasu mozna sto¬ sowac jego funkcjonalne pochodne jak chlo-r rek kwasowy, bezwodnik kwasu. Estryfikacje mozna prowadzic w rozpuszczalnikach obojet¬ nych jak benzen; toluen, chloroform, dwu- chloroetylenj przy czym takze moga byc sto¬ sowane srodki wiazace kwasy. Jak rozpusz¬ czalnik, mozna stosowac równiez organiczne srodki wiazace kwasy np. pirydyne. Estryfi¬ kacje mozna równiez prowadzic w obecnosci katalizatorów, korzystnie w obecnosci kwasów.Wytworzone estry mozna przeprowadzic w znany sposób? w ich sole organiczne lub nie¬ organiczne stosowane w terapii. J&ko takie mozna wymienic np. cytrynian, winian, askor- binian, maleinian, fumaran, chlorowodorek, fosforan, etanosulfonian, metanosulfonian, bur- sztynian.Grupa cykliczna kwasu stosowanego do wy¬ twarzania estru moze byc aromatyczna lub nasycona np. fenylowa, naftylowa* cykloheksy- lowa, cyklopentylowa. Moze byc równiez gru¬ pa heterocykliczna, np. pirydylowa. Zastoso¬ wana reszta kwasowa moze zawierac równiez wiecej grup cyklicznych. Jako podstawniki grupy cyklicznej nalezy wymienic grupy: al¬ kilowa, chlorowcowa, oksylowa, alkoksylowa, aminowa, alkiloaminowa, dwualkiloaminowa, acyloksylowa.Grupa cykliczna moze byc bezposrednio zwiazana z grupa karboksylowa. Moze byc ona jednak zwiazana z grupa karboksylowa po¬ przez nasycony lub nienasycony lancuch ali¬ fatyczny. Mozna równiez poza tym stosowac kwasy dwukarboksylowe.Mozna stosowac nastepujace kwasy karbo¬ ksylowe: kwas benzoesowy, p-chlorobenzoeso- wy, trójchlorobenzoesowy, 3,4,5-trójmetoksy- benzoesowy, dwumetyloamino-benzoesowy, na- ftoesowy, nikotynowy, izonikotynowy, cyklo- "heksanokarboksylowy, cynamonowy, 3,4,5-trój- ^oaetoksycynamonowy, fenylooctowy, fenoksy- octowy, migdalowy, fenylopropionowy, cyklo- pentylopropionowy, dwufenylooctowy, p-chlo- rodwufenylooctowy, dwucykloheksylooctowy, dwunaftylooctowy, benzylowy, alfa-beta-dwu- fenylobursztynowy, 3,4,5-trój-III-rzed., buty- lo-benzoesowy itd.Przyklad I. Do 0 g N-(beta-hydroksy- etylo^N^feamma - (S^hloro-lC-jfenoftiazynylo)- propylo] -piperazyny o wzorze I rozpuszczonej w 100 ml pirydyny dodaje sie chlodzac woda lodowata 18 g chlorku kwasu 3,4,5-trójmeto- ksybenzoesowego. Mieszanine wstrzasa sie az do rozpuszczenia (okolo 20 minut) nastepnie pozostawia w temperaturze pokojowej w cia¬ gu nocy, po czym rozciencza woda, wydzielo¬ ny pól-staly produkt kilkakrotnie dekantuje woda, nastepnie ekstrahuje chloroformem, przemywa woda, suszy nad bezwodnym siar¬ czanem magnezu i odpedza rozpuszczalnik.Pozostaly ester kwasu trójmetoksybenzoesowe¬ go zwiazku o wzorze I rozpuszcza sie w 150 ml absolutnego alkoholu, dodaje 5 g kwasu fumarowego i ogrzewa do wrzenia w ciagu kilku minut. Po odstaniu przez noc odsaqapr sie go i przemywa absolutnym alkoholem/ WydajnosC: 13,5 g dwufumaranu estru kwa¬ su trójmetoksybenzoesowego zwiazku o wzo¬ rze L Temperatura topnienia 194—196°C po uprzednim spieczeniu.Przyklad II. Reakcje prowadzi sie jak w przykladzie I, z ta róznica, ze do wytwo¬ rzenia estru stosuje sie chlorek benzoilu.Przekrystalizowany z dioksanu dwufumaran estru kwasu benzoesowego zwiazku o wzo¬ rze I topnieje w temperaturze 217—219°C.Przyklad III. Reakcje prowadzi sie jak w przykladzie I, z ia róznica, ze do wytwo¬ rzenia estru stosuje sie chlorek p-chloroben- zoilu. Przekrystalizowany z dioksanu dwufu¬ maran estru kwasu p-chlorobenzoesowego zwiazku o wzorze I topnieje w temperaturze 215—217°C.Przyklad IV. Reakcje prowadzi sie jak w przykladzie I, z ta róznica, ze do wytwo¬ rzenia estru stosuje sie chlorek kwasu feny¬ looctowego. Przekrystalizowany z absolutnego alkoholu dwufumaran estru kwasu fenylo¬ octowego zwiazku o wzorze I topnieje w tem¬ peraturze 172—174°C.Przyklad V. Reakcje prowadzi sie jak w przykladzie I, z ta róznica, ze do wytwo¬ rzenia estru stosuje sie chlorek kwasu dwu¬ fenylooctowego. Przekrystalizowany z abso¬ lutnego alkoholu dwufumaran estru kwasu dwufenylooctowego zwiazku o wzorze I topnie¬ je w temperaturze 208-r-210°Ci -% -"Przyklad VI. 12 g N-(beta-hydroksyety- lo) - N' - [gamma - ^'-chloro-lO' - fenotiaztynylo)- propylo]-piperazyny w 80 ml absolutnego to¬ luenu ogrzewa sie do wrzenia mieszajac w cia¬ gu 