PL249823B1 - Sposób otrzymywania koniugatów jonowych do współdostarczania leków o aktywności przeciwbakteryjnej oraz ich zastosowanie - Google Patents

Sposób otrzymywania koniugatów jonowych do współdostarczania leków o aktywności przeciwbakteryjnej oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL249823B1
PL249823B1 PL446976A PL44697623A PL249823B1 PL 249823 B1 PL249823 B1 PL 249823B1 PL 446976 A PL446976 A PL 446976A PL 44697623 A PL44697623 A PL 44697623A PL 249823 B1 PL249823 B1 PL 249823B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amount
ampicillin
linear copolymers
mixture
conjugates based
Prior art date
Application number
PL446976A
Other languages
English (en)
Other versions
PL446976A1 (pl
Inventor
Dorota Neugebauer
Katarzyna Niesyto
Shadi Keihankhadiv
Aleksy Mazur
Original Assignee
Politechnika Slaska Im Wincent
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Politechnika Slaska Im Wincent filed Critical Politechnika Slaska Im Wincent
Priority to PL446976A priority Critical patent/PL249823B1/pl
Publication of PL446976A1 publication Critical patent/PL446976A1/pl
Publication of PL249823B1 publication Critical patent/PL249823B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/606—Salicylic acid; Derivatives thereof having amino groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia jest sposób otrzymywania koniugatów jonowych na bazie kopolimerów liniowych, który charakteryzuje się tym, że proces przebiega w dwóch etapach, gdzie w pierwszym etapie chlorek metakrylanu 2-trimyetyloamonioetylu w ilości od 0,01 g do 5 g rozpuszcza się w od 2 do 8-krotnym nadmiarze (w/w) rozpuszczalnika, przy czym w tym samym czasie sól ampicyliny w ilości od 0,02 g do 12 g rozpuszcza się w od 2 do 8-krotnym nadmiarze (w/w) rozpuszczalnika, otrzymany roztwór wkrapla się do roztworu chlorku metakrylanu 2-trimelyloamonioeylu, gdzie stosunek molowy soli leku do chlorku metakrylanu 2-trimetyloamonioetylu mieści się w zakresie od 1:1 do 2:1, miesza się w czasie od 1 h do 48 h, produkt uboczny odsącza się, a mieszaninę suszy w próżni do otrzymania stałego produktu, stanowiącego monomer I z anionem ampicyliny, w drugim etapie reakcji otrzymany monomer I z anionem ampicyliny w ilości 0,1 g do 2 g miesza się z metakrylanem 2-trimetyloamonioetylu z anionem p-aminosalicylowym w ilości 0,1 g do 2 g, oraz metakrylanem metylu w ilości 0,01 ml do 1 ml, a następnie rozpuszcza w rozpuszczalniku polarnym w ilości od 0,01 ml do 4 ml oraz rozpuszczalniku niepolarnym w ilości od 0,1 ml do 4 ml, dodaje się ligand w ilości od 0,0004 g do 0,02 g, następnie otrzymaną mieszaninę odgazowuje się przez dwa cykle wymrażania w ciekłym azocie, potem dodaje się inicjator w ilości od 0,001 g do 2 g, miesza w atmosferze gazu obojętnego, a otrzymaną mieszaninę odgazowuje się przez dodatkowy cykl wymrażania w ciekłym azocie, po czym dodaje się katalizator w ilości od 0,0004 g do 0,02 g, reakcję prowadzi się w temperaturze od 25°C do 40°C, w czasie od 1 h do 24 h, następnie produkt będący koniugatem jonowym wytrąca się w niepolarnym rozpuszczalniku bądź mieszaninie rozpuszczalników polarnego i niepolarnego, wytrącony produkt suszy się w próżni. Zgłoszenie obejmuje także zastosowanie koniugatów jonowych na bazie kopolimerów liniowych otrzymanych opisanym sposobem do leczenia zakażeń bakteryjnych, w tym wymagających terapii skojarzonej z udziałem ampicyliny i p-aminosalicylanu.

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania koniugatów jonowych do współdostarczania leków o aktywności przeciwbakteryjnej oraz ich zastosowanie.
