PL32546B1 - Sposób wytwarzania pochodnych estradiolu-3,/7, zacylowanych w grupie wodorotlenowej 17 - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 17 lutego 1937 dla zastrz. 1, 2 i 5; 15 stycznia 1938 dla zastrz. 3; 29 maja 1937 dla zastrz. 4 (Wegry) Wzmianka o wytwarzaniu pochodnych estradiolu, zacylowanych w grupie wodo¬ rotlenowej 17, znajduje sie w patencie an¬ gielskim nr 428215. Wedlug tego sposobu otrzymuje sie acylowe pochodne estradio¬ lu, jezeli estradiol-3,77 bedzie sie ogrze¬ walo z kwasem, sluzacym do acylowania, w obecnosci bromowodoru albo kwasu to- luenasulfonowego. Powstaja przy tym obok siebie pochodne dwuacyilowe oraz produkty jedno-acylowane w grupie wodorotlenowej 17, których oddzielanie jest trudne i zmud¬ ne. Wedlug innego sposobu (Helv. Chiim.Acta 1937 str. 270) pochodne estradiolowe, zacylowane w miejscu 17, mozna otrzymy¬ wac z odpowiednich dwuacylowych pochod¬ nych przez czesciowe zmydlenie.Obecnie wykryto, ze pochodne estra¬ diolu, podstawione w grupie wodorotleno¬ wej 17, mozna dogodnie wytwarzac nie otrzymujac przy tym produktów dwupod- stawionych, jezeli jako material wyjscio¬ wy zastosuje sie estradiol podstawiony w miejscu 3 grupa benzylowa albo podsta¬ wiona grupa benzylowa i wprowadzi sie grupe acylowa do grupy wodorotlenowej 17, a nastepnie grupe benzylowa albo pod¬ stawiona grupe benzylowa odszczepi sie,iip. za pomoca katalitycznej -redukcji. We¬ dlug tego sposobu mozna latwo wytwarzac pochodne estradiolu zaeylowane w grupie wodorotleinowiej 17.Jako acyle odpowiednie isa np. alifa¬ tyczne reszty acylowe, jak acetyl, reszty karboalkoksylowe. Podczas wprowadzania reszt acylowych kwasów wielozasadowych oitnzymuje sie kwasne estry, które wyzy¬ skujac ich zdolnosc wytwarzania soli moz¬ na przeprowadzac do wodnych roztworów.Odszczepianie grupy benzylowej wzglednie podstawionej grupy benzylowej mozna uskuteczniac nie tylko od czystenwyosob- nionej zacytowanej pochodnej benzylowej po oddzieleniu, gdyz wprowadzanie reszty acylowej i odszczepianie resizty benzylowej wzglednie podstawiojnej grupy benzylowej mozna wykonywac w jednym zabiegu ro¬ boczym.Przyklad I. 0,3 g 3-berizylowego eteru estradiolu ogrzewa sie przez * 5 gadzin w ten^peraturze kapieli wodnej z 2,5 g bez¬ wodnika octowego. Po usunieciu hewodlnil- ka octowego w prózni pozostalosc wyciaga sie eterem. Po przemyciu az do odczynu obojetnego eter odparowuje sie. Pochodna acetylowa, przekrystalizowana z alkoholu metylowego, topi sie w temperaturze 105°C.W celu usuniecia grupy benzylowej 0,35 g powyzszego produktu rozpuszcza sie w 50 cm3 lodowatego kwasu octowego i uwo¬ dornia wodorem w temperaturze pokojo¬ wej (z palladem, jako katalizatorem). Na¬ stepnie odsacza sie katalizator, roztwór zageszcza w prózni, pozostalosc wyciaga eterem, eter przemywa sie az do odczynu obojetnego i odparowuje. Pozostalosc, przekrystalizowana z alkoholu metylowe¬ go, daje 77-octan estradiolu czyli 77-ace- tylo-estradiol o punkcie topnienia 207— 210°C.Przyklad II. 0,5 g 34)enlzy4owego ete¬ ru estradiolu rozpuszcza sie w benzenie i zadaje estrem etylowym kwasu chloro- • mrówkowego w obecnoscie*plrydyny. Zacy* lowany produkt wyosabnia sie zwyklymi metodami, a nastepnie w