PL41319B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania nowych pochodnych piperydyny.Te nowe pochodne odpowiadaja nastepuja¬ cemu wzorowi ogólnemu: -CHOH — C6H5 (II) —CH OH C6 H5 (I) N OC—R w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy.Nowe pochodne jako posiadajace dwa asy¬ metryczne atomy wegla moga w stanie race- micznym wystepowac w dwóch postaciach ste- reoizomerycznych A i B, odpowiadajacych dwom postaciom A i B piperydyli-(2)-fenylometanolu o wzorze: H zasada: temperatura topnienia = = 141 — 142°C (kap.) chlorowodorek temperatura topnienia = = 200 — 202°C (kap.) zasada: temperatura topnienia = = 176 — 178°C (kap.) chlorowodorek temperatura topnienia = = 120 — 122°C (kap.) [K. E. Crook & S. H. Mc Elvain, J. Am, Chem.Soc, 52, 4006 (1930)].Wynalazek dotyczy tylko pochodnych postaci B, racemicznych lub optycznie czynnych.:%||^e ipochodne piperydyny mozna wytwa¬ rzac wedMig jednej z nastepujacych metod: 1. Lagodne acylowanie, wedlug metod klasycz- , nych, piperydylo-(2)-fenylometanoli postaci ; B, racemicznych i optycznie czynnych^ o wzorze II. Stosuje sie na przyklad kwas, bez¬ wodnik lub chlorek kwasowy, ester lub, w przypadku gdy R oznacza atom wodoru, for¬ mamid lub chloral. 2. Zobojetnianie lub alkalizowanie roztworu soli acylooksy-piperydylo-(2)-fenylometanu posta¬ ci B w wodzie lub rozpuszczalniku organicz¬ nym. Wraz z uwolnieniem zasady zachodzi wedrówka reszty acylowej od tlenu do azotu.Zobojetnianie lub alkalizowanie mozna przepro¬ wadzac za pomoca pochodnej metalu alkalicz¬ nego lub metalu ziem alkalicznych, takiej jak wodorotlenek, weglan dwuweglan, alkoholan itd. lub za pomoca zasady organicznej takiej, jak na przyklad trójetyloamina.Nowe pochodne posiadaja cenne wlasciwosci farmakodynamiczne i moga byc stosowane zwlaszcza jako srodki uspokajajace, nasenne i przeciwkonwulsyjne. Te wlasciwosci uspakajaja¬ ce sa tym bardziej nieoczekiwane, ze odpowied¬ nie izomery O ^- acylowane wykazuja wprost przeciwnie dzialanie pobudzajace.Podane w dalszym ciagu przyklady, nie ogra¬ niczajac wynalazku, obrazuja jak mozna go przeprowadzac w praktyce.Przyklad I. Zawiesine 30 g piperydylo- (2)-fenylometanolu postaci B (temperatura top¬ nienia = 177°C) w 40 cm3 formamidu ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 150°C.Mieszanina ulega homogenizacji. Nadmiar for¬ mamidu odparowuje siie pod zmniejszonym cis¬ nieniem (2 mm slupa rteci) i pozostalosc roz¬ puszcza w 130 cm3 benzenu. Roztwór ^odbar¬ wia sie za pomoca wegla i dodaje do niego 70 cm3 eteru naftowego. Otrzymuje sie 32,3 gj amidu, który przekrystalizowuje sie w metylo- etyloketonie. 