PL39833B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych l-fenylo-5-pirazolonów podstawionych w polozeniu 3. Dotychczas nie znano l-fenylo-3-cyklopropylo-5-pi- razolonów o ogólnym wzorze CH*.CH*- XH — C = C — RA CO \/ i A Vr3 w którym R± oznacza wodór, niskoczasteczkowa ali¬ fatyczna reszte weglowodorowa, grupe aminowa, alkiloaminowa lub dwualkiloaminowa.R2 — wodór albo niskoczasteczkowa alifatyczna reszte weglowodorowa i #3 — wodór, niskoczasteczkowe grupy alkilowe albo grupe alkoksy.Stwierdzono, ze zwiazki te posiadaja doskonale wlasciwosci analgetyczne, przeciwgoraczkowe i anty- flogistyczne, a poza tym czesciowo stanowia cenne materialy wyjsciowe przy wytwarzaniu dalszych zwiazków leczniczych.Zwiazki te mozna wytworzyc kondensujac zdolna do reakcji pochodna kwasu cyklopropanokarboilo- octowego o ogólnym wzorze II CH2 CH2- :CH — CO- R'i I CH — CO-X w którym R\ oznacza wodór albo niskoczastecz¬ kowa alifatyczna reszte weglowodorowa a X — reszte dajaca sie odszczepic w czasie reakcji, np. reszte alkoksy, grupe aminowa albo fenyloami- nowa, z arylohydrazyna o ogólnym wzorze III -NH-NH —R2 I R3 w którym R2 i R3 posiadaja znaczenie podane po¬ wyzej, na zwiazek o ogólnym wzorzeCH — C = C — R'i • I I R2 — N CO v I IV R3 O ile to jest pozadane mozna nastepnie zwiazki, w których R\ i R2 oznaczaja wodór, przeprowadzac w odpowiednie 4-alkilozwiazki przez kondensacje z niskoczasteczkowym alifatycznym oksozwiazkiem i jednoczesna albo nastepujaca potem redukcje.Mozna równiez o ile to jest pozadane nastepnie, albo zamiast- tego, przez traktowanie srodkiem alkilu¬ jacym wprowadzac do zwiazków w których R2 oznacza wodór, reszte alkilowa albo alkenylowa fl2, albo tez zwiazki, w których R\ oznacza wodór, przeprowadzac sposobami znanymi w odpowiednie zwiazki 4-aminowe, 4-alkiloaminowe albo 4-dwu- alkiloaminowe.Kondensacje estrów kwasu cyklopropanokarboilo¬ octowego o ogólnym wzorze II z arylohydrazynami o ogólnym wzorze III na pochodne pirazolonu o ogólnym wzorze IV mozna przeprowadzic podob¬ nie do kondensacjixestrów kwasu acetylooctowego z arylohydrazynami. Stosuje sie przy tym jako ma¬ terial wyjsciowy pochodne kwasu cyklopropanokar- boilooctowego o ogólnym wzorze CH2. II' I ^CH —CO —CH2 —CO —X CH2^ to jest zwiazki w których Ri oznacza wodór i pod¬ daje je reakcji najkorzystniej z arylohydrazynami o ogólnym wzorze R _ NH-NH2 IIF po czym o ile to jest pozadane wprowadza sie reszte alkilowa R2 tak, ze otrzymuje sie zwiazki niepodstawione w polozeniu 4, o ogólnym wzorze CH2.I J^CH —C = CH CH2 R2 N CO W / R3 IV Jako estry kwasu cyklopropanokarboilooctowego o ogólnym wzorze II brane sa pod uwage jako materialy wyjsciowe oprócz estru etylowego i mety¬ lowego kwasu cyklopropanokarboilooctowego, na przyklad ester etylowy kwasu a — cyklopropano- karboilopropionowego / = ester etylowy kwasu a — cyklopropanokarboilo — a — metylooctowego), kwasu — maslowego, — walerianowego, — izowale- rianowego, — kapronowego i allylooctowego, które latwo mozna wytworzyc na przyklad przez