PL45123B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano dnia 8 listopada 1961 r. 4. o -PHffi POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 45123 VEB Arzneimitteliuerk Dresden*) Raddbeul, Niemiecka Republika Demokratyczna KI. 12 q, 2 Sposób wytwarzania pochodnych czterohydro—(3—naftyloaminowych Patent trwa od dnia 18 marca 1959 r.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania pochodnych czterohydro- (3 -naf tyloami- nowych o ogólnym wzorze 1, w którym Ri ozna¬ cza reszte alkilowa o eo najmniej 3 atomach wegla, np. reszte propylowa, izopropylowa, bu- tylowa, allilowa albo krotylowa albo reszte ary- loalkilowa, zawierajaca co najmniej 8 atomów wegla, jak reszte fenyloetylowa, a R2 oznacza reszte o ogólnym wzorze 2, w którym #3 ozna¬ cza wodór alfco alkil, np. -CHSf -C2H5, -C3H7, -CtHg, przy czym obie grupy moga zawierac do 12 atomów wegla. Reszty alkilowe Rs moga po¬ siadac pierscienie zamkniete i moga byc podsta¬ wione tlenem albo azotem, np. reszty piperydy- nowe, morfolinowe, piperazynowe, n oznacza liczbe 1 lub 2.Wiadomo, ze pierwszorzedowe i drugorzedowe grupy aminowe w ukladach pierscieniowych mozna wprowadzac w reakcje z haloidkami dwualkiloaminoalkilowymi, chlorowcoalkilami *) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspóltwór¬ cami wynalazku sa Wolfgang Voigtlander i Helmut Wunderlich. oraz chlorowcoalkilami podstawionymi grupami dwualkiloaminokarboksylowymi w organicznych rozpuszczalnikach, jak benzen, toluen albo bu¬ tanol. Reakcje takie prowadzi sie w podwyzszo¬ nych temperaturach ze srodkami kondensujacy- mi, jak sól albo Na2COs lub tez Ibez tych srod¬ ków. Tak na przyklad angielski opis patentowy 704760 (Chem. Zentralblatt 1955, strona 9394) po¬ daje sposób wytwarzania N,N^dwualkilo-(2-piry- dylo)-etylenodwuaminy w toluenie, w tempera¬ turze od 75-90°C (348-363°K), a w opisie pa¬ tentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2.670.376 (Chem. Zentralblatt 1955, str. 10571) podano sposób wytwarzania N-naftylo(l)-N- cktylo-N^dwumetyloetylenodwuaminy w ksyle¬ nie za pomoca sodu w temperaturze 105 — 110° (378 —383° K). W innych przypadkach, opis pa¬ tentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2.700.680 (Chem. Zentralblatt 1956, strona 11508), kondensacje prowadzi sie w alkoholu n-(butylo¬ wym za pomoca Na2COz. Wymienione sposoby odznaczaja sie tym, ze proces przeprowadza sie zawsze w fazie jednorodnej.Nadto znane sa zwiazki, które odpowiadajawyzej podanemu wzorowi, w przypadku gdy RA ozntfcza wdtiór* albo reszte metj^owa lub etylo¬ wa (Gaz. Oiim. It. SC (1950) str. 281 do 298 i SI (195i) strony 587—595. Powyzsze zwiazki otrzy¬ muje sie jednak przez reakcje amin z zwiazka¬ mi chlorowcowymi w; stosunku molowym 2:1.W procesie tym 1 mol aminy zuzyty zostaje zawsze na zwiazanie chlorowcowodoru i jest stracony dla dalszej reakcji. Poniewaz aminy Stanowia zwykle najdrozsze produkty wyjscio¬ we, trzeba ze wzgledów ekonomicznych stoso^ wac metody, w których mozliwie 1 mol aminy reaguje z 1 molem zwiazku chlorowcowego.Wiadomo poza tym z dziela Houben-Weyl — „Methoden der organischen