Z literatury niepatentowej znane są koniugaty polimerów kowalencyjnie związanych z lekiem poprzez różnego typu łączniki, które są zdolne do micelizacji i enkapsulacji leku (Bae, Y., Diezi, T. A., Zhao, A., Kwon, G. S., Mixed polymeric micelles for combination cancer chemotherapy through the concurrent delivery of multiple chemotherapeutic agents. Journal of Controlled Release, 2007, 122(3), 324-330, Lomkova, E. A., Chytil, P., Janouskova, O., Mueller, 7., Lucas, H., Filippov, S. K., TrhMkova, O., Aleshunin, P., Yury A. Skorik, Y., Ulbrich, K., Etrych, T. Biodegradable Micellar HPMA-Based Polymer-Drug Conjugates with Betulinic Acid for Passive Tumor Targeting. Biomacromolecules. 2016, 17(11), 3493-3507; Bansal, D., Bhadra, D., Gupta, U., Jain, N., PEGylated methotrexate based micellar conjugates for anticancer chemotherapy. Asian Journal of Pharmaceutics. 2015, 9(1), 60; Yokoyama, M., Kwon, G. S., Okano, T., Sakurai, Y., Seto, 7., Kataoka, K., Preparation of micelle-forming polymer-drug conjugates. Bioconjugate Chemistry. 1992, 3(4), 295-301). Znane są również koniugaty polimerów związanych jonowo z lekiem zdolnych do samoorganizacji, których liniowa bądź szczepiona struktura była oparta na cholinowych poli(cieczach jonowych). Nośniki te były stosowane do transportu leków jonowych takich jak salicylan, p-aminosalicylan, klawulanian, piperacylina, fusydan (Niesyto, K.; Neugebauer, D. Linear Copolymers Based on Choline lonic Liquid Carrying Anti-Tuberculosis Drugs: Influence of Anion Type on Physicochemical Properties and Drug Release. International Journal of Molecular Sciences. 2021, 22, 284; Niesyto, K.; Neugebauer, D. Synthesis and Characterization of lonic Graft Copolymers: Introduction and In Vitro Release of Antibacterial Drug by Anion Exchange. Polymers. 2020, 12, 2159), które były zbadane pod kątem cytotoksyczności wykazując obiecujące właściwości, tj. brak cytotoksycznego działania wobec komórek nabłonka oskrzeli i płuc człowieka i cytotoksyczność wobec komórek nowotworowych (Niesyto K., Skonieczna, M., Adamiec-Organiściok, M., Neugebauer, D., Toxicity evaluation of choline ionic liquid-based nanocarriers of pharmaceutical agents for lung treatment. Journal of Biomedical Materials Research. 2023, 111(7), 1374-1385; Niesyto, K., Łyżniak, W., Skonieczna, M., Neugebauer, D., Biological in vitro evaluation of PIL graft conjugates: cytotoxicity characteristics. Int. J. Mol. Sci., 2021, 22, 7741).
Poli(ciecze jonowe) w swojej strukturze zawierają jony i wykazują specyficzne właściwości cieczy jonowych, takie jak m.in. wysoka stabilność termiczna, duża zdolność solwatacji i niska prężność par (Lei, Z., Chen, B., Koo, M-K., MacFarlane, D.R. Introduction: Ionic Liquids. Chem. Rev. 2017, 117, 10, 6633-6635; Forsyth, S. A., Pringle, J. M., MacFarlane, D. R. Ionic Liquids — An Overview. Australian Journal Chemistry. 2004, 57(2), 113). Ponadto poli(ciecze jonowe) wykazują niepowtarzalne właściwości dzięki połączeniu właściwości polimeru i cieczy jonowej (Kausar, A. Research Progress in Frontiers of Poly(Ionic Liquid)s: A Review. Polymer-Plastics Technology and Engineering. 2017, 56(17), 1823-1838; Yuan, J., Markus Antonietti, M. Poly (ionic liquid) s: Polymers expanding classical property profiles. Polymer, 2011, 52(7), 1469-1482). Z punktu widzenia projektowania systemów dostarczania leków, ciecze jonowe są korzystne do opracowywania nowych środków leczniczych, jak również w syntezie organicznej jako zielone rozpuszczalniki, które ułatwiają oczyszczanie i izolację związków farmaceutycznych. Zarówno ciecze jonowe, jak i poli(ciecze jonowe) mogą wpływać na rozpuszczalność leków związanych jonowo (Lu, B., Bo, Y., Yi, M., Wang, Z., Zhang, Zhu, Z., Zhao, Y., Zhang, J., Enhancing the Solubility and Transdermal Delivery of Drugs Using Ionic Liquid-In-Oil Microemulsions. Advanced Functional Materials. 2021, 31(34), 2102794; Ait-Touchente, Z., Zinc, N., Jaffrezic-Renault, N., Errachid, A., Lebaz, N., Fessi, H., Elaissari, A., Exploring the Versatility of Microemulsions in Cutaneous Drug Delivery: Opportunities and Challenges. Nanomaterials. 2023, 13, 1688; Liu, C., Chen, B., Shi, W., Huang, W., Qian, H., Ionic Liquids for Enhanced Drug Delivery: Recent Progress and Prevailing Challenges. Molecular Pharmaceutics. 