PL249847B1

PL249847B1 - Sposób otrzymywania czwartorzędowych soli amoniowych z kationem 1-alkilochininy oraz anionem 4-chloro-2-metylofenoksyoctanowym

Info

Publication number: PL249847B1
Application number: PL448211A
Authority: PL
Inventors: Tomasz Rzemieniecki; Damian Kaczmarek; Adriana Olejniczak; Michał NIEMCZAK; Michał Niemczak
Original assignee: Politechnika Poznanska
Priority date: 2024-04-06
Filing date: 2024-04-06
Publication date: 2026-07-06
Also published as: PL448211A1

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia jest sposób otrzymywania czwartorzędowych soli amoniowych z kationem 1-alkilochininy oraz anionem 4-chloro-2-metylofenoksyoctanowym o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza nierozgałęziony podstawnik alkilowy z wiązaniami nasyconymi o długości od 2 do 12 atomów węgla.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania czwartorzędowych soli amoniowych z kationem 1-alkilochininy oraz anionem 4-chloro-2-metylofenoksyoctanowym.

Kwas 4-chloro-2-metylofenoksyoctowy (MCPA) należy do związków chemicznych z grupy syntetycznych auksyn. Są to substancje chemiczne naśladujące działanie naturalnych hormonów roślinnych, które upośledzają wzrost i rozwój organizmów samożywnych, co skutkuje ich zniszczeniem. Z tego względu kwas 4-chloro-2-metylofenoksyoctowy i jego pochodne stosowane są jako skuteczne pestycydy. Substancja ta jest łatwo biodegradowalna przez mikroorganizmy glebowe, które są zdolne do hydrolizy wiązania eterowego, co opisano m.in. w pracy M. S. Nielsen et al., Soil. Biol. Biochem. 2011, 43, 984-990. MCPA charakteryzuje się również zauważalną toksycznością wobec zwierząt i wysoką szkodliwością wobec organizmów wodnych, w tym glonów słodkowodnych, co potwierdza raport firmy Dow Chemical Company z roku 2015: Product safety assessment MCPA (No. 233-01210-XX-1215; p. 5). Właściwość ta może zostać zastosowana do zwalczania obecności organizmów wodnych w miejscach, gdzie nie są one pożądane.

Działanie algicydowe kwasu 4-chloro-2-metylofenoksyoctowego można zintensyfikować poprzez zastosowanie synergii z drugim składnikiem o analogicznym sposobie działania. Toksyczność czwartorzędowych soli amoniowych wobec mikroorganizmów oraz różnego rodzaju organizmów wodnych jest powszechnie znana i zależy ona m.in. od amfifilowości jonu dodatniego, którą można modyfikować poprzez zmianę długości obecnego w kationie podstawnika alkilowego. Przy odpowiednim poziomie amfifilowości czwartorzędowe sole amoniowe uzyskują właściwości powierzchniowo czynne i jako surfaktanty kationowe związki te stosowane są m.in. jako biocydy i środki myjąco-dezynfekujące.

Proponowany mechanizm działania przeciwdrobnoustrojowego czwartorzędowych soli amoniowych przedstawiono w pracy M. Tischer et al., ChemMedChem, 2012, 7, 22-31. Jonowa struktura czwartorzędowych soli amoniowych umożliwia łatwą wymianę anionu, toteż możliwa jest synteza czwartorzędowych soli amoniowych z anionem 4-chloro-2-metylofenoksyoctanowym celem poprawy właściwości biobójczych wobec glonów.

Biozgodność uzyskanych soli amoniowych można znacząco poprawić, stosując w roli kationu czwartorzędowe sole pochodzące od chininy - naturalnego alkaloidu występującego w korze roślin z rodzaju chinowiec (Cinchona L.). Choć znane są liczne sole zawierające anion 4-chloro-2-metylofenoksyoctanowy i kation organiczny, m.in. związki wymienione w pracy W. Wilms et al., J Agric. Food Chem. 2020, 68, 10456-10488, oraz patentach polskich, np. K. Marcinkowska et al., Pat.238657 lub Pernak et al., Pat.231598, nie dokonano dotychczas udanego połączenia anionu 4-chloro-2-metylofenoksyoctanowego oraz kationu 1-alkilochininy, toteż przedmiotowe sole są związkami nowymi, nieznanymi w stanie techniki.

