PL45050B1 - - Google Patents

Description

RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 45050 KI. 12 p, 4 Chemische Fabrik Promonta G. m. b. H. *) Hamburg, Niemiecka Republika Federalna Sposób wytwarzania zwiazków organicznych o pierscieniu heterocyklicznym zawierajacym co najmniej jeden atom azotu jako podstawnik zasadowy Patent trwa od dnia 6 czerwca 1959 r.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zwiazków organicznych, które posiadaja pier¬ scien heterocykliczny zawierajacy co najmniej jeden atom wzotu, jako podstawnik zasado¬ wy. Jako zwiazki organiczne, w które jest , wprowadzony jako podstawnik pierscien he¬ terocykliczny zawierajacy atom azotu, wymie¬ nic nalezy przede wszystkim zwiazki fenotia- zynowe, które sa podstawione poprzez azot.Nowe zwiazki tego ugrupowania posiadaja ogólny wzór (1), przy czym R oznacza reszte cykliczna, lub acykliczna (w szczególnosci he¬ terocykliczna), która moze byc podstawiona; Rs oznacza proste wiazanie jak równiez nasy¬ cone lub nienasycone grupy alkilenowe lub olefinowe; Ra oznacza H2 lub jego jedno- lub dwupodstawniki.*) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspól¬ twórcami wynalazku sa dr inz. Ludwig Wil¬ helm Masch i dr Rudolf Petersen.R jest najkorzystniej pochodna fenotiazyno- wa, której atom N jest polaczony poprzez mostek alkilenowy z pierscieniem heterocyklicz¬ nym zawierajacym atom azotu.Ri oznacza (CH*)n, przy czym n oznacza liczbe calkowita 1 lub wieksza od 1, gdy n jest wieksze od 1 to jedna grupa CHt moze byc zastapiona przez O, S lub NH. A oznacza pro¬ ste wiazanie lub CR2, S, O, NR*, przy czym Rt = 1-2 atomów wodoru, lub jest reszta organiczna taka, jak alkilowa, oksyalkilenowa o 1-6 atomach C, arylowa lub aralkilowa.Zwiazki te wytwarza sie wedlug wynalazku przez kondensacje nitryli ze zwiazkami orga¬ nicznymi, które zawieraja dwa stojace na kon¬ cu atomy chlorowca. Organiczne zwiazki dwu- chlorowcowe odpowiadaja wzorowi (2), w któ¬ rym x oznacza chlor, brom, jod, fluor, Ri i A posiadaja wyzej podane znaczenie.Kondensacja uwodarniajaca przebiega we-dlug równania, podanego na zalaczonym ry¬ sunku.Gdy zwiazek dwuchlorowcowy przez kon¬ densacje uwodarniajaca z nitrylem zostaje zamknieto do pierscienia piperazynowego, to Rt oznacza (CHi), a A oznacza NRt.Gdy zwiazek dwuchlorowcowy ulega cykli- zacji do pierscienia piperydynowego, to Ri oznacza (CH*)t, a A oznacza CHi. Gdy zwia¬ zki dwuchlorowcowy przeprowadza sie w pier¬ scien pirolidynowy, Ri oznacza (CHt)t, a A oanacza wiazanie proste. Dla pierscienia mor* foUnowego Ri oznacza (CHi)t, a A oznacza O.Pierscien oksazolidynowy powstaje ze zwiaz¬ ku dwuchlorowcowego, w którym Ri oznacza (CHt)t ewentualnie CH*Ot a A jest wiazaniem prostym. Dla zamkniecia pierscienia tiazolidy- nowego Ri oznacza {CH*) ewentualnie CH2S, a A oznacza wiazanie proste.