2022, 19, 4, 1033-1046; Shukla, M.K., Tiwari, H., Verma, R., Dong, W.-L., Azizov, S., Kumar, B., Pandey, S., Kumar, D. Role and Recent Advancements of Ionic Liquids in Drug Delivery Systems. Pharmaceutics. 2023, 15, 702), służyć jako prolek (Cojocaru, O. A., Bica, K., Gurau, G., Narita, A., McCrary, P. D., Shamshina, J. L., Barber, P.S., Rogers, R. D., Prodrug ionic liquids: functionalizing neutral active pharmaceutical ingredients to take advantage ofthe ionicliquid form. Medicinal Chemistry Communications. 2013, 4(3), 559; Zhang W., Guo Y., Yang J., Tang G., Zhang J., Cao Y., Prodrug Based on Ionic Liquids for Dual-Triggered Release of Thiabendazole. ACS Omega. 2023, 8(3), 3484-3492; Moshikur, R. M., Chowdhury, M. R., Wakabayashi, R., Tahara, Y., Moniruzzaman, M., Goto, M.; Ionic liquids with methotrexate moieties as a potential anticancer prodrug: Synthesis, characterization and solubility evaluation. Journal of Molecular Liquids. 2019, 278, 226-233;
Cojocaru, O., Shamshina, J., Rogers, R. Review/Preview: Prodrug lonic Liquids Combining the Prodrug and lonic Liquid Strategies to Active Pharmaceutical Ingredients. Chimica Oggi- Chemistry Today, 2013, 31(5)), jak również poprzez odpowiednio dobrany łańcuch polimerowy poli(cieczy jonowej) i przeciwjon farmaceutyczny, możliwe jest precyzyjne dostrojenie ich właściwości (Pedro, S., Freire, C., Silvestre, A., Freire, M., The Role of Ionic Liquids in the Pharmaceutical Field: An Overview of Relevant Applications. International Journal Molecular Sciences. 2020, 21(21), 8298; Liu, C., Raza, F., Qian, H., Tian, X., Recent advances in poly(ionic liquid)s for biomedical application. Biomateriał Science. 2022, 10, 2524-2539). Wiele poli(cieczy jonowych) wykazuje właściwości nietoksyczne, biokompatybilne i samoorganizujące się, co daje im możliwość stanowienia matrycy nośników w systemach transportowania leków.
Jednym z głównych problemów w trakcie terapii jest stłumienie lekoopomości i poprawa wydajności leczenia. Z tego względu systemy dwulekowe stały się pożądane do terapii skojarzonej obejmującej różne farmaceutyki o działaniu synergistycznym (Tu, Y., Zheng, R, Yu, F., Xiao, X, Jiang, M., Yuan, Y., Dual drug delivery system with flexible and controllable drug ratios for synergistic chemotherapy. Science China Chemistry. 2021, 64(6), 1020-1030;Xiao, Y., Gao, Y., Li, F., Deng, Z., Combinational dual drug delivery system to enhance the care and treatment of gastric cancer patients. Drug Delivery. 2020, 27(1), 1491-1500; Wei, L., Cai, C., Lin, J., Chen, T., Dual-drug delivery system based on hydrogel/micelle composites. Biomaterials. 2009, 30(13), 2606-2613). Istnieją różne podejścia do uzyskiwania systemów dwulekowych, ale te oparte na poli(cieczach jonowych) nie są w chwili obecnej dobrze znane. W literaturze istnieje tylko kilka przykładów zastosowania polimerów na bazie cieczy jonowych do jednoczesnego uwalniania różnych leków. Na przykład z powodzeniem otrzymano polimerowe nanonośniki na bazie rozgałęzionego chitozanu sfunkcjonalizowanego cieczą jonową do jednoczesnego dostarczania doksorubicyny i metotreksatu (Rahimi, M., Shafiei-Irannejad, V., D. Sofa, K., Salehi, R., Multi-branched ionic liquid-chitosan as a smart and biocompatible nano-vehicle for combination chemotherapy with stealth and targeted properties. Carbohydrate Polymers. 2018, 196, 299-312). Z kolei nośniki na bazie cieczy jonowej choliny, zdolne do wiązania jonowego sulfacetamidu lub salicylanu badano w celu ich jednoczesnego transportu z lekami niejonowymi, takimi jak kwercetyna, indometacyna lub erytromycyna (Bielas, R., Siewniak, A., Skonieczna, M., Adamiec, M., Mielańczyk, Ł., Neugebauer, D., Choline basedpolymethacrylate matrix with pharmaceutical cations as co-delivery system for antibacterial and anti-inflammatory combined therapy. Journal of Molecular Liquids. 2019, 285, 114-122). Podobnie, układy podwójne były również przygotowane z udziałem kopolimerów szczepionych na bazie poli(cieczy jonowych), które dostarczały fusydan i ryfampicynę jako parę leków o działaniu synergistycznym (Niesyto, K., Mazur, A., Neugebauer, D., Dual-Drug Delivery via the Self-Assembled Conjugates of Choline-Functionalized Graft Copolymers. Materials. 2022, 15, 4457).