Ze względu na unikatowe właściwości chininy i jej alkilowych pochodnych (potencjał występowania reakcji ubocznych, niewielka rozpuszczalność w wodzie i wielu rozpuszczalnikach organicznych oraz ograniczona stabilność chemiczna) w porównaniu do kationów czwartorzędowych soli amoniowych opisanych w powyższych dokumentach niemożliwe było poczynienie założenia, iż oczywistym jest, że 4-chloro-2-metylofenoksyoctany 1 -alkilochininy można otrzymać w sposób analogiczny z użyciem metod syntezy, które zostały uprzednio opisane. Oprócz powszechnie znanej aktywności przeciwmalarycznej chinina wykazuje również działanie przeciwbólowe, a po odpowiedniej derywatyzacji z użyciem czynników czwartorzędujących może być również substancją o silnym działaniu przeciwdrobnoustrojowym i algicydowym. Należy podkreślić, że w toku przekształcania bromków 1 -alkilochininy w czwartorzędowe sole amoniowe z anionem 4-chloro-2-metylofenoksyoctanowym na drodze alkalizacji istnieje poważne ryzyko rozkładu produktu pośredniego - wodorotlenku 1-alkilochininy.

Aby zapewnić stabilność chemiczną przejściowego wodorotlenku konieczne jest prowadzenie procesu alkalizacji i zobojętniania w ściśle określonym rygorze temperaturowym, łącznie z dokładnie dobraną szybkością ogrzewania i chłodzenia mieszaniny zawierającej pochodne chininy.

Istotą wynalazku jest sposób otrzymywania czwartorzęd owych soli amoniowych z kationem 1-alkilochininy oraz anionem 4-chloro-2-metylofenoksyoctanowym odpowiedni bromek 1-alkilochininy o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza nierozgałęziony podstawnik alkilowy z wiązaniami nasyconymi o długości od 2 do 12 atomów węgla. W sposobie tym odpowiedni bromek 1 -alkilochininy o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza nierozgałęziony podstawnik alkilowy z wiązaniami nasyconymi o długości od 2 do 12 atomów węgla, rozpuszcza się w bezwodnym metanolu bądź bezwodnym etanolu, po czym poddaje się alkalizacji poprzez kontakt z zasadową żywicą jonowymienną w czasie od 15 do 25 minut i temperaturze od 20°C do 25°C, korzystnie 20°C i przy obniżonej zawartości wody (niższej niż 1500 ppm). Następnie żywicę usuwa się na drodze sączenia, a roztwór ochładza do temperatury najwyżej -2°C, po czym dodaje się kwasu 4-chloro-2-metylofenoksyoctowego w stosunku molowym 1:1 do bromku 1 -alkilochininy i miesza układ w czasie od 30 do 40 minut i ogrzewa do temperatury od 35°C do 40°C ze stałą szybkością ogrzewania wynoszącą od 2,0°C/min do 2,5°C/min, korzystnie 2,0°C/min. W dalszej kolejności z układu usuwa się rozpuszczalnik organiczny i suszy pozostałość.

Przykładami związków, które można wytworzyć według sposobu są:

• 4-chloro-2-metylofenoksy octan 1-etylochininy • 4-chloro-2-metylofenoksy octan 1-butylochininy • 4-chloro-2-metylofenoksy octan 1-heksylochininy • 4-chloro-2-metylofenoksy octan 1-oktylochininy • 4-chloro-2-metylofenoksy octan 1-decylochininy • 4-chloro-2-metylofenoksy octan 1-dodecylochininy

Wskutek zastosowania rozwiązania technologicznego według wynalazku uzyskano następujące korzyści techniczno-ekonomiczne:

• Opracowana metoda syntezy 4-chloro-2-metylofenoksyoctanów z kationem 1-alkilochininy umożliwiają skuteczne otrzymanie docelowych produktów z wydajnościami sięgającymi 99%.