1-formylopiperydylo-(2)-fenylokar- binol postaci B posiada wyglad bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 131 °C (kap.).Przyklad II. 1 g piperydylo-(2)-fenylo- metanolu postaci B (temperatura topnienia = = 177 — 178°C) dodaje sie, mieszajac, do 2 cm3 bezwodnika octowego.Reakcja jest egzotermiczna i mieszanina staje sie po 2 minutach jednorodna. Po 10 minutach •mieszania dodaje sie 13 cm3 wody destylowa¬ nej, a nastepnie, mieszajac i utrzymujac tempe¬ rature ponizej''15°C (pH = 7), po troche 4,5 g dwuweglanu sodowego. Mieszanine pozostawia sie w spokoju w ciagu jednej godziny, po czyrri ekstrahuje Sie ja chloroformem, wyciag chlo¬ roformy osusza nad siarczanem sodowym i odparowuje. Otrzymana oleista pozostalosc (1,3 g) rozpuszcza sie w 5 cm3 wrzacego benzenu i dodaje 80 cm3 eteru naftowego. Otrzymuje sie 0j39 g l-acetylopiperydylo-(2)-fenylometanolu postaci B, o temperaturze topnienia okolo 146— 147°C, po oczyszczeniu.Przyklad III. Do mieszaniny 194 g piperydylo-(2)-fenylometanolu postaci B w 100 cm3 chloroformu dodaje sie po troche/mieszajac, 14,7 g chloralu. Miesza sie w dalszym ciagu przez przeciag 5 godzin w temperaturze 20°C i doprowadza reakcje do konca przez jedno¬ godzinne ogrzewanie na lazni wodnej. Nastepnie roztwór chloroformowy oziebia sie i przemywa dwukrotnie 50 cm3 normalnego kwasu solnego.Po osuszeniu nad siarczanem sodowym i odparo¬ waniu chloroformu otrzymuje sie oleista pozo¬ stalosc, która rozpuszcza sie w 20 cm3 metylo- etyloketonu. Wytraca sie 13,8 g 1-formylopipery- dylo-(2)-fenylometanolu postaci B, o tempera¬ turze topnienia 128 — 131 °C (Kofler), (133°C po przekrystalizowaniu w metyloetyloketonie).Przyklad IV. Mieszanine 160 g chlorku propionylu i 13 g piperydylo-(2)-fenylometanolu postaci B ogrzewa sie w temperaturze 80°C przez przeciag li/4 godziny. Po oziebieniu mase re¬ akcyjna odsacza sie, produkt staly wyciska, i przemywa eterem. Substancje stala rozpuszcza sie w 200 cm3 wody i do otrzymanego roztworu dodaje malymi porcjami 20 g weglanu potaso¬ wego. Wydziela sie oleij, który bardzc szybko krystalizuje. Krysztaly odsysa sie, przemywa i syszy. Otrzymany surowy produkt przekrysta¬ lizowuje sie w 100 cm3 metylostyloketonu, otrzy¬ mujac 10 g 1 tropionylopiperydylo-(2)-fenylo- metanolu postaci B, o wygladzie bialych kryszta¬ lów topniejacych w temperaturze 133 — 134°C w bloku Koflera.Przyklad V. 2,38 g chlorowodorku pi- perydylo-(2)-fenylometanolu postaci B (tempe¬ ratura topnienia = 120°C) rozpuszczax sie w 15 cm3 wody destylowanej. Oziebiajac z zew¬ natrz za pomoca lodu dodaje sie do roztworu 3 cm3 bezwodnika octowego, a nastepnie po troche — mieszajac * utrzymujac temperature ponizej 2°C — 8 g dwuweglanu sodowego. War¬ tosc pH roztworu doprowadza sie do 7 za pomoca kwasu octowego!. Powstaje bialy osad, który przeprowadza sie z powrotem do roztworu przez . ogrzanie i który po oziebieniu krystalizuje. Jest to l-acetylopiperydylo-(2)-fenylometanol postaci — 2 —B (0,6 g), który po oczyszczeniu wykazuje tem¬ perature topnienia 146 — 147°C.Przyklad VI. Do roztworu 10 g chloro¬ wodorku acetylooksypiperydylo-(2)-fenylometa- nu postaci B [temperatura topnienia = 229 — 230°C (kap.)