Dotychczas brak jest doniesień na temat otrzymywania koniugatów micelarnych na bazie kopolimerów liniowych do jednoczesnego efektywnego transportu jonowego p-aminosalicylanu i ampicyliny, co uzasadnia podjęte badania w zakresie systemów współdostarczania leków. W porównaniu z konwencjonalnymi układami leków, amfifilowe kopolimery liniowe posiadają zdolności tworzenia stabilnych miceli, co prowadzi do wydłużenia czasu uwalniania, które przebiega w kontrolowany sposób. Dzięki kontroli uwalniania możliwe jest utrzymywanie stałego stężenia i unikanie przekroczenia progu toksyczności. Z kolei obecność kationów [2-(metakryloiloksy)etylo]trimetyloamoniowych stanowiących jednostki cieczy jonowej wbudowanych w łańcuch polimeru zapewnia dodatkową aktywność biologiczną i niską toksyczność nośnika. Tego typu układy do transportu ampicyliny i p -aminosalicylanu, które są substancjami stosowanymi w leczeniu chorób płuc gruźlicy, mogą znaleźć zastosowanie w terapii skojarzonej, aby zapobiegać wystąpieniu lekoopomości.
Ampicylina to β-laktamowy antybiotyk o szerokim spektrum przeciwbakteryjnym, hamujący aktywność enzymów w biosyntezie składnika stanowiącego element struktury ściany komórkowej bakterii, dzięki podobieństwu budowy antybiotyku do substancji wchodzących w skład ścian komórkowych. Ampicylinę można łączyć z innymi lekami w celu zwiększenia aktywności przeciwbakteryjnej. Ukierunkowanie terapii na leczenie chorób płuc uzasadnia połączenie z pochodną kwasu p -aminosalicylowego jako chemioterapeutyku, którego działanie opiera się na aktywności bakteriostatycznej wobec prątków gruźlicy Mycobacterium tuberculosis. Obecnie w leczeniu chorób wywołanych przez m.in. Mycobacterium tuberculosis stosuje się dostępne na rynku gotowe preparaty handlowe na bazie ampicyliny (Ampicilin TZF) i kwasu p -aminosalicylowego (Granupas). Preparat zawierający jednocześnie ampicylinę i p -aminosalicylan nie jest dostępny handlowo.
Istotą wynalazku jest sposób otrzymywania koniugatów jonowych na bazie kopolimerów liniowych charakteryzujący się tym, że proces przebiega w dwóch etapach, gdzie w pierwszym etapie chlorek metakrylanu 2-trimetyloamonioetylu w ilości od 0,01 g do 5 g rozpuszcza się w od 2 do 8-krotnym nadmiarze (w/v) rozpuszczalnika, przy czym w tym samym czasie sól ampicyliny w ilości od 0,02 g do 12 g, rozpuszcza się w od 2 do 8-krotnym nadmiarze (w/v) rozpuszczalnika, otrzymany roztwór wkrapla się do roztworu chlorku metakrylanu 2-trimetyloamonioetylu, gdzie stosunek molowy soli leku do chlorku metakrylanu 2-trimetyloamonioetylu mieści się w zakresie od 1:1 do 2:1, miesza się w czasie od 1 h do 48 h, produkt uboczny odsącza się, a mieszaninę suszy w próżni do otrzymania stałego produktu, stanowiącego monomer 1 z anionem ampicyliny, w drugim etapie reakcji, otrzymany monomer 1 z anionem ampicyliny w ilości 0,1 g do 2 g, miesza się z metakrylanem 2-trimetyloamonioetylu z anionem p -aminosalicylowym w ilości 0,1 do 2 g oraz metakrylanem metylu w ilości 0,01 ml do 1 ml, a następnie rozpuszcza w rozpuszczalniku polarnym w ilości 0,1 ml do 4 ml oraz rozpuszczalniku niepolarnym w ilości 0,1 ml do 4 ml, dodaje się ligand stanowiący związki azotu tworzące trwałe kompleksy ze związkami miedzi w ilości 0,0004 g do 0,02 g, następnie otrzymaną mieszaninę odgazowuje się przez dwa cykle wymrażania w ciekłym azocie, potem dodaje się inicjator stanowiący związki z atomem halogenu w ilości 0,001 g do 0,2 g, miesza w atmosferze gazu obojętnego, a otrzymaną mieszaninę odgazowuje się przez dodatkowy cykl wymrażania w ciekłym azocie, po czym dodaje się katalizator stanowiący związki miedzi w ilości od 0,0004 g do 0,02 g, reakcję prowadzi się w temperaturze od 25°C do 40°C, w czasie 1 h do 24 h, następnie produkt będący koniugatem jonowym wytrąca się w niepolarnym rozpuszczalniku bądź mieszaninie rozpuszczalników polarnego i niepolarnego, wytrącony produkt suszy się w próżni. Jako sól leku stosuje się korzystnie sole sodowe.
