PL33750B1 - Sposób wytwarzania zwiqzków szeregu cyklopenfanowielohydro- fenanlrenowego - Google Patents

Description

Wykryto, ze mozna otrzymac zwiazki szeregu cyklopentanowielohydrofenantrenowego podsta¬ wione co najmniej w pierscieniu A i nienasycone w pierscieniu C, jesli nasycone lub nienasycone zwiazki tego szeregu, podstawione w pierscieniu, A i posiadajace''w pierscieniu C w polozeniu 12 jako podstawnik wolna lub podstawiona gru¬ pe wodorotlenowa albo aminowa, potraktowac srodkami odszczepiajacymi te podstawniki z u- tworzeniem wiazania podwójnego.Materialy wyjsciowe moga byc nasycone lub nienasycone w pierscieniu, a ponadto moga miec dowolna budowe sterynowa. Ewentualnie posia¬ daja one w polozeniu 17 lancuch boczny i rów¬ niez z zewnatrz pierscienia A, np. w polozeniach 6, 7 lub 17, oraz w lancuclm bocznym,, np. w polozeniu 20 lub 21, jeszcze podstawniki, jak wolne lub podstawione grupy karbonylowe, wo¬ dorotlenowe, karboksylowe lub aminowe. I tak np. stosuje sie nasycone lub nienasycone andro- stano -3, 12, 17-triole, androstano - 3, 12-diolo- 17-ony, androstano-3,l7-diono-12-ole, androstano- 3,7,12,17 -tetrole, androstano - 3,7,17, - triono-12 -ole i zwiazki podobne, które w polozeniu 17, ewentualnie obok wolnej lub zestryfikowanej grupy wodorotlenowej posiadaja reszte cyjanowa lub nasycona "albo nienasycona, ewentualnie pod¬ stawiona reszte weglowodorowa, np. alkyl, alke- nyl lub alkinyl, jak metyl,etyl, dwuaryloizopropyl, dwuaryloizobutyl, dwuaryloizoamyl, winyl, etinyl, ponadto nasycone lub nienasycone pregnano-3,12- diolo-20-ony, pregnano - 3,20-diono-12-ole, pregna- no-3,12,21-triolo-20-ony, pregnano-3, 20-diono-12, 21-diole, pregnano-3,7,20-triolo-12, 21-diole, kwasy 3,12-dwuoksy-, 3,7,12-trójoksy-, 3-keto-12-oksy- lub 3,7-dwuketo-12-oksycholanowe, - norcholano- we, - bisnorcholanowe lub -etiocholanowe, odpo¬ wiednio podstawione steroidosapogeniny, guaniny albo syntetyczne laktóny w rodzaju dzialajacych na serce steroidoaglukonów. Zamiast wspomnia¬ nych zwiazków stosuje sie równiez odpowiednie pochodne podstawione czesciowo lub calkowicie N*w grupach wodorotlenowych i (lub) kwasowych* a wiec grupy wodorotlenowe moga byc zestryriko- wane kwasami karbonowymi, jak kwas octowy, propionowy lub benzoesowy, przez kwasy sulfo¬ nowe, chlorowcowodorowe lub ksantogenowe, grupy karbonowe zas przez dowolne alkoho¬ le lub fenole, albo moga byc w inny spo¬ sób dowolnie podstawione. Zamiast materialów wyjsciowych o wolnej^ lub podstawionej grupie wodorotlenowej w polozeniu 12 mozna stosowac materialy wyjsciowe o wolnej lub podstawionej grupie dwualkyloaminowej, trójalkyloamoniowej lub pirydyniowej w tym samym polozeniu. Wresz¬ cie zamiast wspomnianych zwiazków mozna rów¬ niez stosowac dowolne stereoizomery tychze.Odszczepienie znajdujacych sie w polozeniu 12 podstawników ,z wytwarzaniem wiazania pod¬ wójnego uskutecznia sie za pomoca srodków zna¬ nych dla tych reakcji. Np. wolna grupa wodo¬ rotlenowa daje sie odszczepiac pod dzialaniem kwasów mineralnych, najkorzystniej w lodowa¬ tym kwasie octowym, lecz równiez i w roztworze alkoholowym, dwuoksanowym lub podobnym pod dzialaniem tlenochlorku fosforowego, dwusiar- czanów, kwasu mrówkowego, szczawiowego, bez¬ wodników kwasowych, jak bezwodnik octowy lub pieciotlenek fosforowy, albo pod dzialaniem katali¬ zatorów, jak sole jodowe lub sole kwasów korbono- wych. Zestryfikowana grupa wodorotlenowa od- szczepia sie najkorzystniej za pomoca wodorotlen¬ ków