PL43387B1 - - Google Patents

Description

W ostatnich latach na podstawie licznych prób stwierdzono, ze wiekszosc zachorowan dia- betycznych, spowodowana jest zaklóceniami sy¬ stemu enzymatycznego, które powoduja nad¬ mierny rozklad insuliny w organizmie. Poza¬ jelitowe podawanie insuliny nie stanowi celo¬ wego leczenia przyczynowego, a nadto w nie¬ których przypadkach polaczone jest z niepo¬ zadanym dzialaniem ubocznym. Stwierdzono, ze istnieja liczne substancje blokujace enzym in- sulinaze, która powoduje rozpad insuliny i chro¬ nia w ten sposób insuline w krwioobiegu. Do stosowania klinicznego nadaja sie jedynie ta¬ kie substancje, które obok dzialania hamuja¬ cego na insulinaze wykazuja minimalna tok¬ sycznosc. Stwierdzono, ze wymaganiom tym bardzo dobrze odpowiadaja pochodne N-alkilowe kwasu p - toluenosulfonylo - aminooctowego.Zwiazki te obnizaja zawartosc cukru we krwi, sa malo toksyczne i sa latwo dostepne.Szczególnie czynne sa pochodne N-alkilowe o 2 — 5 atomach wegla; mozna stosowac jed¬ nak wszystkie pochodne, które w pierwszorze- dowej, drugorzedowej lub trzeciorzedowej resz¬ cie alkilowej posiadaja 2 — 14 atomów wegla.Nowe pochodne posiadaja wzór w którym R oznacza prostoliniowa lub roz¬ galeziona reszte alkilowa o 2 — 14 atomach wegla i moga byc wytworzone w ten sposób, ze zwiazki o wzorze CH, -•"-. -so£x kondensuje sie na goraco ze zwiazkami Y — R\pnsy czym grupy reakcyjne X, Y, R' wyste¬ puja w nastepujacych kombinacjach: ^ = _ NH . CH2COOH, Y — chlorowiec, R' = R; ¦\X = — NHR, Y = chlorowiec, R' = — \cH*COOH wzglednie — CH2COOR", £ = — Cl, Y = H, R' = — NR . CH2COOH wzglednie — NR . CH^COOR", £ R" w ostatnich wzorach oznacza niska reszte alkilowa, korzystnie reszte metylowa lub ety¬ lowa. N-alkilopochodne kwasu p-toluenosulfony- lo-aminooctowego mozna wiec otrzymac przez kondensacje kwasu p-toluenosulfonylo-amino- octowego z halogenkami alkilowymi (albo siar¬ czanami alkilowymi albo alkilosulfonianami).Inny sposób polega na tym, ze p-toluenosul- fochrorek kondensuje sie z kwasami N-alkilo- aminooctowymi wzglednie z ich solami lub estrami. Mozliwe jest równiez kondensowac p-toluenosulfono-N-alkiloamiid z kwasami jed- nochlorowcowo-octowymi wzglednie z ich so¬ jami i estrami. Sama kondensacje prowadzi sie w zwykly sposób przez ogrzewanie pod chlod¬ nica zwrotna, w danym przypadku w obecnosci grodków ulatwiajacych kondensacje, które mo¬ ga wiazac kwasnie produkty uboczne, jak HCl.Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja blizej ponizsze przyklady: Przyklad I. 46 g kwasu p-toluenosulfo- nylo-aminooctowego i 55,0 g bromku butylo- wego gotuje sie z 200 cm3 3n iugu sodowego w ciagu 12 gadzin pod chlodnica zwrotna.Mieszanine reakcyjna odbarwia siie weglem aktywowanym i fitruje. Z przesaczu straca sie surowy produkt stezonym kwasem solnym.Przez przekrystalizowanie z rozcienczonego Jswasu octowego otrzymuje sie 29,0 g czystego p-toluenosulfonylo-N-butylolikokolu. Tempera¬ tura topnienia 105 — 106°C.Przyklad II. 46 g