Chemie" tom XI/I 1957, str. 26 — z8, iz przy reakcji amin z ehlo- rowcoalkilami stosuje sie lug alkaliczny do wia¬ zania chlorowcowodoru. Ponadto zaznaczono tam, iz przy poddawaniu amin reakcji z alkilo- haloddkami najkorzystniejszymi rozpuszczalnika¬ mi sa woda i alkohol.Mozliwosc stosowania analogicznych, jak wy¬ zej opisano, reakcji a wiec reakcji amin z chlo- cowcoalkilami w obecnosci lugów alkalicznych w celu wytwarzania produktów, o których mowa w niniejszym wynalazku wydawala sie watpli¬ wa, poniewaz nalezalo sie spodziewac, ze w tych warunkach grupa aminokarboksylowa ulegnie zmydlendu. W przypadku przemiany zwiazków o ogólnym wzorze 7 nie chodzi o wprowadzenie grupy alkilowej do zwyklej aminy drugorzedo*- wej, lecz o wprowadzenie grupy alkilowej lub alkenylowej do amidu kwasu aminooctowego ewentualnie amidu kwasu aminopropionowego, które sa podstawione reszta czterohydronaftylo- wa.Tego rodzaju aminy nie zachowuja sie tak jak normalne aminy drugorzedowe, a wykazuja wlasciwosci amidów aminokwasów. Wiadomo na przyklad, ze zwiazki p -alaniny sa nietrwa¬ le. Rozkladaja sie one na aminy pierwszorzedo- wa i odpowiednia pochodna kwasu akrylowego.Ponadto istniala w warunkach reakcji prowa¬ dzonej sposobem wedlug wynalazku obawa zmy- dlenia grup aminokwasowych lulb tez o przeami- dowania. Takze postepowanie odwrotne, a wiec reakcja zwiazków o wzorze 3 ze zwiazkami o wzorze 8, nasuwalo podobne watpliwosci.Stwierdzono, iz mozna jednak wytwarzac wy¬ mienione wyzej zwiazki, dzialajac na zwiazki o ogólnym wzorze 3 zwiazkami o ogólnym wzo¬ rze 4 albo na zwiazki o ogólnym wzorze 5 zwiaz¬ kami o ogólnym wzorze 5, w których Ri d Rj maja wyzej podane znaczenie. Reakcje prowadzi sie w dwunormalnym wodnym roztworze lugu, jak lug potasowy, sodowy, wodorotlenek wapnio¬ wy lub barowy, chlodzac albo w temperaturze pokojowej lub w temperaturze podwyzszonej i mieszajac. Reakcje mozna tez prowadzic w or¬ ganicznych rozpuszczalnikach takich jak buta¬ nol, benzen, ksylen i inne, z srodkami konden- sujacymi jak Na, Na2C03, K2C03 lub bez tych srodków, ogrzewajac i zachowujac stosunek mo¬ lowy aminy do zwiazku chlorowcowego w przy¬ blizeniu jak 1:1.Sposób prowadzenia procesu w 2n wodnym roztworze lugu, a wiec w fazie jednorodnej, po¬ siada te zalete, iz zasadowy produkt koncowy mozna oddzielic od lugu alkalicznego znajduja¬ cego sie i tak z poczatku w nadmiarze. W spo¬ sobie wedlug wynalazku zachodzi zatem potrze¬ ba odddestylowania rozpuszczalników. Ponadto reakcja miedzy amina i zwiazkiem chlorowco¬ wym zachodzi w odpowiednich stosunkach mo¬ lowych. Nie jest przeto konieczne stosowanie nadmiaru amin do wiazania tworzacego sie chlo¬ rowcowodoru.