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wy¬ nalazku sa wartosciowe pod wzgledem tera¬ peutycznym.W celu otrzymania produktu kondensacji, który zawiera pierscien piperazynowy i feno- tiazynowy wprowadza sie w reakcje fenotia- zynoalkilonitryl z dwuchlorowcodwuetyloami- na podstawiona w danym przypadku w polo¬ zeniu N. Jako alkilonitryle fenotiazyny mozna wymienic na przyklad propionitryl, acetonitryl.Skladnikiem dwuchlorowcowym jest na przy¬ klad N-metylo-0, 0'-dwuchlorodwuetyloamina, N-oksy-etylo-P, (T-dwuchlorodwuetyloamina.Kondensacja zachodzi korzystnie w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku organicznym jakim jest przede wszystkim dwumetyloformamid. Ja¬ ko katalizatory uwódarniajace stosuje sie prze¬ de wszystkim nikiel Raney'a i kobalt Raney'a.Jako srodki kondensujace (chlorowcoakceptory) stosuje sie najkorzystniej zwiazki srebrowe ta¬ kie, jak fosforan srebrowy, siarczan srebrowy, weglan srebrowy, tlenek srebrowy, wodoro¬ tlenek srebrowy i substancje zasadowe jak zwiazki alkaliczne, na przyklad weglany i kwas¬ ne weglany alkaliów, tlenki, wodorotlenki al¬ kaliów oraz amidy. Uwodornienie prowadzi sie korzystnie w wysokiej temperaturze i pod cisnieniem.Wiadomo, ze produkt kondensacji pochod¬ nych fenotiazynowych ze zwiazkami pipera- zynowymi otrzymuje sie przez wprowadzenie w reakcje dwuchlorodwuetyloaminy z pierw- szorzedowa amina, która jest polaczona z ato¬ mem N fenotiazyny poprzez mostek alkileno- wy. Sposobem wedlug wynalazku kondensacje uwodarniajaca prowadzi sie nie z amina pierw- szorzedowa, lecz z nitrylami na przyklad fe- notiazynopropionitrylem. Sposób ten wykazuje miedzy innymi te róznice, ze produkt reakcji posiada w grupie alkilenowej o jedna grupe CH2 wiecej, niz przy stosowaniu znanego spo¬ sobu.Przyklad I N-metylopiperazylopropylofe- notiazyna. 2,5 mola fenotiazynopropionitrylu i 1 mol chlorowodorku N-metylo-0, P'-dwuchlo- rodwuetyloaminy rozpuszcza sie w 600 ml dwu- metyloformamidu, dodaje 2 mole AgtCOz, 200 g kobaltu Raney'a oraz dalsze 250 ml dwume- tyloformamidu i ogrzewa sie w ciagu 8 godzin w wysokocisnieniowym autoklawie, w tempe¬ raturze 140°C, pod cisnieniem 100 atm wodoru uwodarnia sie, a po obnizeniu nadmiernego cisnienia pozostawia sie jeszcze na 10 godzin w temperaturze 140°C. Mieszanine reakcyjna wyjmuje sie z autoklawu, rozpuszczalnik od¬ parowuje w prózni i pozostalosc rozpuszcza w chloroformie. Zasade uwolniona za pomoca dodatku K2CO3 ekstrahuje sie 201)/o-owym kwasem octowym i wydziela sie ja przez wie¬ lokrotne wyekstrahowanie eterem. Po odparo¬ waniu eteru otrzymuje sie zasade z wydajnos¬ cia okolo 40% (N-metylopiperazylopropylofeno- tiazyna). Wolna zasada topnieje w temperatu¬ rze 43—56°C, dwumalonian- w temperaturze 113—115°C, dwuchlorowodorek- w temperatu¬ rze 234—236°C (z rozkladem).Przyklad II. N-izopropylopiperazylopro- pylofenotiazyna. 