• W proponowanej metodzie syntezy jako medium reakcyjne można stosować zarówno etanol, który jest rozpuszczalnikiem bezpieczniejszym dla zdrowia, oraz metanol - rozpuszczalnik bardziej lotny, którego zastosowanie skraca czas trwania procesu o około 15-20 min ze względu na łatwiejsze odparowywanie.

• Analiza widm protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego potwierdza, że uzyskane czwartorzędowe sole amoniowe charakteryzują się poprawną strukturą chemiczną, a otrzymane związki nie są zanieczyszczone produktami ubocznymi.

• Zastosowanie bezwodnych rozpuszczalników organicznych pozwala na prowadzenie reakcji w środowisku o obniżonej zawartości wody, co wpływa korzystnie na kinetykę reakcji, czas odparowywania substancji lotnych oraz czas suszenia próżniowego wymagany do otrzymania substancji o niskiej zawartości wody, pożądanej z punktu widzenia łatwości zastosowania oraz stabilności chemicznej produktu (poniżej 3000 ppm).

• Odparowane rozpuszczalniki organiczne mogą być w łatwy sposób zregenerowane i użyte ponownie.

• Przedmiotowe związki wykazują aktywność algicydową w bardzo niskich stężeniach, nieprzekraczających 0,01%, charakteryzują się zatem wysokim potencjałem aplikacyjnym jako biocydy przeznaczone do hamowania wzrostu glonów i ich usuwania.

Sposób według wynalazku przedstawiono w oparciu o niżej opisane przykłady.

Przykład 1

Sposób otrzymywania 4-chloro-2-metylofenoksyoctanu 1-butylochininy:

W kolbie wyposażonej w mieszadło magnetyczne umieszczono naważkę 0,006 mol (2,77 g) bromku 1-butylochininy rozpuszczono w 50 cm³ etanolu, po czym do roztworu dodano zasadową żywicę jonowymienną w objętości 10 cm³. Celem zwiększenia kontaktu z żywicą uruchomiono mieszadło i mieszano układ przez 15 minut w stałej temperaturze równej 20°C. W czasie procesu metodą Karla-Fischera sprawdzano, czy zawartość wody w układzie reakcyjnym nie przekracza 1200 ppm. W dalszej kolejności żywicę usunięto na drodze sączenia, a przesącz ochłodzono do temperatury -5°C celem zapobieżenia rozkładowi powstałego wodorotlenku. Do ochłodzonego roztworu dodano następnie 0,006 mol (1,20 g) kwasu 4-chloro-2-metylofenoksyoctowego w celu zobojętnienia wodorotlenku, po czym kontynuowano reakcję w czasie dalszych 40 minut, ogrzewając układ reakcyjny ze stałą szybkością 2,5°C/min, aż do osiągnięcia temperatury 40°C, kiedy to zatrzymano proces ogrzewania i ustabilizowano temperaturę procesu. Następnie z układu usunięto etanol na drodze destylacji, a produkt suszono w warunkach obniżonego ciśnienia w temperaturze 45°C do otrzymania gotowego produktu. Uzyskano 4-chloro-2-metylofenoksyoctan 1-butylochininy z wydajnością 99%.