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki stanowia produkty wyjsciowe do wy¬ robu srodków leczniczych albo stosowane sa jako srodki lecznicze. Podkreslic nalezy ich silne dzia¬ lanie sympatykolityczne, obnizajace cisnienie krwi i oksytocyczne.W ponizszej tabeli porównuje sie dwa zwiazki opisane juz przedtem przez Marini-Bettolo, Chiaverelli i Bovet (Gaz. Chim. It. 80 (1950), str, 281-298 (1) i (2) z chlorowodorkiem N-cztc- ro hydro na ftylo-N-allilo- p -alaminodwuetyloami- nowyim (3) oraz z kilku innymi pochodnymi czterohydro- p -naftyloaminowymi i porównuje farmakologiczne dzialania tych zwiazków.Zwiazki te sa srodkami mniej lub wiecej ob¬ nizajacymi cisnienie krwi, przy czym zwiazek (3) przewyzsza inne, jak to wynika z tabelki.Inne zwiazki (4) i (7) wykazuja w stosunku do dotychczas znanych zwiazków równiez znacznie lepsze dzialanie.Z w i a z (I) chlorowodorekN-cztero- - hw dronaf ty lo-j^alanino- dwuamidowy (2)- chlorowodorek N^czte ro- hydronaftylo-N-me j^laoiao-dwumetyio- amidowy (3) chlorowodorek N-czt*»ro- hydronaftylo-N-all lo- P alaniaodiuumetylu- emidowy f4) chlorowodorek N-czterc- • hydronaftyk-N-allilo- j3-alanmodwu-n-butyló- amidowy (5) chlorowodorek N-cztero- hydronaftylo-N-allilo- f^lenino-dwttuobatglo- t amidowy (6) chlorowodorek N-cztero- hydronaftylo-N-a lilo- P-alaninopiperydyloiuy (7) chlorowodorekN-cztero- | hydronaftylo-N-allilo- ¦ P-alaninodwuizopropyl- | amidouy DL 50 26 21,5 23,5 i 33,8(x) 27,3(x) 25,3(x) 37 ~ i < 1*1 zeni nia 14, 14 3150 420 420 10 600 i 1 -to j 55.S 1 0,004 0,004 1 0,133 0,133 0,003 0,19 | W pierwszej kolumnie podano „Dosis-letalis" 50 na myszach albo szczurach (x) przez injekcje dozylna w mg/kg.W drugiej kolumnie obliczono planimetrycznie efekt obnizenia cisnienia krwi z uwzglednie¬ niem dawkowania. Zwiazek oznaczony cyfra (3) powoduje przy dawce 0,1 mg/kg dozylnie obni¬ zenia cisnienia krwi o 70 mm Hg, które wraca do nowej normy dopiero po 45 minutach. W ko¬ lumnie trzeciej przyjeto wartosc obnizenia cis¬ nienia dla zwiazku (3) jako 1 i na tej podstawie wyliczono pozostale wartosci.Dzialanie obnizajace cisnienie krwi wymie¬ nionych zwiazków oznaczono stosujac narkoty¬ zowane koty.Przyklad I. Do 20 czesci N-czterohydro- naftylo- £ - alaninodwuetyloarnidu i 100 czesci 2n NaOH dodaje sie kroplami w temperaturze pokojowej i mieszajac 14 czesci bromku allilu.Nastepnie ogrzewa sie w ciagu 2 godzin z chlod¬ nica zwrotna. Warstwe aminowa oddziela sie, siiszy i destyluje w prózni, stosujac pompe ole¬ jowa. £t&zyimge ***e ;1S ^Eesci 'N-ci-LtiolijUiu- naftyio-N-allile-^ -alaniiwdwttetyioamidu, ^wrza¬ cego w temperaturze 212 — 215°C **105 'if80c%), 2 — 3 mm Hg.Przyklad II. 33 czesci N-czterohydronaf- tylo-£- alanino*dwu*iHbutyioain4du, MG NaOH i 14 czesci iyromku allilu *daja po prze¬ róbce jak w przykladzie I, 25 czesci W^ettero- hydronaf tylo^N-allile-^p «¦ aJanin^dwwrótattyloa- midu, wrzacego w temperatuane '234-&KPC /1,1 mm Hg i497-^SQVm.Przyklad III. 21 czesci bromku N««ztero- hydronaf tylo-p - alamao^dwuetylowego,. 120vczes¬ ci icsylenu i 14 czesci weglanu potasowego za¬ daje sie w temperaturze wrzenia 15 imefciami bromku allilowego. Po dwugodzinnym ogrzewa¬ niu do wrzenia pod chlodnica zwrotna <*dsysa sie od soli nieorganicznych, oddestylowuje ksy¬ len i pozostalosc frakcjonuje w prózni, losujac pompe olejowa. Otrzymuje sie 27,cz$fei N«*llilo- N-czterohydronaf tylo-.p - -alamnodwiletyloamidu, wrzacego w tempe^atwrae ^10^2L3°i:/2,iii|n Hg (483-486° K).Przyklad IV. Z 65 czesci