trakto¬ wanie odpowiednich alifatycznych zwiazków chlo¬ rowcowych . zwiazkiem sodowym estru etylowego kwasu cyklopropanokarboilooctowego. Jako arylo- hydrazyny o ogólnych wzorach III i III' mozna sto¬ sowac oprócz fenylohydrazyny na przyklad 2-metylo- fenylohydrazyne, 3-metylo—, 4-metylo—, 2, 4-dwu- metylo—, 2, 5-dwumetylo—, "4-etylo—, 4-III-rzbu- tylo—, 2-metoksy—, 3-metoksy—, 4-metoksy—, 2-etoksy— i 4-etoksy-fenylohydrazyne, jak równiez N'-metylo— i N'-etylo-fenylohydrazyne i podobne N'-alkilo-fenylohydrazyny podstawione w pierscie¬ niu.Reakcja obu tych skladników czesto nastepuje juz podczas zmieszania ich w odpowiednim roz¬ puszczalniku, np. metanolu, etanolu albo zawiera¬ jacym wode etanolu, w temperaturze pokojowej i przebiega calkowicie po gotowaniu pod chlodnica zwrotna.Po dokonanej cyklizacji mozna, o ile to jest poza-, dane, wprowadzic reszte alkilowa #1, przez kon- densowanie zwiazku o ogólnym wzorze IV, w którym R2 oznacza wodór, z niskoczasteczkowym alifatycznym okso-zwiazkiem, najlepiej z ketonem, z acetonem, metyloetyloketonem albo dwuetyloke- tonem, i jednoczesne albo pózniejsze uwodornianie.Reszte alkilowa R2 mozna takze wprowadzic w znany sposób przez traktowanie produktu kon¬ densacji o ogólnym wzorze IV, w którym R2 ozna¬ cza wodór, srodkiem alkilujacym takim jak siarczan dwumetylowy albo dwuetylowy, jodek metylu, bro¬ mek etylu, propylu, albo allylu, w obecnosci lub bez obojetnego organicznego rozpuszczalnika i nastepne przeprowadzenie powstalego czwartorzedowego pro¬ duktu reakcji, na przyklad przez ogrzewanie z lu¬ giem sodowym, w pozadany l-arylo-2-alkilo-3-cyklo- propyJopirazolon-5.Zwiazek trzeciorzedowy mozna takze bezposred¬ nio otrzymac dzialajac na zwiazek o ogólnym wzorze IV zwiazkiem alkilujacym, w obecnosci srodka wiazacego kwas, na przyklad siarczanem — 2 —dwumetylowym albo dwuetylowym w obecnosci lugu sodowego. Obydwie odmiany sposobu róznia sie nie rodzajem uzytych reagentów, lecz tylko kolejnoscia ich stosowania, przy czym dziala sie na zwiazek o ogólnym wzorze IV albo najpierw srodkiem alki¬ lujacym a potem substancja zasadowa, albo oby¬ dwoma jednoczesnie.Aby wprowadzic reszty zasadowe w polozenie 4 mozna zwiazki o wzorze IV przeprowadzic na przyklad w znany sposób w ich 4-nitrozo — albo 4-nitrozwiazki, te przeprowadzic przez redukcje, ewentualnie w obecnosci alifatycznych ketonów albo aldehydów, w 4-aminozwiazki, 4-alkiloamino- zwiazki lub 4-dwualkiloaminozwiazki i o ile to jest pozadane zastapic w grupie aminowej lub alkilo- aminowej obecne atomy wodoru, tak jak atom wo¬ doru Ro, reszta alkilowa.Grupe nitrozowa mozna wprowadzic na przyklad za pomoca kwasu azotowego, to jest za pomoca azotynów metali alkalicznych w obecnosci kwasu albo za pomoca azotynów alkilowych, jak na przy¬ klad azotynu amylowego. Wprowadzenie grupy 4-nitro do zwiazków o niepodstawionym polozeniu 2, mozna przeprowadzic bezposrednio za pomoca ogrzanego kwasu azotowego. Jezeli jednak w polo¬ zeniu tym znajduje sie reszta alkilowa to trzeba zwiazek 