PL43776B1 - - Google Patents

Description

Znane sa wlasciwosci znieczulajace morfiny oraz l-metylo-4-fenylo-4-karboetoksypiperydyny, zwanej powszechnie petydyna.Zamierzajac otrzymac zwiazki o silniejszym dzialaniu znieczulajacym, dokonano syntezy sze¬ regu produktów podobnych do .petydyny. Tak np. O. J. Braenden, N. B. Eddy i H. Halbach (Buli. World Health Org. 13, (1955), 937 — 9) oraz N. B. Eddy (J. Org. Chem. 21, (1956), 1925 — 26) opisali substancje odpowiadajace wzorowi ogólnemu fi^CH^ CffeCHp M - R w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, a R' oznacza atom wodoru albo rod¬ niki etylowy, propylowy, cykloheksylowy, 2-hydroksyetylowy, aminowy, 2-(dwuetyloamino)- -etylowy i 2-hydroksy-3-fenylopropylowy.Znieczulajace dzialanie tych zwiazków jed¬ nak jest slabsze anizeli petydyny.J. Weijlard i wspólpracownicy (J. Am.Chem. Soc. 78, (1956), 2342—43) otrzymali pro¬ dukt odpowiadajacy wyzej podanemu wzoro¬ wi, w którym K oznacza rodnik 2-(p-aminofe- nylo)-etylowy. Na podstawie prób na zwie¬ rzetach stwierdzili oni, ze produkt ten wy¬ kazuje silniejsze dzialanie znieczulajace niz petydyna, zblizone do dzialania morfiny.Wreszcie F. Elperh i wspólpracownicy (Abstr. Papers, 130 posiedzenie Amerykanskie¬ go Towarzystwa Chemicznego, Wrzesien 1956 r., 7 N no. 11) dokonali syntezy zwiazków odpo¬ wiadajacych wzorowi ogólnemu (I), w których K oznacza jeden z rodników, takich jak feny¬ loetylowy, fenylopropylowy, fenylobutylowy, podstawiony fenyloetylowy, pirydyloetylowy, cynamonowy itd.Niektóre z tych produktów wykazuja silniej¬ sze dzialanie znieczulajace od petydyny, zwla¬ szcza w przypadku gdy R* oznacza rodnik cy¬ namonowy.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no^ wych pochodnych piperydyny, podstawionych przy azocie rodnikiem alifatycznym, zawiera¬ jacym co najmniej jedna hydroksylowana gtu- pe eterowa. Pochodne te odpowiadajace wzo¬ rowi ogólnemu, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, a R' rodnik /CH2/2- 0 | x - /CH2/2 - OH w którym x oznacza liczby 1 lub 2.Stwierdzono, ze produkty o podanej budo¬ wie wykazuja kilkakrotnie silniejsze dzialanie znieczulajace od petydyny, zblizone do dzia¬ lania morfiny. Ponadto produkty te posiadaja te zalete, ze przy takiej samej' aktywnosci sa mniej toksyczne od znanych srodków znie¬ czulajacych i nie wykazuja niepozadanego ubocznego dzialania tych ostatnich.Trudno bylo przewidziec, ze zwykle zasta¬ pienie grupy metylowej petydyny alifatycznym rodnikiem, zawierajacym grupe eterowa, wy¬ wola w takim stopniu wzrost dzialania znie¬ czulajacego.Omawiane produkty nie t^lko wykazuja sil-x niejsze dzialanie znieczulajace od petydyny, lecz sa one równiez mniej toksyczne i w mniej¬ szym stopniu wywoluja skrócenie oddechu.Próby farmakologiczne przeprowadzone na szczurach z jednym z produktów wedlug wy¬ nalazku/ a mianowicie l-[2-(2-hydroksyetoksy)- -etylo]-4-fenylo-4-karboetoksypiperydyna (pro¬ dukt A) oraz z petydyna i z morfina wykaza¬ ly, ze produkty otrzymane sposobem wedlug ¦ wynalazku wykazuja dwukrotnie wyzsza ak¬ tywnosc niz morfina. Wyniki tych prób wy¬ szczególniono w podanej nizej tabeli, w któ¬ rej liczby oznaczaja ilosc miligramów na kilo¬ gram wagi zwierzecia (szczur), potrzebna do wywolania znieczulenia, jak tez dawke smier¬ telna.Produkt A Petydyna Morfina Aktywnosc przy zastrzykach podskórnych u szczurów 1 25 2 Aktywnosc przy podawaniu doustnym u szczurów 8 50 8 Toksycznosc przy podawaniu doustnym 200 100 ±500 Toksycznosc przy zastrzykach podskórnych 300 600 ±400 Sposób otrzymywania nowych pochodnych piperydyny polega na poddawaniu reakcji 4-fe- nylo-4-karbalkoksypiperydyny z chlorowcowa pochodna o wzorze. lub Hal-/CH2/2-0-/CH2/2-0H OH liai-/cH2/2- o -/ch2/2 - o -/ch2/2-< w