Jako rozpuszczalnik polarny stosuje się korzystnie metanol, a rozpuszczalnik niepolamy korzystnie tetrahydrofuran.
Stosunek molowy monomeru 1 z przeciwjonem ampicyliny do metakrylanu 2-trimetyloamonioetylu z anionem p-aminosalicylowym do metakrylanu metylu wynosi 12,5:12,5:75 lub 25:25:50 lub 37,5:37,5:25.
Stosunek objętościowo/wagowy rozpuszczalnika polarnego do monomeru 1 wynosi od 1:1 do 2:1, a stosunek rozpuszczalnika niepolarnego do rozpuszczalnika polarnego wynosi od 1:1 do 2:1.
Jako związki azotu tworzące trwałe kompleksy ze związkami miedzi stosuje się korzystnie N,N,N’,N”,N”-pentametylodietylenotriaminę.
Jako związki z atomem halogenu stosuje się korzystnie 2-bromoizomaślan etylu. Jako gaz obojętny stosuje się korzystnie argon.
Jako związki miedzi stosuje się korzystnie chlorek miedzi (I), przy czym stosunek molowy związków miedzi do związków z atomem halogenu wynosi od 1:1 do 2:1. Stosunek molowy związków azotu tworzących trwałe kompleksy ze związkami miedzi do związków z atomem halogenu mieści się w zakresie od 1:1 do 2:1.
Jako mieszaninę rozpuszczalników polarnego i niepolarnego do wytrącenia polimeru stosuje się korzystnie mieszaninę eteru dietylowego i chloroformu w stosunku objętościowym eteru dietylowego do chloroformu 1:1,5.
Istotą są także koniugaty jonowe na bazie kopolimerów liniowych otrzymane wyżej opisanym sposobem do zastosowania jako nośnik leku do leczenia zakażeń bakteryjnych, w tym wymagających terapii skojarzonej z udziałem ampicyliny i p -aminosalicylanu.
Zastosowanie koniugatów jonowych na bazie kopolimerów liniowych otrzymanych opisanym sposobem do leczenia zakażeń bakteryjnych, w tym wymagających terapii skojarzonej z udziałem ampicyliny p -aminosalicylanu.
Strukturę przedmiotu wynalazku przedstawiono na Schemacie 1.
Przykład 1. Otrzymywanie monomeru biofunkcjonalizowanego anionem ampicyliny TMAMA_AMP . Sól sodową ampicyliny w ilości 2,6 g rozpuszczono w 5-krotnym nadmiarze (w/v) metanolu (13,4 ml). Następnie w osobnym naczyniu monomer chlorek metakrylanu 2-trimetyloamonioetylu w ilości 1,5 g rozpuszczono w 5-krotnym nadmiarze (w/v) metanolu (7,5 ml). Roztwór z lekiem wkroplono do roztworu monomeru i mieszano przez 40 godzin w ciemnym miejscu w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu procesu wymiany jonowej, roztwór przefiltrowano dwukrotnie w celu usunięcia kryształów wytrąconego chlorku sodu. Następnie odparowano metanol z przesączu, po czym suszono pod próżnią do uzyskania stałego produktu. Otrzymany metakrylan 2-trimetyloamonioetylu z przeciwjonem ampicyliny zastosowano jako monomer w reakcji kontrolowanej polimeryzacji rodnikowej.