kwasu p-toluenosul- fonylo-aminooctowego 62 g siarczanu dwuetylu j 200 g 3n — lugu sodowego ostroznie miesza sie i nastepnie gotuje w ciagu 1 godziny pod Chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna prze¬ rabia sie jak w przykladzie I. Przez wykry¬ stalizowanie z rozcienczonego kwasu octowego Otrzymano 33 g kwasu p-toluenosulfonylo-N- etyloamino-octowego; temperatura topnienia 144 — 145°C.Przyklad III. 22,9 g kwasu p-toluenosul- fonylo-aminooctowego, 40,0 g estru kwasu p-to- luenosulfonowego i 100 cm3 3n — lugu sodo¬ wego gotuje sie przez 2 — 3 godziny pod chlod¬ nica zwrotna dopóki wszystko nie rozpusci sie.Po tym mieszanine reakcyjna wylewa sie do rozcienczonego kwasu solnego. Wydzielony olei¬ sty produkt zestala sie w lodówce na krysta¬ liczna mase. Krysztaly odsacza sie, przemywa woda i suszy na powietrzu. Otrzymano 17,0 g czystego kwasu p-toluenosulfonylo-N-butylo- aminooctowego, który przekrystalizowano z mie¬ szaniny benzenu i eteru naftowego. Produkt vtopi sie w temperaturze 106°C.Przyklad IV. 11,5 g kwasu p-toluenosul- fonylo-aminooctowego gotuje sie z 18,4 g jodku izobutylowego i 50 cm8 3n — lugu sodowego w ciagu 40 godzin pod chlodnica zwrotna. Mie¬ szanine reakcyjna odbarwia sie weglem akty¬ wowanym i zadaje rozcienczonym kwasem sol¬ nym. Przez przekrystalizowanie przemytego osa- jdu z rozcienczonego kwasu octowego z dodat¬ kiem siarczynu sodowego otrzymuje sie 6 g czystego kwasu p-toluenosulfonylo-N-izobutylo- aminooctowego. Produkt topi sie w tempera¬ turze 96 — 98°C.W ten sam sposób jak w przykladach I — IV wytwarza sie nastepujace pochodne: kwas p-toluenosulfonylo-N-propyloaminooctowy, o temperaturze topnienia 101 — 103°C, kwas p-toluenosulfonylo-N-izopropyloaminoocto- wy, o temperaturze topnienia 138 — 140°C, kwas p-toluenosulfonylo-N-amyloaminooctowy o temperaturze topnienia 95 — 96°C, kwas p-toluenosulfonylo-N-izoamyloaminoocto- wy o temperaturze topnienia 106 — 108°C, kwas p-toluenosulfonylo-N-n-heksyloaminoocto- wy o temperaturze topnienia 108 — 109°C, kwas p-toluenosulfonylo-N-trzeciorzed. butylo- amino-octowy o temperaturze topnienia 101 — 102°C.Przyklad V. 12,3 g estru etylowego kwa¬ su chlorooctowego dodaje sie kroplami do 13 g amyloaminy tak wolno, aby temperatura nie przekroczyla 10°C. Nastepnie ogrzewa sie jesz¬ cze jedna godzine na lazni Wodnej, po czym mieszanine reakcyjna wlewa sie do 150 cm8 lodowatej wody. Powstaly ester etylowy kwasu N-amyiloaminiooic(towego wytrzasa sie z eterem i wyciag eterowy suszy sie i w koncu odpa¬ rowuje do sucha. Pozostalosc zmydla sie przez ogrzewanie z roztworem 6 g wodorotlenku sodowego w 50 cm8 wody, po czym mieszanine reakcyjna zobojetnia sie kwasem solnym i od¬ parowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 150 cm3 wody, przy czym dodaje sie 8 g wodorotlenku sodowego. Do otrzymanego roztworu wprowadza sie nastepnie porcjami 19 g chlorku p-tolueno- sulfonylu. Mieszanine powoli ogrzewa sie do 70°C i odbarwia weglem aktywnym. Z przesa¬ czu wytraca sie za