0.1 mola fenotiazynopropioni¬ trylu i 0.05 mola chlorowodorku N-izopropy- lo-0, (T-dwuchlorodwuetyloaminy rozpuszcza sie w 600 ml dwumetyloformamidu, dodaje 0.1 mola AgtCOs, 20 g kobaltu Raney'a, na koniec lyzeczki sproszkowanej miedzi i CuCl w 150 ml dwumetyloformamidu i uwodarnia sie w ciagu 8 godzin w autoklawie w temperaturze 130° pod cisnieniem Ht wynoszacym 100 atm. Po wypuszczeniu nadmiaru wodoru dalej ogrzewa sie w ciagu 10 godzin w temperaturze 130°C.Obróbke przeprowadza sie tak, jak opisano w przykladzie I. Otrzymuje sie 11 g surowej zasady, która oczyszcza sie w postaci dwuchlo- wodorku na drodze destylacji frakcjonowanej lub krystalizacji. Wydajnosc 35—40Vt. Tempera¬ tura wrzenia zasady: 205—210°C przy 0.17 mm.Temperatura topnienia dwuchlorowodorku z absolutnego alkoholu 240—243°C z rozkladem.Przyklad III. N-piperydylopropylofenotia- zyna. 0.157 mola chlorofenotiazynopropinitrylu, 0.0785 mola bromku pentametylenu, 0.157 mola AgtCOz i okolo 30 g niklu Raney'a miesza sie — 2 —z 500 ml cykloheksanu i oprowadza do auto¬ klawu. Uwodornienie zachodzi w ciagu okolo 6 godzin przy cisnieniu okolo 50 atm i tempe¬ raturze 100°C. Obróbke przeprowadza sie tak, j-k opisano w przykladzie I. Otrzymana zasa¬ dowa pozostalosc przeprowadza sie do benze¬ nu i przesacza przez tlenek glinowy, uwalnia w prózni od rozpuszczalnika i rozpuszcza w ete¬ rze absolutnym. Eterowym roztworem chlorowo¬ doru wytraca sie chlorowodorek, który po prze- krystalizowaniu w mieszaninie acetonu i eteru naftowego topnieje w temperaturze 171—174°C.Przyklad IV. N-morfolinylppropylofeno- tiazyna. Mieszanine 0.3 mola fenotiazynopropio- nitrylu, 0.15 mola eteru 0, P'-dwuchloroetylo- wego, 0.3 mola AgtCO*, okolo 60 g kobaltu Kaney'a, nieco CuCl i sproszkowanej Cu i 600 ml dwuetyloformamidu umieszcza sie w auto¬ klawie i ogrzewa w ciagu 15 godzin w tempe¬ raturze 140°C pod cisnieniem wodoru 90 atm.Wydzielenie zasady zachodzi jak podano w przykladzie III. Z mieszaniny acetonu i lek¬ kiej benzyny krystalizuje chlorowodorek o tem¬ peraturze topnienia 125—128°C.Przyklad V. N-metylopiperazylopropylo- fenotiazyna. 0.3 mola fenotiazynopropionitrylu, 0.15 mola N-metylo-0, p'-dwuchloroetyloaminy w postaci chlorowodorku, 0,45 mola NaHCOt i okolo 50 g niklu Raney'a wprowadza sie 600 ml dwumetyloionnamidu do autoklawu. Uwo¬ dornienie zachodzi w temperaturze 140° pod cisnieniem 40 atm, po wypuszczeniu wodoru pozostawia sie jeszcze wsad na 15 godzin w temperaturze 140°C, po ochlodzeniu prze¬ sacza sie i uwalnia w prózni od rozpuszczal¬ nika. Pozostalosc rozpuszcza sie w 200 ml chlo¬ roformu i ekstrahuje sie 2n kwasem solnym.Zasade uwalnia sie przez zadanie weglanem potasowym, rozpuszcza w eterze (3 x 200 ml), suszy i destyluje w prózni (temperatura wrze¬ nia przy 0.1 mm = 200—205°C). Zasade mozna przeprowadzic prawie ilosciowo w dwumalo- nian o temperaturze topnienia 113—115°C. Wy¬ dajnosc 58-65'/*.Przyklad VI. l-metylo-4(Y-oksypropylo)- piperazyna. 