Przykład 2. Otrzymywanie kopolimeru liniowego poprzez kopolimeryzację TMAMA_AMP i TMAMA_PAS~.
PL 249823 Β1
W reaktorze Schlenka umieszczono metakrylan 2-trimetyloamonioetylu z anionem ampicyliny (0,28 g), metakrylan 2-trimetyloamonioetylu z anionem p-aminosalicylanowym (0,17 g), metakrylan metylu (0,34 ml), metanol (0,45 ml), tetrahydrofuran (0,15 ml), ligand Ν,Ν,Ν’Ν”,Λ/’-pentametylodietylenotriaminę (0,002 ml) w atmosferze gazu obojętnego. Mieszaninę odgazowano poprzez dwa cykle wymrażania w ciekłym azocie. Dodano inicjator 2-bromoizomaślan etylu (0,002 ml). Mieszaninę odgazowano poprzez dodatkowy cykl wymrażania w ciekłym azocie. Kolejno dodano katalizator CuBr (0,002 g) w atmosferze gazu obojętnego. Reakcję prowadzono w temperaturze 40°C przez 20 godzin. Reakcję zakończono przez wystawienie mieszaniny reakcyjnej na działanie powietrza. Następnie mieszaninę rozpuszczono w metanolu (1 ml). Polimer dwukrotnie wytrącono w mieszaninie chloroform-eter dietylowy, a następnie wysuszono pod próżnią do uzyskania stałego produktu.
Tabela 1. Charakterystyka kopolimerów liniowych otrzymanych z udziałem monomerycznych cieczy jonowych z przeciwjonami farmaceutycznymi
Polimer liniowy Konwersja monomerów (%) Stopień polimeryzacji Mn kopolimeru liniowego (g/mol) Frakcja jonowa (mol. %)
TMAMA MMA
Cl AMP7PAS- 89 11 122 26 950 73
C2 AMP-/PAS- 86 7 187 51 200 92
C3 AMP-/PAS- 95 84 370 82 100 77
Wszystkie kopolimery liniowe przedstawione na Schemacie 1 otrzymano z wykorzystaniem kontrolowanej polimeryzacji rodnikowej z przeniesieniem atomu. Ta metoda polimeryzacji poprzez dobór odpowiednich warunków prowadzi do uzyskania dobrze zdefiniowanych polimerów o określonym składzie, ciężarze cząsteczkowym, małej dyspersyjności (Mw/Mn<1,7). Zadaniem było otrzymanie nośników polimerowych zdolnych do transportu ampicyliny na bazie biofunkcjonalizowanej monomerycznej cieczy jonowej, tj. metakrylanu 2-trimetyloamonioetylu z anionem ampicyliny (TMAMA_AMP ) o wzorze 1, który uzyskano poprzez reakcję wymiany anionu chlorkowego na anion farmaceutyczny soli sodowej ampicyliny. Kolejnym etapem było przeprowadzenie kopolimeryzacji monomerycznej cieczy jonowej zawierającej anion ampicyliny z drugą monomeryczną cieczą jonową biofunkcjonalizowaną innym anionem farmaceutycznym, tj. p-aminosalicylanowym o wzorze 2, i metakrylanem metylu o wzorze 3. W rezultacie otrzymano innowacyjne koniugaty polimer-lek zdolne do transportu dwóch leków w formie jonowej, tj. ampicyliny p-aminosalicylanu (AMP /PAS) przedstawione na Schemacie 1. Przygotowane układy polimerowe były badane pod kątem zdolności uwalniania leku. Po umieszczeniu w roztworze soli fizjologicznej buforowanej fosforanami, imitującego płyn fizjologiczny, były zdolne do stopniowego (współ)uwalniania leków, gdzie uwolnione zostało 60-98% (14,3-20,5 pg/ml uwolnionego leku w czasie 48 godzin) i 75-80% p-aminosalicylanu (3,3-3,9 pg/ml uwolnionego leku w czasie 48 godzin). W związku z otrzymanymi wynikami otrzymane polimery liniowe posiadają potencjał aplikacyjny jako układy współdostarczania dwóch leków, których współdziałanie powoduje zwiększenie efektywności leczenia.