Strukturę związku potwierdzono wykonując widmo protonowego oraz węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] = 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 1,34-1,47 (m, 3H); 1,75-1,93 (m, 3H); 1,94-2,01 (m, 1H); 2,09-2,18 (m, 5H); 2,73-2,81 (m, 1H); 3,40-3,53 (m, 2H,); 3,62-3,90 (m, 4H); 3,98 (s, 3H); 4,10 (t, J = 11,2 Hz, 1H); 4,43 (s, 2H); 4,99 (d, J = 10,4 Hz, 1H); 5,12 (d, J = 17,3 Hz, 1H); 5,71-5,81 (m, 1H); 6,39 (s, 1H); 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,05 (dd, J 1,2 = 2,7 Hz, J 1,3 = 8,7 Hz, 1H); 7,15 (dd, J 1,2 = 0,7 Hz, J 1,3 = 2,7 Hz, 1H); 7,27 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 7,46 (dd, J 1,2 = 2,6 Hz, J 1,3 = 9,2 Hz, 1H); 7,70 (d, J = 4,6 Hz, 1H); 8,00 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 8,78 (d, J = 4,6 Hz, 1H).

^{1 3}C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] = 13,4; 15,8; 19,6; 20,2; 24,0; 24,6; 26,0; 37,5; 52,2; 55,4; 59,6; 59,6; 63,2; 66,2; 66,7; 101,9; 112,7; 116,4; 120,4; 121,3; 123,4; 125,5; 126,0; 128,1; 129,6; 131,4; 138,0; 143,7; 144,6; 147,4; 155,5; 157,3; 170,8.

Przykład 2

Sposób otrzymywania 4-chloro-2-metylofenoksyoctanu 1-oktylochininy:

W wyposażonej w mieszadło magnetyczne kolbie umieszczono naważkę bromku 1-oktylochininy w ilości 0,01 mol (5,18 g), po czym rozpuszczono w 45 cm³ metanolu. W dalszej kolejności do układu wprowadzono 13 cm³ zasadowej żywicy jonowymiennej, po czym uruchomiono mieszanie. Reakcję prowadzono w czasie dalszych 25 minut, utrzymując stałą temperaturę równą 25°C. W czasie procesu metodą Karla-Fischera sprawdzano, czy zawartość wody w układzie reakcyjnym nie przekracza 1500 ppm. Po upływie wyznaczonego czasu usunięto żywicę jonowymienną na drodze sączenia, a przesącz ochłodzono do temperatury -2°C celem zapobieżenia rozkładowi wodorotlenku amoniowego. W dalszej kolejności do mieszaniny dodano 0,01 mol (2,01 g) kwasu 4-chloro2-metylofenoksyoctowego, po czym mieszano układ reakcyjny w czasie dalszych 30 mi nut, powoli ogrzewając do temperatury 35°C z szybkością grzania 2,0°C/min. W dalszej kolejności z mieszaniny odparowano metanol, a pozostałość suszono w warunkach obniżonego ciśnienia w temperaturze 40°C do otrzymania gotowego produktu. Otrzymano 4-chloro-2-metylofenoksyoctan 1-oktylochininy z wydajnością równą 99%.

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 0,88 (t, J = 6,7 Hz, 3H); 1,20-1,35 (m, 10H); 1,47 (t, J = 11,8 Hz); 1,72-1,95 (m, 3H); 1,95-2,02 (m, 1H); 2,10-2,29 (m, 5H); 2,69-2,85 (m, 1H); 3,34-3,53 (m,1H);

3,65- 3,84 (m, 4H); 3,97 (s, 3H); 4,11-4,26 (m, 3H); 5,02 (d, J = 10,5 Hz, 1H); 5,14 (d, J = 17,3 Hz,1H);

5,72- 5,87 (m, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,00 (dd, J 1,2 = 2,7 Hz, J 1,3 = 8,7 Hz, 1H);7,12 (dd, J 1,2 = 0,7 Hz, J 1,3 = 2,6 Hz, 1H); 7,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,47 (dd, J 1,2 = 2,6 Hz, J 1,3 = 9,2 Hz,1H);

7,70 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 8,01 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 8,77 (d, J = 4,5 Hz, 1H).

¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] =13,9; 15,9; 20,2; 22,0; 22,1; 24,6; 26,1; 28,6; 28,6; 31,2; 37,6; 51,8; 55,3; 59,5; 59,7; 62,5; 66,5; 68,0; 102,0; 112,6; 116,4; 120,3; 121,1; 122,7; 125,7; 125,7; 127,8; 129,4; 131,3; 138,1; 143,7; 145,2; 147,4; 156,0; 157,2; 170,9.

Metodą według wynalazku można analogicznie otrzymać 4-chloro-2-metylofenoksyoctan 1-etylochininy; 4-chloro-2-metylofenoksyoctanu 1-heksylochininy; 4-chloro-2-metylofenoksyoctan 1-decylochininy oraz 4-chloro-2-metylofenoksyoctan 1-dodecylochininy stosując jedynie odpowiedni bromek 1-alkilochininy.

Czwartorzędowe sole amoniowe według wynalazku stosuje się jako algicydy w stężeniu co najmniej 0,01%. Stosowania może miejsce w postaci roztworu wodnego, bądź wodno-etanolowego, korzystnie wodno-etanolowego w stosunku objętościowym 1:1.

Poziom inhibicji wzrostu glonów przez przygotowane preparaty o stężeniu 0,5% (5000 mg/dm³) wskazują na bardzo wysoką aktywność algicydową syntezowanych czwartorzędowych soli amoniowych z kationem 1-alkilochininy i anionem 4-chloro-2-metylofenoksyoctanowym. Analiza tempa wzrostu glonów, jak i jego redukcja przez analizowane związki chemiczne w odniesieniu do układu kontrolnego została przeprowadzona zgodnie z metodyką OECD 201 dla organizmu testowego Chlorella vulgaris. Wybrane wyniki badań, które przedstawiono w tabeli 1 wskazują na wysoką aktywność biologiczną uzyskanych związków wobec badanych glonów.

PL 249847 Β1

Tabela 1

Czwartorzędowa sól amoniowa	Stężenie [%]	Redukcja wzrostu G vulgaris [%]
4-chloro-2-metylofenoksyoctan 1 -etylochininy	0,5 0,01	100 84
4-chloro-2-mctylofcnoksyoctan 1 -butylochimny	0,5 0,01	100 78
4-chloro-2-mctylofcnoksyoctan 1 -hcksylochininy	0,5 0,01	100 94
4-chloro-2-metylofenoksyoctan 1 -oktylochininy	0,5 0,01	100 100
4-chloro-2-metylofenoksyoctan 1 -decylochininy	0,5 0,01	100 100
4-chloro-2-inetylofenoksyoctan ł -dodecylochininy	0,5 0,01	100 100

Claims

1. Sposób otrzymywania czwartorzędowych soli amoniowych z kationem 1 -alkilochininy oraz anionem 4-chloro-2-metylofenoksyoctanowymo wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza nierozgałęziony podstawnik alkilowy z wiązaniami nasyconymi o długości od 2 do 12 atomów węgla znamienny tym, że odpowiedni bromek 1-alkilochininy o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza nierozgałęziony podstawnik alkilowy z wiązaniami nasyconymi o długości od 2 do 12 atomów węgla, rozpuszcza się w bezwodnym metanolu bądź bezwodnym etanolu, po czym poddaje się alkalizacji poprzez kontakt z zasadową żywicą jonowymienną w czasie od 15 do 25 minut i temperaturze od 20°C do 25°C, korzystnie 20°C i przy obniżonej zawartości wody - niższej niż 1500 ppm, następnie żywicę usuwa się na drodze sączenia, a roztwór ochładza do temperatury najwyżej

-2°C, po czym dodaje się kwasu 4-chloro-2-metylofenoksyoctowego w stosunku molowym 1:1 do bromku 1-alkilochininy i miesza układ w czasie od 30 do 40 minut i ogrzewa do temperatury od 35°C do 40°C ze stałą szybkością ogrzewania wynoszącą od 2,0°C/min do 2,5°C/min, korzystnie 2,0°C/min, w dalszej kolejności z układu usuwa się rozpuszczalnik organiczny i suszy pozostałość.