którym Hal oznacza atom chlorowca, albo na poddawaniu pochodnych 4-fenylo-4-karbal- koksypiperydyny, np. l-(2-hydroksyetylo)-4-fe- nylo-4-karbalkoksypiperydyny i l-[2-(2-hydro- ksyetoksy)-etylo]-4-fenylo-4-karbalkoksypiperydy- ny dzialaniu tlenku etylenu.P r z y k l a d I. Otrzymywanie l-[2-(2-hydro- ksyetoksy)-etylo]-4-fenylo-4-karboetoksypiperydy- ny owzorze: ' H0-/CH2/2-0-/CH2/2-N CHp ~ CHp C00C2H5 Roztwór 34,5 g 4-fenylo-4-karboetoksypipery- dyny, 50 g 2-(2-chloroetoksy)-etanolu 1 30 cm1 trójetyloaminy ogrzewa sie w temperaturze 6ft°C mieszajac w ciagu 30 godzin, Po oziebieniu dodaje sie 50 cm* benzenu, mieszanine przesacza i przesacz ekstrahuje roz¬ cienczonym kwasem solnym, kwasny roztwór alkalizuje sie roztworem wodorotlenku sodo¬ wego i oswobodzone w ten sposób produkty zasadowe ekstrahuje sie benzenem. Roztwór — 2 —oenzenowy osusza sie nad wodorotlenkiem so¬ dowym, po czym rozpuszczalnik odparowuje sie. Pozostalosc poddaje sie starannej rektyfi¬ kacji w prózni. Otrzymuje sie najpierw 9,8 g niezmienionej 4-fetylo-4-karboetoksypiperydyny, a nastepnie 28 g l-[2-(2-hydroksyetoksy)-etylo]- -4-fenylo-4-karbootoksypiperydyny o temperatu¬ rze wrzenia 170°C pod cisnieniem 0,02 mm Hg.Odpowiedni chlorowodorek otrzymuje sie przez traktjwanie alkoholowego roztworu zasa¬ dy niewielkim nadmiarem eterowego roztworu chlorowodoru. Chlorowodorek krystalizuje i mieszaniny alkoholu i eteru i topi tle w tem¬ peraturze 115°e.Przykladu. Otrzymywanie l-[2-[2-(2- hydroksyetoksy)-etaksy]-etylo-] 4-fenylo-4-karbo- etoksypiperydyny o wzorze m-/c}i2/2-o-/cli2/2-o-/CK2/2 - Roztwór 16,7 g 4-fenylo-4-karboetoksypipery- dyny, 15 cm8 trójetyloaminy, 100 cms bezwod¬ nego toluenu i 12,2 g 2-[2-(2-hydroksyetoksy)- -etoksy]-l-chloroetanu ogrzewa sie w autokla¬ wie w temperaturze 150°C w ciagu 20 godzin.Dalsza przeróbke przeprowadza sie sposobem opisanym w przykladzie I i otrzymuje osta¬ tecznie l-[2-[2-(2-hydroksyetoksy)-etaksyl-etylo]- -4-fetylo-4-karboetoksypiperydyne z wydaj¬ noscia 60%. Temperatura wrzenia zasady wyno¬ si 205°C pod cisnieniem 0,01 mm slupa rteci.Odpowiedni chlorowodorek otrzymuje sie sposobem opisanym w przykladzie I.Przyklad III. Otrzymywanie l-[2-(2- -hydroksyetoksy)-etylo]-4-fenylo-4-karbotoksy- piperydyny.Do 27,7 g l-(2-hydroksyetylo)-4-fenylo-4-kar- boetoksypiperydyny rozpuszczonej w 30 cm3 eteru dodaje sie 4,8 g (10% nadmiaru) tlenku etylenu rozpuszczonego w 10 cm8 eteru. Calosc ogrzewa sie w ciagu 5 godzin w autoklawie w temperaturze 100—125*0. Produkt reakcji de¬ styluje sie w prózni.Destylujac pod cisnieniem 0,02 mm Hg otrzy¬ muje sie w temperaturze okolo 170°C — 8,5 g l-[2-(2-hydroksyetoksy)-etylo]-4-fenylo-4-karboe- toksyp.iperydyny o wlasciwosciach takich ja¬ kie podano w przykladzie I.Pod tym samym cisnieniem (0,02 mm Hg) otrzymuje sie nastepnie w temperaturze okolo 197^1958°C — 2,6 g l-[2-[2(2-hydroksyetoksy)- -etoksy]-etylo] -4-fenylo 4-karboetoksypiperydy¬ ny, o wlasciwosciach takich jakie podano w przykladzie II, C00C2Hc C6H5 PL

Claims (2)

1. Zastrzezenie patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny o wzorze ogólnym
2. 2. -CH2-R. R00C-"" ^^CH2- CH^ w którym R oznaeza nizszy rodnik alkilowy, a R' — rodnik - [/CH2/2-o]x-/CH2/2- OH w którym x oznacza liczby 1 lub 2, znamien¬ ny tym, ze na 4-fenylo-4rkarbalkoksypiperydy- ne dziala sie chlorowcowa . pochodna o wzorze Hal - T /CH2/2 -oj x -/CH2/2-OH w którym Hal oznacza atom chlorowca, a * — liczbe 1 lub 2, albo na pochodne 4-fenylo-4- (karbalkoksypiperydyny, np. l-(2-hydroksyetylo)- -4-fenylo-4 karbalkoksypiperydyne i l-[2-(2- hydroksyetoksy)-etylo]-4-fenylo-4-karbalkoksypi- perydyne dziala sie tlenkiem etylenu. Henri Morren Zastepca: inz. Józef Felkner rzecznik patentowy PL