} w 170 cm3 wody destylowanej do¬ daje sie 20 cm8 sjtezonego roztworu lugu sodo¬ wego. 1-acetylopiperydylo-(2)-fenylometanol po¬ staci B wydziela sie jako bialy osad, który od¬ sysa sie, suszy i przekrystalizowuje w 100 cm3 wrzacego octanu etylu. Otrzymuje sie 6,5 g pro¬ duktu wykazujacego, po oczyszczeniu, tempera¬ ture topnienia 146 — 147°C (kap.).Przyklad VII. Postepujac jak w przy¬ kladzie VI, lecz wychodzac z chlorowodorku lewoskretnego acetylooksypiperydylo-(2)-fenylo- metanu postaci B [temperatura topnienia = = 232°C (kap.); [a]^° = — 60° (c= 0,4, chlo¬ roform)] otrzymuje sie lewoskretny 1-acetylopi¬ perydylo-(2)-fenylometanol postaci B o [tempe¬ raturze topnienia = 146°C (kap.) i [a]?L0 _ = — 86° (c = 0,64, chloroform)].Przyklad VIII. Postepujac jak w przy¬ kladzie ,VI, lecz wychodzac z chlorowodorku prawoskretnego acetylooksypiperydylo-(2)-feny- lometanu postaci B [temperatura topnienia = =-- 232°C (kap.); [a]™ = + 71° (c = 0,3, chlo¬ roform)] otrzymuje sie prawoskretny 1-acetylo¬ piperydylo-(2)-fenylometanol postaci B o tempe- raturze topnienia 146°C (kap), i [a]^° — = . + 100° (c ¦= 0,87, chloroform).P r z y k l fl^cT. IX. 1 g chlorowodorku acety- looksypiper^flo-(2)-fenylometan,Uipostaci B roz¬ puszcza sie,^odgrzewajac, w 50 cm3 wody. Do roztworu dodajfc sie lem3 trójetyloaminy. Wytra¬ ca sie l-acetyi|piperydylo-(2)-fenylometanol. Po odsaczeniu i vgysuszeniu otrzymuje sie 0,67 g produktu o temperaturze topnienia 146 — 147°C (Kófler). ....Przyklad X. Do roztworu 1,7 g chloro- wod orku acetylooksypiperydylo-(2)-fenylometa¬ nu postaci B w 30 cm3 wody i 30 cm3 chlorofor¬ mu dodaje sie po troche, mieszajac energicznie, 20 cm3 2,5%-wego roztworu dwuweglanu sodo¬ wego. Wartosc pH roztworu wodnego wynosi 7.Dekantuje sie szybko, przemywa roztwór chloro¬ formowy, osusza go nad siarczanem sodowym i odparowuje. Otrzymuje sie 0,6 g 1-acetylopi¬ perydylo-(2)-fenylometanolu postaci B, o tem¬ peraturze topnienia 146°C (Kofler).Przyklad: XI. Do roztworu 1,1 g chloro¬ wodorku acetylooksypiperydylo-(2) -fenylometa- nu postaci B w 30 cm3 bezwodnego metanolu dodaje sie 1,75 cm3 12,7%-owego roztworu metanolowego metanolanu sodowego. Metanol odparowuje sie i pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza w 100 cm8 wrzacego octanu etylu.Produkt otrzymany przez odparowanie stanowi 1-acetylopiperydylo-(2)-fenylometanol postaci B, o temperaturze topnienia 146 — 147°C (Kofler). PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. , Sposób wytwarzania racemicznych lub op¬ tycznie czynnych pochodnych piperydylo-(2)- fenylokarbinolu postaci B o wzorze ogólnym: l J-CH OH - C6 H5 N I OC-R w ^którym R oznacza wodór lub reszte al- kilowa znamienny tym, ze piperydylo-(2)- fenylometanol postaci B acyluje sie lagodnie wedlug znanych metod.
2. 2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze roztwór w wodzie lub w roz¬ puszczalniku organicznym soli acylooksy- piperydylo^(2)fenylometanu postaci B zobojet¬ nia sie lub alkalizuje. Societe des Usines Chimiaues Rhóne-Poulenc Zastepca: Kolegium Rzeczników Patentowych PL