0,3 mola etylenocyjanohydryny, 0.45 mola NaHCOt i 0.15 mola chlorowodorku N-metylo-0, 0'-dwuchloroetyloaminy uwodar- nia sie w obecnosci 50 g niklu Raney'a w 0.5 1 dwumetyloformamidu pod cisnieniem 50 atm i w temperaturze 140°C. Po 4 godzinach obni¬ za sie cisnienie wodoru do 10 atm i dalej ogrzewa sie w ciagu 14 godzin w temperaturze 140°C. Mieszanine reakcyjna w autoklawie po ochlodzeniu odciaga sie, przesacza i rozpusz* czalnik odparowuje w prózni. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w 250 ml chloroformu i wytrzasa z 2n kwasem solnym. Substancje niezasadowe usuwa sie przez wytrzasanie z mala iloscia eteru, a faze wodna alkalizuje weglanem po¬ tasowym. Zasade rozpuszcza sie w eterze, su¬ szy weglanem potasowym., i po odpedzeniu eteru pozostalosc destyluje w prózni. Tempe¬ ratura wrzenia l-metylo-4(y-oksypropylo)-pipe- razyny 125—130°C/12 mm. Temperatura top¬ nienia pikrynianu 248—250°C (rozklad).Przyklad VII. l-metylo-4-(0-fenyloetylo)- 0.43 mola benzylocyjanidu, 0.22 mola chloro¬ wodorku N-metylo-0, 3'-dwuchlorodwuetylo- aminy i 0.66 mola NaHCOt oraz 50 g niklu* Raney'a i 0.6 1 dwuetyloformamidu zasysa sie do autoklawu i uwodarnia sie pod cisnieniem 50 atm. Dalsza obróbke prowadzi sie jak w przykladzie VI. Temperatura wrzenia 151— 155°C/12 mm; temperatura topnienia dwuchlo- rowodorku l-metylo-4-(P-fenyloetylo) pipera¬ zyny 260—263°C.Przyklad VIII. l-metylo-4-dwumetylo- amino-etylopiperazyna. 0,5 mola dwumetylo- aminoacetonitrylu, 0,25 mola chlorowodorku N-metylo-0, p'-dwuchlorodwuetyloaminy, 0.75 mola NaHCOt i 30 g niklu Raney'a poddaje sie obróbce w sposób podany w przykladzie VI. Temperatura wrzenia 93—96°C/12 mm; tem¬ peratura topnienia trójchlorowodorku 1-mety- lo-4-dwumetyloaminoctylopiperazyny 262—264°C.Przyklad IX. N,N-dwuetylo-l-metylo-4- piperazynoacetamid. 0.45 mola nitrylu kwasu CtHt dwuetyloaminooksaminowego (= NCOCN) CiHi 0.23 mola chlorowodorku N-metylo-0, P'-dwu- chlorodwuetyloaminy, 0,69 mola NaHCOt i 30 g niklu Raney'a w 0.6 1 dwumetyloformamidu poddaje sie obróbce w warunkach podanych w przykladzie VI. Temperatura wrzenia 168 —172°C/14 mm, temperatura topnienia dwu- chorowodorku N,N-dwuetylo-l-metylo-4-pipera- zynoacetamidu 214—216°C, dwumaleinianu 175 — 176°C.Przyklad X. 1-metylononylopiperazyna. 0.5 mola oktylocyjanidu, 0.25 mola chlorowo¬ dorku N-metylo-P, 0'-dwuchlorodwuetyloaminy oraz 50 g niklu Raney'a w 600 ml dwumetylo¬ formamidu poddaje sie obróbce wedlug przy¬ kladu VI. Temperatura wrzenia 98—10?°C/0.4 ram; temperatura topnienia dwuchlorowodorku 1 -metylo-4-nonylopiperazyny 261—263°C.P rzylui a d XL N-morfolinoprepanoI-(3). 0.5 mola etylenocyjanohydryny, 0.25 mola ete¬ ru P* P'-dwuchloroetylowego, 0,75 mola NaHCO* i 30 g niklu Raney'a w 0.6 litra formamidu podaje sie obróbce wedlug przykladu VI. Tem¬ peratura wrzenia 134—i38°C/20 mm; tempera¬ tura topnienia pikrynianu N-morfolinopropa- nolu~<3) 136—137°C.Przyklad XII. l-metylo-4-(N-piperydy- noprdpyloj-piperazyny. 