4-nitrowy wytworzyc ze zwiazku 4-nitrozo- wego, co jednak jest klopotliwe.Ponizej podano najwazniejsze odmiany wyzej okreslonych sposobów juz po wprowadzeniu grupy nitrozowej albo nitrowej.Zwiazki 4-nitrozo albo 4-nitro mozna przemienic za pomoca srodka redukujacego w 4-aminozwiazki i te, jezeli jest to pozadane, jedno— albo dwualki- lowac. Reszte alkilowa R2 mozna podobnie wpro¬ wadzic przez alkilowanie, o ile wprowadzenie jej nie nastapilo juz po cyklizacji.Srodkami redukujacymi moga byc na przyklad cynk i kwas octowy albo katalitycznie aktywowany wodór.Jako katalizatory nadaja sie na przyklad platyna na siarczanie barowym, albo katalizatory niklowe i kobaltowe. Odpowiednimi srodkami alkilujacymi sa na przyklad haloidki alkilów, siarczany dwualki- lowe, estry alkilowe kwasu arylosiarkowego, jak tez formaldehyd w obecnosci kwasu mrówkowego.Jednoalkilowanie moze takze odbywac sie w dwóch zabiegach roboczych, przy czym najpierw przepro¬ wadza sie pierwszorzedowe zwiazki 4-aminowe za pomoca alifatycznych zwiazków karbonylowych w zwiazki 4-alkylidenoiminowe i te ostatnie traktuje srodkami redukujacymi.Jezeli jako srodek redukujacy dla zwiazków 4-nitrozowych stosuje sie siarczyn sodowy, to otrzy¬ muje sie, jako bezposrednie produkty reakcji, zwiazki 4-sulfaminowe, które mozna bezposrednio jedno — albo dwualkilowac; grupe sulfaminowa, odszczepia sie w specjalnej reakcji, o ile odszcze- pienie nie nastapilo juz pod dzialaniem srodka alki¬ lujacego.W przypadku redukowania pochodnych 4-nitrozo¬ wych albo 4-nitrowych w obecnosci alifatycznych aldehydów otrzymuje sie na przyklad latwo zwiazki 4-dwumetyloaminowe, jezeli redukcje prowadzic wodorem katalitycznie pobudzonym w obecnosci formaldehydu. Stosujac inny alifatyczny aldehyd albo keton mozna otrzymac zarówno zwiazki jedno — jak i dwualkiloamfnowe.Inny sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze I, w którym R± oznacza grupe aminowa, alkiloaminowa albo dwualkiloaminowa, polega na tym, ze l-arylo-3-cyklopropylo-5-pirazolony o ogól¬ nym wzorze IV* przeprowadza sie przez zadanie molowa iloscia bromu i przez ewentualne dalsze traktowanie produktów reakcji woda, w 4-bromo- pochodne o ogólnym wzorze CH2x | J^CH —C = C —Br CH2-^ | | z N CO R2/ \ / N w którym fl2 i #3 mak znaczenie podane powyzej, a te nastepnie przeksztalca sie w zwiazki zasadowe wedlug wzoru I. W przypadku gdy fl2 stanowi wodór, zwiazki 4-bromowe mozna otrzymac bezpo¬ srednio przez bromowanie na przyklad w lodowatym kwasie octowym. Zwiazki w których /?2 oznacza reszte alkilowa przylaczaja najpierw mol bromu tworzac 3, 4-dwubromek, z którego przez ogrzewanie z woda otrzymuje sie zwiazki 4-bromowe.Przytoczone nizej przyklady wyjasniaja blizej sposób wedlug wynalazku. Podane w nich czesci oznaczaja czesci wagowe i maja sie do czesci obje¬ tosciowych jak g do cm3. Temperatury podano w stopniach Celsjusza. — 3 —Przyklad I. l-fenylo*3-cyklopropylopirazolon-5. 