PL249665B1 - Sposób otrzymywania itrakonazolu w stabilnej fazie nematycznej - Google Patents

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia jest sposób otrzymywania itrakonazolu w stabilnej fazie nematycznej polegający na tym, że materiał wyjściowy stanowiący itrakonazol o strukturalnym wzorze 1 umieszcza się w komorze młyna mechanicznego, po czym poddaje się go co najmniej jednemu cyklowi mielenia mechanicznego, korzystnie co najmniej kilkunastu cyklom mielenia mechanicznego, z częstotliwością uderzeń co najmniej 10 Hz, dobierając parametry procesu tak, aby temperatura materiału mielonego nie przekraczała 438 K, przy czym czas pojedynczego cyklu wynosi co najmniej 1 minutę, a całkowity czas mielenia jest krótszy niż czas, w którym następuje rozpad chemiczny itrakonazolu lub jego przejście do innej niż nematyczna fazy strukturalnej.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania itrakonazolu w stabilnej fazie nematycznej mogący znaleźć zastosowanie w medycynie oraz przemyśle farmaceutycznym, zwłaszcza do opracowania formulacji preparatów przeciwgrzybiczych oraz zwiększenia efektywności terapii przeciwgrzybiczych. Potencjalnym obszarem zastosowań wynalazku może być również leczenie lub wspomaganie leczenia szerokiego spektrum schorzeń innych niż infekcje grzybicze - stanów zapalnych, chorób autoimmunologicznych i nowotworowych. W tego typu zastosowaniach spodziewana jest znacznie lepsza rozpuszczalność tej substancji aktywnej uzyskanej w stabilnej fazie nematycznej sposobem według wynalazku, w porównaniu do najbardziej aktualnie rozpowszechnionej komercyjnie postaci krystalicznej.

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania itrakonazolu (łac. itraconazolum, C35H38CI2N8O4; dalej w skrócie również jako: ITZ) w stabilnej fazie nematycznej, która pozostaje stabilna fizycznie i chemicznie przynajmniej 60 dni w temperaturze pokojowej, czyli temperaturze z zakresu od 288 do 298 K, oraz wilgotności z zakresu 30-80%. Itrakonazol jest farmaceutyczną substancją aktywną (ang. active pharmaceuticl ingredient; dalej w skrócie również jako: API) o działaniu przeciwgrzybiczym, dotychczas dostępną na rynku w fazie krystalicznej. Otrzymanie itrakonazolu w stabilnej fazie nematycznej sposobem według niniejszego wynalazku stwarza możliwość opracowania formulacji leku o zwiększonej rozpuszczalności i biodostępności oraz ograniczonych działaniach niepożądanych w porównaniu do fazy krystalicznej.

Amorfizacja, czyli zmiana organizacji cząsteczek/atomów od uporządkowanej struktury krystalicznej, gdzie są one ułożone we wzór powtarzający się we wszystkich trzech wymiarach przestrzennych, do formy bardziej nieuporządkowanej o ograniczonym zasięgu organizacji molekuł, jest jednym ze znanych efektywnych sposobów poprawy rozpuszczalności aktywnych substancji farmaceutycznych. Większość leków dostępnych na rynku w postaci stałej, w tym w postaci tabletek czy kapsułek, zawiera substancje czynne w fazie krystalicznej. Charakteryzują się one dużą stabilnością fizyczną i chemiczną w warunkach przechowywania, przez co nie tracą swoich właściwości i są bezpieczne w użyciu przez wymagany długi okres ważności leku - standardowo są to trzy lata. Krystaliczna budowa substancji aktywnych jest jednak jednym z głównych czynników ograniczających ich rozpuszczalność w środowisku wodnym, czyli takim jakie występuje w organizmach żywych, a tym samym są one słabo przyswajalne przez organizm. Z kolei, substancje całkowicie amorficzne lub z częściowo zaburzoną strukturą krystaliczną charakteryzują się wyższą energią wewnętrzną i w efekcie potrzebują dostarczenia mniejszej dawki energii niezbędnej do ich rozpuszczenia, są zatem lepiej przyswajalne przez organizm. Dlatego wykorzystanie w farmacji i medycynie substancji aktywnych w fazie amorficznej lub innej fazie niekrystalicznej, czyli w jakimś stopniu z zaburzoną siecią krystaliczną, stwarza w wielu przypadkach możliwość zwiększenia stopnia ich rozpuszczalności. W konsekwencji, możliwe jest zastosowanie mniejszych dawek tych samych substancji czynnych, ale w postaci niekrystalicznej, które wywołują ten sam efekt terapeutyczny, a przy tym obniżają ryzyko wystąpienia skutków ubocznych będących wynikiem ich przyjmowania.