potasowcowych lub wapniowcowych, wegla¬ nów, soli kwasów karbonowych, zasad organicz¬ nych, jak pirydyna, dwumetyloanilina itd. Zamiast lub w polaczeniu ze wspomnianymi srodkami moz¬ na stosowac równiez podwyzszona temperature lub zmniejszone cisnienie. Ewentualnie prace prowa¬ dzi sie równiez w obecnosci gazów obojetnych.Zamiast odszczepiac chlorowcowodór bezposrednio z estru kwasu chlorowcowodorowego, mozna chlo¬ rowiec równiez zastapic w sposób znany czwar¬ torzedowa reszta amoniowa i odszczepic te ostat¬ nia. Wychodzac z wolnych lub podstawionych grup aminowych wybiera sie najkorzystniej dro¬ ge poprzez czwartorzedowe zwiazki aminowe.Stosujac jako material wyjsciowy wolne lub podstawione zwiazki wielooksy-, np. zwiazki 3,12 -dwuoksy-, mozna z jednej strony uskutecznic czesciowe odszczepienie w pierscieniu C, np. przez ogrzewanie wieloestrów, zwlaszcza mieszanych lub -tylko czesciowo zestryfikowanych wielooksy- zwiazków, z drugiej strony mozna wszystkie dru- gorzedowe, grupy wodorotlenowe w pierscieniach z wyjatkiem ewentualnie znajdujacej sie w po¬ lozeniu 12 wolnej lub podstawionej grupy wo¬ dorotlenowej, przeprowadzic w grupy ketonowe i po usunieciu podstawnika w polozeniu 12 te grupy ketonowe przeprowadzic z. powrotem w grupy wodorotlenowe. Ewentualnie otrzymane mieszaniny daja sie rozdzielic przy stosowaniu metod znanych, jako to krystalizacji frakcyjnej, sublimacji, rozwarstwienia, przeprowadzenia w pochodnej chromatografii, przy czym kazda z tych metod rozdzielania mozna stosowac sama lub w polaczeniu z innymi.Produkty otrzymane wedlug sposobu niniej¬ szego wykazuja w pierscieniu C szkieletu cyklo- peirtanowielohydrofenantrenowego liowe wiaza¬ nie, podwójne, którego polozenia nie mozna scis¬ le ustalic. I tak, stosujac jako material wyjscio¬ wy 12-akcyloksy-progesteron, otrzymuje sie prze¬ waznie A 4' 5 ll» ^-pregnadieno-3, 20 -dion.Jak wykazaly nowe badania, ten zwiazek oka¬ zal sie nieidentyczny ze zwiazkiem otrzymywa¬ nym z 11-oksyprogesteronu przez odszczepienie wody (patrz Helvetica Chimica Acta 24, strona 351/1941/). Wobec tego podwójne wiazanie w.tym ostatnim zwiazku nie znajduje sie z pewnoscia w polozeniu 11, 12.Gdy produkty otrzymane przez usuniecie pod¬ stawnika w polozeniu 12 zawieraja w pierscie¬ niu wolne lub podstawione drugorzedowe grupy wodorotlenowe, to mozna je zaraz po tym lub ewentualnie po uprzedniej hydrolizie przeprowa¬ dzic w grupy ketonowe z jednej strony za pomo¬ ca srodków utleniajacych lub odwodorniajacych, np. za pomoca kwasu chromowego w lodowatym kwasie octowym lub nadmanganianu, z drugiej strony za pomoca metali, tlenków metali, alko¬ holanów lub fenolanów metali w obecnosci zwiazków karbonylowych (acetonu, cykloheksanu , i srodków podobnych). Obecne w pierscieniu wiazania podwójne ochrania sie przy tym ewen¬ tualnie przez przejsciowe przylaczenie chlorowca lub chlorowcowodoru. Gdy jednak produkty od- szczepienia zawieraja w pierscieniu grupy keto¬ nowe, to mozna je zaraz po tym przeprowadzic za pomoca srodków redukujacych w drugorze¬ dowe grupy karbinplowe, np. za pomoca wodoru katalitycznie wzbudzonego, np. niklem, za po¬ moca alkoholanów lub fenolanów glinowych lub za pomoca metalu potasowcowego w obecnosci alkoholów. Nowe grupy karbinolowe mozna na¬ stepnie w znany sposób zestryfikowac.Nowe produkty, otrzymane sposobem niniej¬ szym, sa cennymi pod wzgledem leczniczym pro¬ duktami lub tez daja sie w nie przeprowadzic.Przyklad I. 1 czesc A 4'5" 12-acetoksypreg- neno-3,2Ó-dionu (12-acetoksyprogesteronu o tem¬ peraturze topnienia 183 °Q) lub A 4«5-12-ben- zoksypregneno-3,20-dionu (12-benzoksyprogestero- nu o temperaturze topnienia 164» »C) ogrzewa sie w atmosferze azotu lub w prózni przy cis¬ nieniu 12 mm slupa rteci w ciagu 1-2 godzindo temperatury 300-340° C. Po ustaniu pienie¬ nia sie przedestylowuje sie w wysokiej prózni i destylat rozpuszcza w eterze. Roztwór eterowy przemywa sie do odczynu obojetnego, suszy i od¬ parowuje. Pozostalosc daje po chromatografii przez slup utworzony z 15 czesci tlenku glinowe¬ go zwiazek o temperaturze topnienia 175-1770,0, który prawdopodobnie posiada budowe A *. 5; u, 12 -pregnadieno-3, 20-dionu o wzorze -OT7 Zamiast 12-acyloksyprogesteronu mozna za¬ stosowac równiez odpowiednia pochodna z do¬ datkowa grupa 21-acyloksy lub tez niepodsta- wiony lub zestryfikowany kwasem chlorowcowo- dorowym zwiazek 12-oksy. W tym ostatnim przy¬ padku haloidek poddaje sie reakcji np. z piry¬ dyna i odszczepia utworzona sól pirydyniowa termicznie. W celu odszczepienia wolnej lub ze- stryfikowanej grupy wodorotlenowej mozna sto¬ sowac równiez kwasne srodki, np%. mieszanine lo¬ dowatego kwasu octowego i stezonego kwasu sol¬ nego, albo tez wolna grupe wodorotlenowa prze¬ prowadza sie w ester kwasu ksantogenowegp i ten rozszczepia termicznie.Skoro zamiast 12-acyloksyprogesteronu za¬ stosowac jako material wyjsciowy 12-oksypreg- nandion lub jego estry, otrzymuje sie przy ofi- szczepianiu wody A "'^'pregneno-S^O-dion, któ¬ ry po uwodornieniu przy pomocy platyny w lo¬ dowatym kwasie octowym i nastepujacym po tym utlenieniu kwasem chromowym daje pregna- no-3,20-dion, dajacy sie przeprowadzic w sposób znany w progesteron.Przyklad II. 1 czesc kwasu 3-oksy-12-ace- toksyefiocholanowego o temperaturze topnienia 260» C rozpuszcza sie w lodowatym kwasie oc¬ towym i po zadaniu roztworem 0,3 czesci trój¬ tlenku chromowego w kwasie octowym lodowa¬ tym pozostawia w ciagu 12 godzin w temperatu¬ rze pokojowej. Nastepnie zageszcza sie w prózni i zadaje woda. Wydzielony i przemyty woda kwas 3-keto-12-acetoksyetiocholanowy ogrzewa sie stop¬ niowo w strumieniu azotu w prózni czesciowej do temperatury 350o styluje prawie bez reszty. Destylat rozklada sie przy pomocy lugu na skladnik obojetny i skladnik rozpuszczalny w alkaliach. Ten ostatni przeprowadza sie za pomoca dwu- azometanu w ester metylowy. Ester ten oczyszcza v sie chromatograficznie poprzez, tlenek glinowy.Pó wyciagnieciu mieszanina benzenu i eteru naf¬ towego otrzymuje sie ester metylowy kwasu A ii. i2-3-ketoetiocholanowego o temperaturze topnie nia 123-124« C i o wzorze sumarycznym C21H30O3. Przez redukcje'np. izopropylanem gli¬ nowym i alkoholem izopropylowym mozna zen otrzymac dwa stereoizomery estru metylowego kwasu A 1,l 1 -3-oksyetiocholanowego, a przez na¬ stepne zmydlenie odpowiednie kwasy wolne. Ta¬ kie same kwasy otrzymuje sie równiez, gdy zmydlanie przeprowadzic przed redukcja.Do tych samych produktów dochodzi sie, sko¬ ro ester metylowy kwasu 3-keto-12-benzoksyetio- cholanowego poddac rozkladowi termicznemu.Ten material wyjsciowy wystepuje w dwóch po¬ staciach o temperaturach topnienia 148-150oC i 197-200°C. Otrzymuje sie go np. z dwuoctanu estru metylowego kwasu 3-epioksy-12-oksyetiocho- lanowego o temperaturze topnienia 152-154(»C przez czesciowe zmydlenie 1% roztworem kwasu ' solnego w alkoholu metylowym w temperaturze 20oC na odpowiedni 12-jednooctan o tempera¬ turze topnienia 143-144"C, utlenienie