Zaletą rozwiązania według wynalazku jest możliwość dowolnego ukierunkowania potencjalnego zastosowania układu polimerowego dzięki szerokiej gamie przeciwjonów. Wprowadzenie anionu farmaceutycznego do struktury monomeru pozwala na wyższą kontrolę zawartości leku poprzez kontrolowanie zawartości frakcji bioaktywnej w nośniku polimerowym, a później jego uwalniania. Koniugaty nośnik-lek transportujące ampicylinę i p-aminosalicylan mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu zakażeń i chorób płuc o podłożu bakteryjnym. Swoistość przygotowanych układów polega na wykorzystaniu przygotowanej polimeryzowalnej cieczy jonowej biofunkcjonalizowanej związkiem farmaceutycznym o charakterze jonowym, tj. anionem ampicyliny, a następnie jego kopolimeryzacji i uzyskaniu koniugatów na bazie kopolimerów liniowych, zawierających dwa leki anionowe.

Claims (12)

1. Sposób otrzymywania koniugatów jonowych na bazie kopolimerów liniowych znamienny tym, że proces przebiega w dwóch etapach, gdzie w pierwszym etapie chlorek metakrylanu 2-trimetyloamonioetylu w ilości od 0,01 g do 5 g rozpuszcza się w od 2 do 8-krotnym nadmiarze (w/v) rozpuszczalnika, przy czym w tym samym czasie sól ampicyliny w ilości od 0,02 g do 12 g, rozpuszcza się w od 2 do 8-krotnym nadmiarze (w/v) rozpuszczalnika, otrzymany roztwór wkrapla się do roztworu chlorku metakrylanu 2-trimetyloamonioetylu, gdzie stosunek molowy soli leku do chlorku metakrylanu 2-trimetyloamonioetylu mieści się w zakresie od 1:1 do 2:1, miesza się w czasie od 1 h do 48 h, produkt uboczny odsącza się, a mieszaninę suszy w próżni do otrzymania stałego produktu, stanowiącego monomer 1 z anionem ampicyliny, w drugim etapie reakcji, otrzymany monomer 1 z anionem ampicyliny w ilości 0,1 g do 2 g, miesza się z metakrylanem 2-trimetyloamonioetylu z anionem p -aminosalicylowym w ilości 0,1 do 2 g oraz metakrylanem metylu w ilości 0,01 ml do 1 ml, a następnie rozpuszcza w rozpuszczalniku polarnym w ilości 0,1 ml do 4 ml oraz rozpuszczalniku niepolarnym w ilości 0,1 ml do 4 ml, dodaje się ligand stanowiący związki azotu tworzące trwałe kompleksy ze związkami miedzi w ilości 0,0004 g do 0,02 g, następnie otrzymaną mieszaninę odgazowuje się przez dwa cykle wymrażania w ciekłym azocie, potem dodaje się inicjator stanowiący związki z atomem halogenu w ilości 0,001 g do 0,2 g, miesza w atmosferze gazu obojętnego, a otrzymaną mieszaninę odgazowuje się przez dodatkowy cykl wymrażania w ciekłym azocie, po czym dodaje się katalizator stanowiący związki miedzi w ilości od 0,0004 g do 0,02 g, reakcję prowadzi się w temperaturze od 25°C do 40°C, w czasie 1 h do 24 h, następnie produkt będący koniugatem jonowym wytrąca się w niepolarnym rozpuszczalniku bądź mieszaninie rozpuszczalników polarnego i niepolarnego, wytrącony produkt suszy się w próżni.
2. Sposób otrzymywania koniugatów jonowych na bazie kopolimerów liniowych według zastrz. 1 znamienny tym, że jako sól leku stosuje się korzystnie sole sodowe.
3. Sposób otrzymywana koniugatów jonowych na bazie kopolimerów liniowych według zastrz. 1 znamienny tym, że jako rozpuszczalnik polarny stosuje się korzystnie metanol, a rozpuszczalnik niepolarny korzystnie tetrahydrofuran.
4. Sposób otrzymywania koniugatów jonowych na bazie kopolimerów liniowych według zastrz. 1 znamienny tym, że stosunek molowy monomeru 1 z przeciwjonem ampicyliny do metakrylanu 2-trimetyloamonioetylu z anionem p -aminosalicylowym do metakrylanu metylu wynosi 12,5:12,5:75 lub 25:25:50 lub 37,5:37,5:25.
5. Sposób otrzymywania koniugatów jonowych na bazie kopolimerów liniowych według zastrz. 1 znamienny tym, że stosunek objętościowo/wagowy rozpuszczalnika polarnego do monomeru 1 wynosi od 1:1 do 2:1, a stosunek rozpuszczalnika niepolarnego do rozpuszczalnika polarnego wynosi od 1:1 do 2:1.
6. Sposób otrzymywania koniugatów jonowych na bazie kopolimerów liniowych według zastrz. 1 znamienny tym, że jako związki azotu tworzące trwałe kompleksy ze związkami miedzi stosuje się korzystnie N,N,N’,N”,N’ ’-pentametylodietylenotriaminę.