Mimo oczywistych korzyści płynących ze stosowania leków w fazach amorficznych/niekrystalicznych, nie są one często składnikami preparatów farmaceutycznych spotykanych na rynku. Głównym powodem takiego stanu rzeczy jest fizyczna niestabilność substancji amorficznych/niekrystalicznych, co oznacza, że w trakcie procesu produkcji i/lub przechowywania mogą one powracać do bardziej stabilnej postaci krystalicznej, tracąc jednocześnie korzystne właściwości wynikające z nieuporządkowania molekuł. Pomimo trudności w przewidywaniu stabilności fizycznej i wytwarzaniu stabilnych długoterminowo (2-3 lata) amorficznych substancji aktywnych, w ostatnich latach obserwuje się wzmożone zainteresowanie badaniami nad sposobami ich otrzymywania, skutkujące licznymi patentami, na przykład: US20220024777A1, US20210154138, EP1384721, EP1635789A1, EP1356807A2, EP3378852A1,

WO2009/083739, WO2005117837A1, A1370495, A1427497. Najprostszą metodą konwersji postaci krystalicznej substancji aktywnej do postaci nieuporządkowanej jest jej stopienie i przechłodzenie poniżej temperatury przejścia szklistego (tzw. witryfikacja). W ten sposób możliwe jest utworzenie stałej fazy szklistej, której struktura wewnętrzna przypomina zamrożoną nieuporządkowaną budowę cieczy. Ta metoda nie zawsze może być zastosowana, ponieważ niektóre substancje chemiczne degradują, czyli rozpadają się, przed stopieniem lub w temperaturze topnienia, tracąc swoją strukturę chemiczną i własności. W wyniku degradacji mogą też stać się toksyczne. Innym, alternatywnym do witryfikacji, sposobem amorfizacji materiałów jest wysokoenergetyczne mielenie mechaniczne. Mechanizm amorfizacji w przypadku mielenia jest inny niż podczas witryfikacji - opiera się na zmniejszaniu rozmiarów ziaren oraz generowaniu defektów, które zaburzają porządek sieci krystalicznej. Znane są zgłoszenia patentowe raportujące o sposobach wytwarzania amorficznych lub nanokrystalicznych postaci substancji farmaceutycznych metodami mielenia, na przykład: PL223244B1, WO2020043735A1, EP2583672A1, a także publikacje traktujące o tej tematyce, na przykład: Medarević, D.; Ibrić, S.; Vardaka, E.; Mitrić, M.; Nikolakakis, I.; Kachrimanis, K. Insight into the formation of glimepiride nanocrystals by wet media milling. Pharmaceutics, 2020, 12(1), 53; Abouhakim, H.; Quayle, M. J.; Norberg, S. T.; Nilsson Liii, S. O.; Asachi, M.; Schroeder, S. L.; Muller, F. L.; Hassanpour, A. Mechanically Induced Amorphization of Diaqua-bis (Omeprazolate)-Magnesium Dihydrate. Crystal Growth & Design, 2020, 20(9), 6057-6068; Gigliobianco, M. R.; Casadidio, C.; Censi, R.; Di Martino, P. Nanocrystals of poorly soluble drugs: drug bioavailability and physicochemical stability. Pharmaceutics, 2018, 10(3), 134. Jednakże w czasie mielenia istnieje również niebezpieczeństwo stopienia lub degradacji leku z powodu lokalnych wzrostów temperatury, tak jak ma to czasem miejsce w przypadku metody witryfikacji. Dlatego też coraz częściej stosuje się mielenie kriogeniczne, które pozwala na odprowadzenie ciepła wydzielanego w czasie mielenia, utrzymanie niskiej temperatury mielonego materiału i ograniczenie możliwości rozkładu chemicznego czy stopienia. Znane są wynalazki dotyczące sposobu otrzymywania amorficznych substancji aktywnych metodami kriomielenia, na przykład: PL223244B1, PL437838, EP3873885A1. Natomiast, według posiadanej wiedzy, w literaturze nie ma doniesień na temat możliwości otrzymywania faz ciekłokrystalicznych - w przypadku jakiegokolwiek materiału/substancji - metodami mielenia/kriomielenia mechanicznego fazy krystalicznej lub pokrewnymi metodami generującymi naprężenia mechaniczne, na przykład prasowaniem wysokociśnieniowym, kruszeniem młotkowym, rozdrabnianiem udarowym, ale w sposób niedoprowadzający do zbytniego ogrzania próbki i przejścia do fazy ciekłokrystalicznej w wyniku efektu termicznego. Jak dotąd pokazano jedynie, że metodami generującymi naprężenia mechaniczne (przeciśnieniowaniem, ścinaniem) można zmienić stopień porządku i ułożenie molekuł w fazie ciekłokrystalicznej otrzymanej w wyniku działania podwyższonej temperatury [Heczko, D.; Kamińska, E.; Tarnacka, M.; Jurkiewicz, K.; Dulski, M.; Bębenek, A. Garbacz, G.; Kamiński, K.; Paluch, M. Varying thermodynamic conditions as a new way to tune the molecular order in glassy itraconazole. Journal of Molecular Liquids, 2019,286 (15), 110920. Zob. również Knapik-Kowalczuk, J., Jurkiewicz, K., Kocot, A., & Paluch, M. Rheo-dielectric studies of the kinetics of shear-induced nematic alignment changes in itraconazole. Journal of Molecular Liquids, 2020, 302, 112494; Zob. również Knapik-Kowalczuk, J., Kramarczyk, D., Jachowicz, R., & Paluch, M. Effect of shear strain on the supercooled itraconazole. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2023, 112(6), 1644-1652.