roztwo¬ rem kwasu chromowego w kwasie octowym w temperaturze 2QoC na ester metylowy kwasu 3- keto-12-acetoksyetiocholanowego o temperaturze topnienia 95-96o C, zmydlenie i zesjkryfikowanie dwuazometanem na ester metylowy kwasu 3- keto-12-oksyetiocholanowego o temperaturze top¬ nienia 147-149o C i nastepujace potem benzoylo- wanie.Równiez 12-acyloksyetiocholano-3,17-diony, np. 12-acetoksyetiocholano-3,17-dion [dajacy sie o- trzymac np. przez utlenienie kwasem chromo¬ wym 3,12-dwuacetoksypregnano-20-onu na 3,12 -dwuacetóksyetiocholano-17-on o temperaturze topnienia 162-162,5oC, czesciowe zmydlenie grup estrowych i nastepujace po tym lagodne utle¬ nianie lub odwodornienie] mozna przeprowadzic w sposób podobny w odpowiedni A11,12-etiochola« no-3, 17-dion. Do tego samego produktu docho¬ dzi sie równiez, stosujac jako material wyjscio¬ wy dwuester lub mieszany dwuester 3,12-dwu- oksyetiocholano-17-onu o temperaturze topnienia 168 - 170° ,C, np. wspomniany dwuoctan o tempe¬ raturze topnienia 162-162,5oC, przez odszczepie- nie znajdujacej sie w polozeniu 12 zestryfikowa- nej grupy wodorotlenowej, zmydlenie znajduja¬ cej sie w polozeniu 3 zestryfikowanej ^rupy wo¬ dorotlenowej i nastepujace po tym przeprowa¬ dzenie w odpowiedni 3-ketozwiazek.Przyklad III. 1 czesc estru metylowego kwasu 3-keto-12-benzoksycholanowego [otrzyma- * nego np. z estru metylowego kwasu dwuacetylo- dezoksycholanowego o temperaturze topnienia \117° C przez czesciowe zmydlenie 1% roztworem metyloalkoholowym kwasu solnego w tempera¬ turze pokojowej na ester metylowy kwasu 3-oksy -12-acetoksycholanowego, utlenienie trójtlenkiem chromu na ester metylowy kwasu 3-keto-12-ace- toksycholanowego o temperaturze topnienia 119- 120© C, energiczne zmydlenie alkaliczne na kwas 3-keto-12-oksycholanowy, zestryfikowanie me¬ tyloalkoholowym roztworem kwasu solnego na odpowiedni- ester metylowy kwasu o temperaturze topnienia 144-14$°C i nastepuja¬ ce potem benzoylowanie] ogrzewa sie w prózni pfzy cisnieniu 12 mm slupa rteci w ciagu V* go¬ dziny do temperatury 260° C. Nastepnie prze- destylowuje sie w ciagu godziny w temperaturze 340-350°C i destylat rozpuszcza w eterze. Roz¬ twór eterowy przemywa sie do odczynu obojet¬ nego, suszy i odparowuje, a pozostalosc chro- matografuje poprzez slup utworzony z 15 czesci tlenku glinowego. W ten sposób otrzymuje sie zwiazek o budowie estru metylowego -kwasu A li. i2«3-ketocholanowego, któremu odpowiada wzór dwuazometanu w opisany powyzej ester metylo¬ wy o temperaturze topnienia 123-124° C.Przyklad IV. 1 czesc kwasu A 4«5-3-keto-12- oksycholanowego (otrzymanego np. z estru me¬ tylowego kwasu dwuacetylodezókaycholanowego o temperaturze topnienia 117° C przez przeprowa¬ dzenie, jak podano w przykladzie III, w ester metylowy kwasu 3-keto-12-oksycholanówego o temperaturze topnienia 144^145° Cf nastepne bromowanie, gotowanie produktu reakcji z piry¬ dyna i nastepujace po tym zmydlenie) poddaje sie jak opisano w przykladzie III rozszczepianiu termicznemu. W ten sposób otrzymuje sie zwia¬ zek, który prawdopodobnie stanowi kwas A4,5;l1,12 -3-ketochola o- COOH o= COOCH, Zwiazek ten po przekrystalizowaniu z metanolu topi sie w temperaturze 123-124«C. Przez re¬ dukcje, np. izopropylanem glinu i alkoholem izo- propylowym, mozna z niego otrzymac dwa s4^- reoizomeryczne estry metylowe kwasu A1,,l2-3- oksycholanowego o temperaturze topnienia 100- 101° C i 109-110°C i po nastepujacym po tym zestryfikowaniu, np. acetylowaniu, odpowiednie