12 godzin z 0,8 g dokladnie rozdrobnionego sodu metalicznego, nastepnie chlodzi i doda¬ je 7,5 g chlorku 3,4, 5-trójmetoksybenzoilu.Po dwugodzinnym mieszaniu i ogrzewaniu do wrzenia, schlodzona mieszanine wytrzasa sie z woda, a toluen odparowuje w prózni. Po¬ zostajacy syrop (15 g) rozpuszcza sie w 90 ml goracego absolutnego alkoholu, dodaje 6 g kwasu fumarowego i ogrzewa do wrzenia w ciagu kilku minut. Produkt (17,5 g) wydzie¬ lony w czasie stania oddziela sie i przekrysta- lizowuje z alkoholu. Wydajnosc 15 g dwufu- maramu estru N - (beta - hydroksyetylo) - NV [gamma - (3'-chloro - 10' - fenotiazynylo - propylo] piperazyny z kwasem 3,4,5-trójmetoksyben- zoesowym. Temperatura topnienia 192—193°C po uprzednim spieczeniu.Przyklad VII. 4 g zwiazku o wzorze I rozpuszcza sie w 50 ml bezwodnego chlorofor¬ mu i dodaje w temperaturze pokojowej 2,7 g chlorku 3,4,5-trójmetoksybenzoilu. Po . krót¬ kim wstrzasaniu otrzymuje sie czysty roztwór, który pozostawia sie w temperaturze pokojo¬ wej na okres 3 godzin. Nastepnie wytrzasa sie go z roztworem kwasnego weglanu sodo¬ wego i z woda, po czym po wysuszeniu nad siarczanem magnezu odpedza chloroform. Po¬ zostalosc (5,9 g) rozpuszcza sie w 36 ml go¬ racego absolutnego alkoholu i.po dodaniu 2,4 g kwasu maleinowego ogrzewa, do wrzenia da¬ lej w ciagu 5 minut. Pozostawia sie przez noc w lodówce, po czym wydzielony osad odsacza i przemywa niewielka iloscia abso¬ lutnego alkoholu. Przekrystalizowany z abso¬ lutnego alkoholu dwumaleinian estru kwasu 3,4,5-trójmetoksybenzoesowego zwiazku o wzo¬ rze I topnieje w temperaturze 177—180°C.Przyklad VIII. 4 g zwiazku o wzorze I rozpuszcza sie w 50 ml bezwodnego dwuchlo- roetanu w temperaturze pokojowej i dodaje 2,7 g chlorku 3,4,5-trójmetoksybenzoilu, po czym pozostawia do odstania na 20 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie wytrza¬ sa sie z roztworem kwasnego weglanu sodo¬ wego i z woda, po czym po wysuszeniu odpe¬ dza dwuchloroetan. Pozostalosc (6 g) rozpusz¬ cza sie w 145 ml goracego absolutnego alko¬ holu i po dodaniu 2,4 g kwasu fumarowego ogrzewa do wrzenia w ciagu kilku minut, po czym otrzymuje sie czysty roztwór. Po staniu w lodówce wydziela sie dwufumaran estru kwasu 3,4,5-trójmetoksybenzoesowego zwiazku o wzorze I w postaci krystalicznej.Przyklad IX. Reakcje prowadzi sie jak w przykladzie VIII, z ta róznica, ze surowy produkt otrzymany po odpedzeniu dwuchlo- roetanu rozpuszcza sie w 20 ml absolutnego acetonu i chlodzac dodaje 1,7 ml kwasu eta- nosulfonowega Otrzymany roztwór miesza sie z 200 ml absolutnego eteru, przy czym wy¬ dziela sie syropowata masa, która przy staniu przechodzi w postac krystaliczna. Produkt ten odsacza sie na nuczy, przemywa absolutnym eterem, suszy, w celu oczyszczenia miesza z nieduza iloscia absolutnego acetonu 1 odsa¬ cza. Otrzymany w ten sposób dwuetanosul- fonian estru N-(beta-hydroksyetylo)-N,-gamma <3* -ichloro-lO^feaotiazynyloj-piropylolrpipefrazy- ny z kwasem 3,4,5-trójmetoksybenzoesowym przekrystalizowany z metyloetyloketonu topnie¬ je w temperaturze 140—145°C. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych estrów kwa¬ sów karboksylowych N-(beta-hydroksyety- lo) - N,-[gamma-(3,-chlaro-10,-fenj0ftiajZyiiyjlo)- propylo]-piperazyny, o wzorze II, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o wzorze I albo jego pochodna zdolna do tworzenia estru pod¬ daje sie reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze RCOOH, w którym R oznacza reszte cykliczna albo grupe zawierajaca jedna albo wiecej reszt cyklicznych, albo z jego funkcjonalna pochodna.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwas karboksylowy stosuje sie kwas benzoesowy zawierajacy 2 lub 3 gru¬ py metoksylowe albo jego funkcjonalne po¬ chodne.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako kwas karboksylowy zawierajacy 3. grupy metoksylowe stosuje sie kwas 3,4,5- trójmetoksybenzoesowy. Egyesiilt Gyógyszer — ss Tapszergyar Zastepca: mgr Józef Kaminski rzecznik patentowyDo opisu patentowego nr 45815 ctfa. N u i WJtór 1 jrt; sXKkCL (ck)r/v" ~CH*~ CHe~ °~ C0~R wzór- a P.W.H. wzór jednoraz. zam. PL/Ke, Czst. zam. 6S7 10.111.62 100 efiz. Al pism. ki. fil PL