156 czesci estru etylowego kwasu cyklopropano- karboilooctowego, otrzymanego znanym sposobem, rozciencza sie 100 czesciami objetosciowymi 8Q°/*go alkoholu i zadaje 108 czesciami (1 mol) fenylohydra¬ zyny, przy czym wystepuje szybkie silne ogrzanie.Po 3—4'godzinnym dalszym ogrzewaniu na lazni wodnej mieszanine odstawia sie do ostudzenia, przy czym krystalizuje powstaly l-fenylo-3~cyklopropylo- pirazolon-5. Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymany produkt topi sie w temperaturze 115°.Przyklad II. l-fenylo-2-metylo-3-cyklopropylo- pirazolon-5. 200 czesci (1 mol) l-fenylo-3-cyklopropylopirazo- lonu-5 ogrzewa sie z 135 czesciami (1,07 mola) siarczanu dwumetylowego, na lazni wodnej do 95°.Z rozpoczeciem reakcji temperatura masy reakcyjne] podnosi sie do 130—140°. Utrzymuje ja sie na wysokosci 140° w ciagu 3—4 godzin, ogrzewajac na lazni olejowej. Nastepnie produkt oziebiony do okolo 70° rozpuszcza sie w 400 czesciach objetosciowych wody o temperaturze 70° i ogrzewa do wrzenia w ciagu 6—8 godzin. Oziebiony roztwór zadaje sie 400 czesciami objetosciowymi 33*/o-go NaOH i mie¬ szajac ogrzewa do 95° w ciagu 4 godzin. Po ozie¬ bieniu skrzepniety produkt wyciaga sie benzenem i ewentualnie po destylacji pod próznia, krystalizuje z rozcienczonego izopropanolu. Temperatura topnie¬ nia wynosi 115°.Przyklad III. l-fenylo-2-metylo-3-cykkpropylo- 4-izopropylopirazolon-5.Stosujac zamiast estru kwasu cyklopropanokarbo- ilooctowego w sposobie wedlug przykladu I, ester kwasu cyklopropanokarboilo-a-izopropylooctowego otrzymuje sie l-fenylo-3-cyklopropylo-4-izopropylo- pirazolon-5.Podobny zwiazek mozna takze otrzymac przez uwodorniajaca kondensacje l-fenylo-3-cyklopropylo- pirazolonu-5 w obecnosci acetonu.Przez metylowanie wedlug przykladu II otrzymuje sie 1-fenylo-2*metylo-3~cyklQpropylo-4-izopropylo- piis7olon-5, c temperaturze topnienia 108°.Przyklad IV. i-(p-rnetylofenylo) -2-metyto-3* cyklopropylopirazokn-5 i J - (m-metoksyfenyto)-2- metyla-3-cyklopropylopirazolon-5. 156 czesci estru etylowego kwasu cyklopropano- karboilooctowego i 122 czesci p-metylofenylobydra- zyny gotuje sie w 100 czesciach objetosciowych 96°/ogo alkoholu pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin. Przy oziebieniu krystalizuje l* (p-metylofe¬ nylo) -3-cyklopropylopirazolon-5. Po przekrystaUzo- waniu z etanolu topi sie on w temperaturze 140— 141°. Przez metylowanie, podobnie jak w przykla¬ dzie II, otrzymuje sie zen zwiazek 2-metylowy o temperaturze wrzenia 185—186° pod cisnieniem 0,06 mm Hg.W podobny sposób otrzymuje sie stosujac 138 czesci m-metoksyfenylohydrazyny, l-(m-metoksyfe- nylo)-3^cyklopropylopirazoion-5, o temperaturze to¬ pnienia 103—104° (z etanolu). Otrzymany zen, ana¬ logicznie jak w przykladzie II, zwiazek 2 metylowy wrze pod cisnieniem 0,01 mm Hg w temperaturze 201—205°.Przyklad V. l-fenylo-2-metylo-3-cyklopropylo- 4-aminopirazolon-5. 