N-czterohydro- naftylo-P- alanino-dwu-n4utyloamidu, 200 czesci ksylenu i 28 czesci weglanu sodu i 28 czesci bromku allilu otrzymuje sie po przeróbce jak w przykladzie III 57 czesci N-czterohydroaafty- lo-N-allilo- p -alanino-dwu-n-butyloamidu, wrza¬ cego w temperaturze 226 - 230°C/1,3 mm Hg (499 - 503°K).Przyklad V. Z 57 czesci N^czterohydro* naftylo-p -alanino-dwu-izobutyloamidu, 25 czes¬ ci weglanu potasowego i 26 czesci bromku allilu otrzymuje sie po przeróbce jak w przykladzie III, 50 czesci N-czterohydronaftylo-N-allilo-P -alanino-dwu-izobutyloamidu, wrzacego w tem¬ peraturze 216 - 219°C/1,5 mm Hg (489-492°K).Przyklad VI. 46 czesci N-czterdhydronaf- tylo-p - alaninopiperydylu, 200 czesci ksylenu, 23 czesci weglanu potasu i 23 czesci bromku allilu poddaje sie przeróbce jak w przykladzie III, otrzymuje sie 35 czesci N-czterohydronaftylo- N-allilo- p -alaninopiperydylu, wrzacego, w tem¬ peraturze 224^226°C/1,5 mm Hg (497-*99°K).Przyklad VII. 30 czesci N-caterohydrop- naftylo-(3-alanino-dwu-izopropyloamidu, 200 cze¬ sci ksylenu, 14 czesci weglanu potasu i 15 czesci bromku allilu poddaje sie przeróbce jak w przy¬ kladzie III, otrzymuje sie 27 czesci Nrczteroby-dronaftylo - N - allilo - (L alani)noizopropyloo.mid, wrzacy w temperaturze 206^21 l^C/1,6 mm Hg (479_484°K). PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych czterohydro- -naftylo-aminowych o ogólnym wzorze I, w którym RA oznacza reszte alkilowa, zawiera¬ jaca co najmniej 3 atomy wegla jak reszta propylowa, izopropylowa, butylowa, izobuty- lowa, allilowa albo krotylowa albo reszte aryloalkilowa zawierajaca co najmniej 8 ato¬ mów wegla jak reszta fenyloetylowa, a R2 oznacza reszte o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym n = 1 albo 2, a R3 oznacza wodór albo reszte alkilowa jak -CH3, -C2H5 lub C3H7, przy czym obie te reszty moga zawierac do 12 atomów wegla, mogacych tworzyc pierscie¬ nie ewentualnie za pomoca atomu tlenu lub azotu, jak reszta pdperydynowa, piperazyno- wa allbo morfolinowa, znamienny tym, ze na zwiazki o ogólnym wzorze 3 dziala sie zwiaz¬ kami o ogólnym wzorze 4, lub na zwiazki o ogólnym wzorze 5 dziala sde zwiazkami o ogólnym wzorze 6, w których Rit R2 i n po¬ siadaja wyzej podane znaczenie a Hal ozna¬ cza atom chlorowca, jak chlor lub brom, zachowujac w przyblizeniu stosunek molowy 1:1, przf czym prowadzi sie reakcje w dwu- normalnym roztworze wodnym lugu jak lug potasowy, lug sodowy, wodorotlenek wapnio¬ wy albo barowy, przy równoczesnym chlo¬ dzeniu albo w temperaturze pokojowej lub w (podwyzszonej i mieszajac.

2. Odmiana sposobu wytwarzania pochodnych czterohydro - p - naf tylo aminowych wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze reakcje prowa¬ dzi sie w organicznych rozpuszczalnikach jak butanol, benzen, toluen, ksylen i inne, w dbecnosci srodków kondensujacych jak Na, Na2C03, K2C03 lub bez nich, w podwyzszo¬ nej temperaturze. VEB Arzneimittelwerk Dresden Zastepca: dr Andrzej Au, rzecznik patentowy Uzór f -(CH2)n-C0XD A/z dr Z vJT Wzór 5 Mat—R2 Wzór 6 HI N\R2 Wzór 5 -n/ NCH2)n-C0-N/ Wzór 7 /R3 Hal —R, Wzór h Wzór 9 1789. RSW „Prasa", Kielce. PL