0.3 mola nitrylu N-pi- perydynopropionowegó, 0.15 mola chlorowodor¬ ku N-metylO-6, P'-dwuchloroetyloaminy, 0.45 mola NaHCOt i 30 g niklu Raney'e w 0,5 litra dwumetyloformamidu miesza sie razem i pod¬ daje sie dalszej obróbce wedlug przykladu VI.Temperatura wrzenia 165—170°C/17 mm; tem¬ peratura topnienia trójchlorowodorku 1-mety- lo-4-(N-piperydyno-propylo)-piperazyny 275 — 276°C Przyklad XIII. N,N-dwuetylo-4-morfOli- noacetamid. 0.5 mola nitrylu kwasu dwuetylo- aminooksamiriowego, 0,25 mola P, P'-dwuchloro- etyloeteru, 0.75 mola NaHCO* i 50 g niklu lttuiey'a poddaje sie reakcji podanej' wedlug przykladu VI. Temperatura wrzenia 174-176°C/19 mm; temperatura topnienia chlorowodorku N, N-dwuetylo-4-morfollnoacetamidu 186—187°C.Przyklad XIV. [(Metylo-4"-piperazylo-l") -3'~propylo]-9~karbazol. 0.5 mola nitrylu 9-karbazolopropionowego, 0,25 mola chlorowodorku N-metylo-p, P'-dwuchlo- rodwuetyloaminy; 0.75 mola NaHCO* oraz 50 g niklu Raney'a wprowadza sie do autoklawu z 0,6 litra dwumetyloformamidu i uwodarnia w temperaturze 50°C pod cisnieniem 50 atm jak w przykladzie VI. Oprócz [(metylo-4"-pi- perazylo-l'7-3'-propylo)]-9-karbazolu, tempera¬ tura topnienia 93°C, powstaje jako produkt uboczny zasada (temperatura topnienia 130°C).Zadany zwiazek karbazolowy mozna uwolnic ód tej zasady przez krystalizacje z lekkiej ben¬ zyny.Przyklad XV. [(Metylo-4"-pipe^azylo-l,,) -3'-propylo]-9-(l, 2, 3, 4-czterohydrokarbazol). 0.22 mola nitrylu 9-(l, 2, 3, 4-czterohydrokar- bazolo)-propionowego, 0.11 mola chlorowodor¬ ku N-metylo-P, P'-dwuchlorodwumetyloaminy, 0.33 mola NaHCOt i 30 g niklu Raney'a wpro¬ wadza sie do autoklawu z 0.6 litra dwumetylo¬ formamidu i uwodarnia w temperaturze 130° i 50 atm. Wyodrebnienie [(metylo-4"-piperazylo l")~3'-propylO[]-9~(l, ?., 3, 4-czterohydrokarba- iolu) przeprowadzono jak w przykladzie VI.Temperatura topnienia 134~~136°C. PL

Claims (3)

1. Zastrzezeni a patentowe 1. Sposób wytwarzania zwiazków organicz¬ nych o pierscieniu heterocyklicznym zawie¬ rajacym co najmniej jeden atom azotu ja¬ ko podstawnik zasadowy, znamienny tym, ze nitryle poddaje sie reakcji ze zwiazka¬ mi organicznymi zawierajacymi dwa stoja¬ ce na koncu atomy chlorowca w obecnosci wodoru, zasadowego srodka kondensujacego oraz katalizatora uwodarniajacego.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako katalizatory stosuje sie nikiel Ra- ney'a, lub kobalt Raney'a.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze jako srodek kondensujacy stosuje sie zwiazek srebrowy, taki jak fosforan sre¬ browy, siarczan srebrowy, weglan srebro¬ wy, tlenek srebrowy, wodorotlenek srebro¬ wy lub substancje zasadowe, jak zwiazki alkaliczne na przyklad weglany i kwasne weglany alkaliczne, tlenki, wodorotlenki i amidy. Chemische Fabrik Promonta GmbH Zastepca: dr Andrzej Au, rzecznik patentowy KCRlR5CM1N /"'\. Uaórt X- It X- R /y^nr i X-R1 ^ R-CR,, R3 CN + ^A ^R.GR R,CH2W^ ^ Równanie P.W.H. wzór jednoraz. zam. PL/Ke, Czst. zam. 2246 7.vn.61. 100 egz. Al pism. ki. lii. BIBLIOTEK Urzedu :,-^Mo^yo PL