pomoca kwasu octowego — 2kwas p-toluenosulfonylo-N-amyloaminooctowy.Wydajnosc wynosi 11 g. Produkt po przekry- stalizowaniu z rozcienczonego kwasu octowego topi sie w temperaturze 95 — 96°C.Przyklad VI. 13,1 g kwasu n-butyloami- nooctowego, który otrzymano przez konden¬ sacje n-butyloaminy z kwasem chlorooctowym, rozpuszcza sie w 120 cm8 etanolu i estryfikuje przez wprowadzenie do roztworu gazowego chlo¬ rowodoru. Mieszanine odparowuje sie pod próz¬ nia do sucha, pozostalosc rozpuszcza sie w jak najmniejszej ilosci wody, roztwór alkalizuje stalym weglanem potasowym i wytrzasa z ete¬ rem. Wyciag eterowy suszy sie bezwodnym siarczanem sodowym, eter odparowuje sie, a pozostalosc oddestylowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. W ten sposób otrzymany ester etylowy kwasu n-butyloaminooctowego wrze w temperaturze 88°C/14 mm Hg.Do roztworu tego estru w 20 cm8 benzenu dodaje sie 21,6 g chlorku p-toluenosulfonylu, rozpuszczonego w benzenie i wszystko gotuje sie razem w ciagu 4 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie benzen oddestylowuje sie, a pozostalosc zmydla przez ogrzewanie z 15Vo- owym lugiem sodowym. Alkaliczny roztwór odbarwia sie weglem aktywowanym i przesacz zadaje rozcienczonym kwasem solnym. Po wy¬ krystalizowaniu osadu z rozcienczonego kwasu octowego (40%) otrzymuje sie czysty kwas p-to- luenosulfonylo-N-n-nbutyloaminooctowy .o tem¬ peraturze topnienia 104 — 106°C.Przyklad VIL 20,3 g p-toluenosulfonylo- n-butyloamidu (patrz L. Demony Rec. trav. chim. 48, 1145, 1928 tamze 50, 51, 1931), 9,5 g kwasu chlorooctowego i 8,0 g wodorotlenku sodowego gotuje sie w 100 cm8 wody pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 4 godzin. Niezuzyty amid wytraca sie przez zobojetnienie kwasem octo¬ wym albo jeszcze lepiej przez przepuszczenie dwutlenku wegla i odfiltrowuje sie. Z prze¬ saczu straca sie kwas p-toluenosulfonylo-N-ii- butyloaminooctowy za pomoca kwasu solnego i surowy produkt przekrystalizowuje sie z roz¬ cienczonego kwasu octowego. Wydajnosc wy¬ nosi 8,0 g. Temperatura topnienia 105 — 106°C. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania terapeutycznie czynnych pochodnych kwasu p-toluenosiulfonylo-amino- octowego o ogólnym wzorze CHS- <^J^ -S0r!f-CHrC0QH R w którym R oznacza prostoliniowa lub roz¬ galeziona reszte alkilowa z 2 — 14 atomami wegla, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze komdensiuje sie na goraco ze zwiazkami o wzo¬ rze Y — R' w Ilctórym grupy czynne X, Y, R' wystepuja w nastepujacych kombinacjach: X = — NH . CH2COOH, Y - chlorowiec R' = R; X = — NHR, Y = chlorowiec, R' = — CH2COOH lub — CH2COOR"\ X = Cl, Y = H, R' NR . CH2COOH lub — NR . CH2COOR"; przy czym R" w ostat¬ nich wzorach oznacza niska reszte alkilowa, korzystnie metylowa lub etylowa. Chemopharma, narodni podnik Zastepca: mgr Józef Kaminski rzecznik patentowyP.W.H. wzór jednoraz. zam. PL/Ke, Czst. zam. 1736 26. 5. 60. 100 egz. Al pism. ki. 3. „BIBLIOTEKA Ur2cdu Patentowego] Niskiej Pzeczypflspdiicj PL