214 czesci (1 mol) l-fenylo-2-metylo-3-cyklopro- pylopirazolonu-5 rozpuszcza sie w 500 czesciach wody i 700 czesciach objetosciowych kwasu octo¬ wego i nitrozuje w temperaturze — 5°, 70 czesciami azotynu sodowego rozpuszczonego w 140 czesciach wody.Po odsaczeniu i przemyciu woda destylowana otrzymuje sie zwiazek nitrozowy, który po przekry¬ stalizowaniu z rozcienczonego alkoholu topi sie w temperaturze 195°, 243 czesci (1 mol) i-fenylo-2-metylo-3-cyklopro- pylo*4-nitrazopirazolonu-5 rozpuszcza sie w roz¬ tworze 350 czesci dwusiarczynii sodowego (100°/%) i 125 czesci lugu sodowego w 1200 czesciach wody.Roztwór rozgrzewa sie do temperatury okolo 50°.Po okolo 4 godzinach podgrzewa sie go powoli do wrzenia i utrzymuje w stanie wrzenia przez 45 minut. Po oziebieniu dodaje sie ostroznie roztworu 75 czesci kwasu siarkowego, w 150 czesciach wody i, przeprowadzajac przez ciecz reakcyjna powietrze, ogrzewa ja w ciagu 30 minut do wrzenia. Po ostu¬ dzeniu uwalnia sie powstala amine nadmiarem 33^/fr-ego lugu * sodowego i rozpuszcza w benzenie.Po odparowaniu rozpuszczalnika surowy produkt przekrystalizowuje sie z mieszaniny benzenu i ligro- iny. Temperatura topnienia otrzymanego produktu wynosi 125°.Przyklad VI. l-fenyIo-2-metylo-3-cyklopropylo- 4-dwumetyloamtnopirazoion~56. 229 czesci l-fenylo-2-metylo-3-cyklopropylo-4- aminopirazolonU'5 rozpuszcza sie w 1000 czesciach wody i ogrzewa z 250 czesciami 30V»-ego formal¬ dehydu i 345 czesciami 100V*ego kwasu mrówko¬ wego, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 8 godzin, do wrzenia. Po ostudzeniu roztwór zadaje sie nadmia¬ rem 33°/rego lugu sadowego i powstala amine wy¬ ciaga toluenem. -4-Po odparowaniu toluenu pozostaly surowy pro¬ dukt przekrystalizowuje sie ligroiny. Temperatura topnienia produktu wynosi 94°.Przyklad VII. l-fenylo-3-cyklopropylo-4-ally- lopirazolon-5. 19,8 czesci estru etylowego kwasu cyklopropano- karboilo-a-allylooctowego (temperatura wrzenia 135° pod cisnieniem 25 mm Hg, otrzymamy ze zwiazku sodowego estru etylowego kwasu cyklopro- panokarboilooctowego i bromku allylu) i 10,8 czesci fenylohydrazyny zadaje sie 10 czesciami objetoscio¬ wymi 96°/o-ego alkoholu i gotuje pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin. Nastepnie odparowuje sie alkohol i pozostalosc destyluje w wysokiej prózni. 1-fenylo-3-cyklopropylo-4-allylopirazolon-5 destyluje pod cisnieniem 0,006 mm Hg w tempera¬ turze 148—151°.Przez metylowanie analogicznie jak w przykladzie II, otrzymuje sie zen l-fenylo-2-metylo-3-cyklopro- pylo-4-allylopirazolon-5.P r-z y k l a d VIII. l-fenylo-2-allylo-3-cyklopropy- lopirazolon-5. 20 czesci l-fenylo-3-cyklopropylopirazolonu-5 ogrzewa sie z 13,5 czesciami bromku allylu i 200 czesciami objetosciowymi benzenu w rurze zatopio¬ nej, w ciagu 5 godzin, do temperatury 150°. Po oziebieniu czesc nierozpuszczona w benzenie roz¬ puszcza sie w wodzie, roztwór wody alkalizuje i wytracony produkt wyciaga eterem.Po odparowaniu eteru pozostalosc destyluje sie w wysokiej prózni. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych pirazolonu, znamienny tym, ze w celu wytworzenia zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze CH2. civ XH- C I C-Rt R2 - N CO v K w którym /?i oznacza wodór, niskoczasteczkowa alifatyczna reszte weglowodorowa, grupe ami¬ nowa, alkiloaminowa albo dwualkiloaminowa R2 — wodór, niskoczasteczkowa alifatyczna resz¬ te weglowodorowa, a R3 — wodór, niskoczasteczkowe grupy alkilowe albo alkoksygrupe, kondensuje sie zdolna do reakcji pochodna kwasu cyklopropanokarboilooctowego o ogólnym wzorze CH2 CHo H —CO- R't I CH- CO- w którym R^ oznacza wodór albo niskoczastecz¬ kowa alifatyczna reszte weglowodorowa, a"'X — reszte dajaca sie odszczepic w reakcji, z arylo- hydrazyna o ogólnym wzorze - NH —NH —R2 na zwiazek o ogólnym wzorze III CH2 CH2- -CH —C = C — R' I I R2 — N CO v ¦¦ V-R, i o ile to jest pozadane, zwiazki, w których R'± i R2 oznaczaja wodór, przeprowadza sie nastep¬ nie w odpowiednie 4-alkilo zwiazki przez kon¬ densacje z niskoczasteczkowym, alifatycznym oksozwiazkiem i jednoczesna lub nastepujaca pózniej redukcje, jak równiez, o ile to jest poza¬ dane, nastepnie, albo zamiast tego, wprowadza sie do zwiazków, w których R2 jest wodorem reszte R2 alkilowa albo alkenylowa, przez trak¬ towanie srodkiem alkilujacym, i o ile jest to pozadane, zwiazki, w których R'i oznacza wodór, przeprowadza w znany sposób w odpowiednie zwiazki 4-aminowe, 4-alkiloaminowe albo -4-dwu- alkiloaminowe.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze przez kondensacje zdolnej do reakcji pochodnej -5 —kwasu cyklopropanokarboilooctowego o ogólnym wzorze CH — CO — CH2 — CO — X II' z arylohydrazyna o ogólnym wzorze <-—NH—NH2 HI' I Rs i ewentualnie przez nastepne traktowanie nisko- czasteczkowym srodkiem alkilujacym wytwarza sie zwiazki o ogólnym wzorze, CH — C = CH R2 — N CO v A IV v_ R3 którym R2 i R3 posiadaja znaczenie podane w zastrz. 1, i zwiazki te w znany sposób prze¬ ksztalca w zwiazki 4-nitrozowe albo 4-nitrowc, te zas redukuje sie, ewentualnie w obecnosci alifatycznego ketonu albo aldehydu, na zwiazki 4-aminowe, albo 4-alkiloaminowe albo 4-dwu- alkiloaminowe i o ile to jest pozadane w grupie aminowej lub alkilowej zastepuje sie obecne ato¬ my wodoru, tak jak atom wodoru /?2 reszta al¬ kilowa. Sposób wedlug zastrz. 1, 2, znamienny tym, ze zwiazki nitrozowe redukuje sie siarczynem dwu- sodowym, otrzymane zwiazki sulfaminowe jako bezposrednie produkty reakcji jedno- albo dwu- alkiluje za pomoca srodka alkilujacego i w pierw¬ szym przypadku odszczepia nastepnie grupe sul¬ fonowa. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytworzone sposobem wedlug zastrz. 1 i 2, l-arylo-3-cyklopropylo-5-pirazolony nie podsta¬ wione w polozeniu 4, przeksztalca sie w pochod¬ ne bromowe o ogólnym wzorze Br R2 — N CO v k R3 w którym #2 i R$ maja znaczenie podane w zastrz. 1, i te ostatnie zadaje amoniakiem albo niskoczasteczkowa alkiloamina albo dwualkilo- amina. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze do zwiazków otrzymanych sposobem wedlug zastrz. 1—4, w których /?2 jest wodorem, wpro¬ wadza sie nastepnie reszte alkilowa R2. J. R. Geigy A. G. Zastepca: Kolegium Rzeczników Patentowych GDA-549. 11.2.57. 100 drukowy III 70X100 'H- PL