PL44373B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano dnia 27 kwietnia 1961 r. /iii °* cofrf SlfliB POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 44373 KI. 12 p, 7/10 Instytut Farmaceutyczny*) Warszawa, Polska Sposób wytwarzania zwiazku 8-chloroffeofiliny z 2-(benzhydroksy)-N9 N-dwumelyloelyloaming Patent trwa od dnia 14 listopada 1959 r.Zwiazki o wlasciwosciach przeciwhistamino- wych i przeciwalergicznych, a wsród nich za¬ sada antyhistaminowa zwana benzhydramina, bedaca 2 - (benzhydroksy) - N,N-dwumetyloetylo- amina, posiadaja niepozadane dzialanie ubocz¬ ne na centralny uklad nerwowy, wywolujac nudnosci, wymioty, zawroty glowy, sennosc, spadek cisnienia krwi itp. Polaczenie tych zwiazków z 8-chloroteofilina zapobiega tym niepozadanym ubocznym objawom i wzmaga wlasciwosci przeciwhistaminowe, przeciwaler- giczne i przeciwzapalne, zwlaszcza zas wlasciT wosci przeciwymiotne. Zwiazki takie zna¬ lazly szerokie zastosowanie w leczeniu obja¬ wów wywolanych tak zwane choroba lokomo- cyjna (choroba morska, samolotowa, autobu¬ sowa itp.) oraz w zapobieganiu im.Znane sposoby otrzymywania zwiazków *) Wlasciciel patentu oswiadczyl, iz wspól¬ twórcami wynalazku sa mgr Kazimierz Karcz, mgr Donata Dabrowska i Wanda Wojtkiewicz. 8-chloroteofiliny lub 8-bromoteofiliny z zasa¬ dami antyhistaminowymi polegaja na ogrze¬ waniu chlorowodorku danej teofiliny z zasada antyhistaminowa, np. benzhydramina albo soli alkalicznej 8-chloroteofiliny z sola zasady an- tyhistaminowej w ciagu dwóch do czterech go¬ dzin w temperaturze 80—100 °C. Sposoby te posiadaja liczne wady utrudniajace wytwarza¬ nie w skali przemyslowej zwiazku o wyma¬ ganej czystosci i z dobra wydajnoscia. Zarów¬ no bowiem substancje wyjsciowe jak i pro¬ dukt reakcji sa wrazliwe na podwyzszona tem¬ perature i ulegaja rozkladowi, a czesciowo po¬ limeryzacji. Z tego powodu wydajnosc reakcji jest mala, a produkt reakcji zanieczyszczony jest trudnymi do oddzielenia substancjami powstalymi w reakcjach ubocznych. Znane sa z literatury patentowej sposoby oczyszczenia pochodnych teofiliny, polegajace na krystali¬ zacji przez rozpuszczanie na goraco w róz¬ nych rozpuszczalnikach miedzy innymi w me- tyloetyloketonie i na wydzielaniu krzysztalówprzez oziebienie. Przy zastosowaniu tych spo¬ sobów, czesc otrzymanego produktu ulega roz¬ kladowi lub polimeryzacji, przez co wydajnosc po oczyszCtebiu% jelt z^a^znie^m niej sza.W sposobie, wedlug wynalazku, dzieki dobra¬ niu srodowiska szczególnie korzystnego dla optymalnego przebiegu tej reakcji, proces za¬ chodzi nadzwyczaj szybko i' to nawet w sto¬ sunkowo nie wysokiej temperaturze. Sposób wedlug wynalazku umozliwia uzyskanie wyso¬ kiej wydajnosci oraz wysoka czystosc produktu koncowego.Sposobem wedlug wynalazku do 8-chloro¬ teofiliny, rozprowadzonej w bezwodnym mety- lo-etyloketonie, dodaje sie porcjami w tempe¬ raturze okolo 40°C nadmiar benzhydraminy (nadmiar wynosi okolo 1/3 ilosci stechio- metrycznej). Reakcja zachodzi równoczesnie z rozpuszczaniem sie 8-chloroteofiliny i po uplywie kilkunastu minut jest ukonczona.Ilosc metylo-etyloketonu jest tak dobrana, aby przy danej temperaturze produkt powstajacy mógl byc w nim calkowicie rozpuszczony.Chloroteofilina reagujac z benzhydramina ule¬ ga stopniowo prawie calkowitemu rozpuszcze¬ niu. Po przesaczeniu z dodatkiem wegla, roz¬ twór zageszcza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem bez podwyzszania temperatury, przy czym krystalizuje 8-chloróteofilinian benzhy¬ draminy z duza wydajnoscia i w stanie wyso¬ kiej czystosci. W celu dokladnego wydzielenia produktu pozadane jest oziebienie roztworu w kapieli z lodem. Gdyby okazalo sie po¬ trzebne dalsze oczyszczanie produktu, wów¬ czas rozpuszcza sie go w temperaturze pokojo¬ wej w odpowiednio duzej ilosci metyloetylo- k et on u, ponownie zadaje weglem, przesacza, zageszcza i oziebia jak wyzej.Przyklad. W kolbie o pojemnosci 6 1 umieszcza sie 2,307 kg, czyli 2,866 1 metyloety- loketonu. Do tego rozpuszczalnika podczas jednoczesnego mieszania wsypuje sie 0,478 kg 8-chloroteofiliny, a nastepnie dodaje porcjami benzhydramine 84,4*/o w ilosci 0,909 kg, co od¬ powiada 0,786 kg benzhydraminy 100°/o, czyli 3,01 mola. Roztwór utrzymuje sie w tempera¬ turze 40°C podczas ciaglego mieszania, az do rozpuszczenia sie osadu. Nastepnie zadaje sie mala iloscia wegla i saczy, a przesacz zagesz¬ cza w prózni bez podwyzszania temperatury do okolo 1/4 poczatkowej objetosci. Nastepnie oziebia sie calosc mieszanina lodu z sola. Wy¬ dzielony produkt saczy i suszy sie na po¬ wietrzu. Otrzymuje sie 1,024 kg zwiazku 8-chlo¬ roteofiliny z benzhydramina o temperaturze topnienia 103—104°C. Wydajnosc 97,8°/o teore¬ tycznej. Tak otrzymany surowy produkt prze- krystalizowuje sie z metyloetyloketonu w tem¬ peraturze 40°C, dodaje wegla w malej ilosci, przesacza i ponownie zageszcza do 1/4 obje¬ tosci pod próznia bez przekroczenia tempera¬ tury 40°C, wykrystalizowuje, saczy i suszy jak wyzej. Produkt oczyszczony posiada tempera¬ ture topnienia 104—105°C, a wydajnosc prze¬ liczona na ten produkt wynosi 97,2°/o. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania zwiazku 8-chloroteofili¬ ny z 2-(benzhydroksy)-N,N-dwumetyloetyloami- na przez dzialanie 8^chloroteofiliny na benzhy¬ dramine, znamienny tym, ze do rozproszonej 8-chloroteofiliny w metyloetyloketonie dodaje sie w temperaturze okolo 40°C benzhydramine w nadmiarze podczas ciaglego mieszania, po czym calosc saczy sie, roztwór zageszcza sie w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cis¬ nieniem i wydziela produkt przez oziebienie. Instytut Farmaceutyczny Zastepca: mgr inz. Witold Hennel rzecznik patentowy P.W.fl. wzór jednoraz. zam. t»L/Ke, Czst. zam. 380 l.n.tfl. 100 egz. Al pism. ki. 111. PL