7. Sposób otrzymywania koniugatów jonowych na bazie kopolimerów liniowych według zastrz. 1 znamienny tym, że jako związki z atomem halogenu stosuje się korzystnie 2-bromoizomaślan etylu.
8. Sposób otrzymywania koniugatów jonowych na bazie kopolimerów liniowych według zastrz. 1 znamienny tym, że jako gaz obojętny stosuje się korzystnie argon.
9. Sposób otrzymywania koniugatów jonowych na bazie kopolimerów liniowych według zastrz. 1 znamienny tym, że jako związki miedzi stosuje się korzystnie chlorek miedzi (I), przy czym stosunek molowy związków miedzi do związków z atomem halogenu wynosi od 1:1 do 2:1.
10. Sposób otrzymywania koniugatów jonowych na bazie kopolimerów liniowych według zastrz. 1 znamienny tym, że stosunek molowy związków azotu tworzących trwałe kompleksy ze związkami miedzi do związków z atomem halogenu mieści się w zakresie od 1:1 do 2:1.
11. Sposób otrzymywania koniugatów jonowych na bazie kopolimerów liniowych według zastrz. 1 znamienny tym, że jako mieszaninę rozpuszczalników polarnego i niepolarnego do wytrącenia polimeru stosuje się korzystnie mieszaninę eteru dietylowego i chloroformu w stosunku objętościowym eteru dietylowego do chloroformu 1:1,5.
PL 249823 Β1
12. Koniugatywy jonowe na bazie kopolimerów liniowych otrzymanych sposobem według zastrz. 1 do zastosowania jako nośnik leku do leczenia zakażeń bakteryjnych, w tym wymagających terapii skojarzonej z udziałem ampicyliny i p-aminosalicylanu.
PL446976A 2023-12-04 2023-12-04 Sposób otrzymywania koniugatów jonowych do współdostarczania leków o aktywności przeciwbakteryjnej oraz ich zastosowanie PL249823B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL446976A PL249823B1 (pl) 2023-12-04 2023-12-04 Sposób otrzymywania koniugatów jonowych do współdostarczania leków o aktywności przeciwbakteryjnej oraz ich zastosowanie

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL446976A PL249823B1 (pl) 2023-12-04 2023-12-04 Sposób otrzymywania koniugatów jonowych do współdostarczania leków o aktywności przeciwbakteryjnej oraz ich zastosowanie

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL446976A1 PL446976A1 (pl) 2025-06-09
PL249823B1 true PL249823B1 (pl) 2026-06-29

Family

ID=95937394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL446976A PL249823B1 (pl) 2023-12-04 2023-12-04 Sposób otrzymywania koniugatów jonowych do współdostarczania leków o aktywności przeciwbakteryjnej oraz ich zastosowanie

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL249823B1 (pl)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1607103A1 (en) * 2003-03-20 2005-12-21 Eisai Co., Ltd. Concomitant drug as therapeutic agent for inflammatory bowel disease
WO2019219149A1 (en) * 2018-05-17 2019-11-21 Fertin Pharma A/S An oral tablet for delivery of active ingredients to the gastrointestinal tract

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1607103A1 (en) * 2003-03-20 2005-12-21 Eisai Co., Ltd. Concomitant drug as therapeutic agent for inflammatory bowel disease
WO2019219149A1 (en) * 2018-05-17 2019-11-21 Fertin Pharma A/S An oral tablet for delivery of active ingredients to the gastrointestinal tract

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KEIHANKHADIV, S.; NEUGEBAUER, D.: "Pharmaceuticals 2023, 16, 1502", SELF-ASSEMBLING POLYMERS WITH P-AMINOSALICYLATE ANIONS SUPPORTED BY ENCAPSULATION OF P-AMINOSALICYLATE FOR THE IMPROVEMENT OF DRUG CONTENT AND RELEASE EFFICIENCY, DOI: doi.org/10.3390/ph16101502 *
KEIHANKHADIV, S.; NEUGEBAUER, D.: "Pharmaceutics 2023, 15, 860", SYNTHESIS AND CHARACTERIZATION OF LINEAR COPOLYMERS BASED ON PHARMACEUTICALLY FUNCTIONALIZED MONOMERIC CHOLINE IONIC LIQUID FOR DELIVERY OF P-AMINOSALICYLATE, DOI: doi.org/10.3390/pharmaceutics15030860 *

Also Published As

Publication number Publication date
PL446976A1 (pl) 2025-06-09