roztworze w lo¬ dowatym kWasie octowym redukuje wodo¬ rem w obecnosci katalizatora palladowego.Wytworzony produkt jest /7-karbóetoksy- esltradiólem o punkcie topnienia 170°C; (a)^ = +32°. Jest on latwo rozpuszczalny w chloroformie, eterze, benizenie, Przyklad III. 0,2 g eteru 34enzylowe- go estradiolu, 5 cm3 lodowatego kwasu oc¬ towego i 1 cm3 stezonego kwasu solnego ogrzewa sie. w ciagu 8 godzin w zatopio¬ nej ampulce szklanej. Pozostalosc po oct- parowaniu lodowatego kwasu octowego, rozpuszczona w eterze, przemywa sie az do odczynu obojetnego i odparowuje roztwór eterowy. Po pnzekrystalizowaniu z rozwodir nioneigo alkoholu otrzymuje sie 17-octan estradiolu o punkcie topnienia 2100C.Przyklad IV. 2 g 3-benzyiowego eteru estradiolu i 1 g bezwodnika bursztynowego ogrzewa sie z 5 cm3 pirydyny w ciagu 8 go¬ dzin w temperaturze 100°C. Nastepnie ma¬ se reakcyjna rozciencza sie eterem i roz¬ twór eterowy wstrzasa kilkakrotnie z roz¬ cienczonym kwasem octowym. Nastepnie roztwór eterowy az do wyczerpania wstrza¬ sa sie z rozcienczonym amoniakiem. Roz¬ twór amoniakalny zakwasiza sie i wyciaga chloroformem. Nastepnie roztwór chloro¬ formowy przemywa sie woda az db odczy¬ nu obojetnego i odparowuje. Pozostalosc wynosi 2,15 jg. Punkt topienia 163°C. W ce¬ lu odisz?czepienia grupy benzylowej od tego produktu posredniego rozpuszcza sie go w 250 cm3 lodowatego kwasu octowego i uwodornia katalitycznie wodorem w obec¬ nosci palladu. Po usunieciu katalizatora roztwór w lodowatym kwasie octowym za¬ geszcza sie i otrzymana pozostalosc prze- krystalizowuje z rozwodnionego alkoholu, a pózniej — z benzenu. Otrzymuje sie 1 g kwasnego /7-estru bursztynowego estra¬ diolu o punkcie topnienia 150—-155°C i o liczbie kwasowej 146. Jego sole, np. sól - 1 —sodowa, nadaja sie do wytwarzania wod¬ nych roztworów hormonów.Produkty wedlug wynalazku niniejszego sa cennymi preparatami hormonowymi.Eter 3-benzylowy estradiolu mozna wy¬ twarzac przez benzylowanie estradiolu sto¬ sujac znane metody benzylowania. Eter 3-benzylowy estradiolu, przekrystalizowa- ny z metanolu, wykazuje punkt topnienia 84—85°C. PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe. 1. , Sposób wytwarzania pochodnych estradiolu-3,77, zacylowanych w grupie wo¬ dorotlenowej 17, znamienny tym, ze do grupy wodorotlenowej 17 estradiolu, pod¬ staw1 cnego grupa benzylowa albo podsta¬ wiona grupa benzylowa, wprowadza sie grupe acylowa znanymi metodami, a na¬ stepnie odszczepia sie grupe benzylowa al¬ bo podstawiona grupe benzylowa. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wprowadza sie reszty acylowe. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wprowadza sie reszty acylowe kwasów wielozasadowych. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wprowadza sie reszty karbo-alko- ksylowe. 5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, zna¬ mienny tym, ze po skonczonym acylowa- niu oddziela sie produkt, a nastepnie usu¬ wa sie grupe benzylowa wzglednie podsta¬ wiona grupe benzylowa przez uwodornia¬ nie katalityczne. Chinoin gyógyszer es ve- gyeszeti termekek gyara r. t. (D r. K e r e s z t y & D r. W o 1 f) Zastepca: ,M. Skrzypkowski rzecznik patentowy 4«i_M^ --7J.47— TI

1.4-J--10U PL