estry, np. octany o temperaturze topnienia 116- 117° C i 144-146CC lub po nastepujacym po tym zmydleniu odpowiednie kwasy wolne o tempera¬ turach topnienia 165-166C;G i 75-76° C.Zamiast estru metylowego kwasu 3-keto-12- benzoksycholanowego mozna równiez stosowac ja¬ ko material wyjsciowy inne estry kwasu 3-keto- 12-oksycholanowego lub same wolne kwasy. W tym ostatnim przypadku otrzymuje sie jako pro¬ dukt odszczepienia wody kwas A n«12- 3-ketochola- nowy, który po przekrystalizowaniu z mieszani¬ ny eteru i eteru naftowego topi sie w tempera¬ turze 136^150° C i który w celu calkowitego oczyszczenia mozna- przeprowadzic za pomoca Po przekrystalizowaniu z eteru ma on postac bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnie- . nia 184-194°C W celu calkowitego oczyszczenia mozna go przeprowadzic za pomoca dwuazometa¬ nu w ester metylowy, który po przekrystalizo¬ waniu z metanolu topi sie w temperaturze 112- 115° C.Przyklad V. 1 czesc estru metylowego kwasu 3-acetoksy-12-benzoksycholanowego o tem¬ peraturze topnienia 114-115° C, (otrzymanego np. z estru metylowego kwasu dezoksycholano- wego przez czesciqwe zestryfikowanie bezwodni¬ kiem kwasu octowego na ester metylowy kwasu 3-acetoksy-12-oksycholanowego o temperaturze topnienia 124-125°C i nastepujace ' potem ben¬ zoylowanie) poddaje sie, jak opisano w przykla¬ dzie III, rozszczepieniu termicznemu. W ten spo¬ sób otrzymuje sie produkt o temperaturze top¬ nienia 117-118°C i o prawdopodobnej budowie estru metylowego kwasu A11- 12-acetoksycholano- wego o wzorze CH.COO COOCE%Stosujac jako material wyjsciowy zamiast pochodnej kwasu cholanowego odpowiednia po¬ chodna kwasu nor- lub bisnorcholanowego otrzy¬ muje sie w sposób podobny nizsze homologi opi¬ sanego produktu reakcji. Podstawnik w poloze¬ niu 12 daje sie, rozumie sie, odszczepic zamiast z kwasnego produktu odbudowy kwasu dwuoksy- cholanowego równiez i z obojetnego produktu od¬ budowy, np. z trzeciorzedowego alkoholu dwuary- lowego lub z odpowiedniego dwuaryloetylenu. PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania zwiazków szeregu cyklo- pentanowielohydrofenantrenowego podstawio¬ nych co najmniej w pierscieniu A i nienasy¬ conych w pierscieniu C, znamienny tym, ze nasycone lub nienasycone zwiazki tego szere¬ gu, podstawione w pierscieniu A i posiadaja¬ ce w pierscieniu C w polozeniu 12 jako pod¬ stawnik wolna lub podstawiona grupe wodo¬ rotlenowa albo aminowa, traktuje sie srodkami odszczepiajacymi te podstawniki z utworze¬ niem wiazania podwójnego.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze na otrzymane produkty w celu przeprowa¬ dzenia obecnych w pierscieniu wolnych lub podstawionych drugorzedowych grup wodoro¬ tlenowych w grupy ketonowe dziala sie srod¬ kami utleniajacymi w razie potrzeby po srod¬ kach hydrolizujacych.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze na otrzymane produkty, w celu przeprowa¬ dzenia obecnych w pierscieniu grup ketono¬ wych w drugorzedowe grupy wodorotlenowe, dziala sie srodkami redukujacymi i ewentual¬ nie estryfikujacymi.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze prz^ stosowaniu jako materialu wyjsciowego wielooksyzwiazków wolnych lub czesciowo al¬ bo calkowicie podstawionych odszczepia sie tvlko znajdujaca sie w polozeniu 12 wolna lub podstawiona grupe wodorotlenowa. N. V. Organon Zastepcy: Inz. W. Romer & Mgr J. Schoeppingk rzecznicy patentowi P.O.Z.G/13Qddz.wB-«toku — IM T-0L045 zam. 2014 —
5. 5.1X—9-111-50 r. PL