Itrakonazol jest znanym azolowym lekiem przeciwgrzybiczym z grupy pochodnych triazolu, który tworzy termotropowe fazy ciekłokrystaliczne w wyniku zmian temperatury - są to tzw. ciekłe kryształy termotropowe. Od czasu odkrycia tej substancji aktywnej w późnych latach 70-tych [patent US4267179, Janssen Pharmaceutica, 1980] pojawiło się wiele zgłoszeń patentowych opisujących udoskonalenia metod i procesów produkcyjnych, formulacji preparatów i zastosowań tej substancji. We wspomnianym pierwszym patencie US4267179 przedstawiono strukturę cząsteczki, sposób syntezy i właściwości przeciwgrzybicze itrakonazolu. Wynaleziona pierwsza forma ITZ była praktycznie nierozpuszczalna w wodzie (rozpuszczalność wynosiła około 1 ng/ml w pH neutralnym i około 4 μg/mL w pH równym 1 [Peeters, J.; Neeskens, P.; Tollenaere, J. P.; Van Remoortere, P.; Brewster, M. E. Characterization of the Interaction of 2-Hydroxypropyl-3-Cyclodextrin With Itraconazole at pH 2, 4, and 7. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2002, 91(6), 1414-1422]), dlatego była nieużyteczna w terapii [Hector, R. The many lives of itraconazole. Expert Opinion On Therapeutic Patents, 2003, 13(2), 141-148]. Natomiast forma ITZ wprowadzona na rynek w późnych latach 80-tych miała postać 100 mg kapsułki racemicznej mieszanki 1:1:1:1 czterech różnych stereoizomerów. Mimo większej rozpuszczalności w wodzie i biodostępności takiej formy, nadal lek był zaliczany do słabo rozpuszczalnych. Dlatego w późniejszych latach pojawiły się próby nowych formulacji itrakonazolu nacelowanych na poprawę jego wchłaniania w organizmie [US5707975; US5750147; WO0166145; WO0211694; US5633015]. W wielu z tych zgłoszeń patentowych stosowano metody stabilizacji substancji aktywnej w matrycach polimerów lub tworzenia mieszanin z innymi substancjami. W większości z nich stosowano fazę krystaliczną itrakonazolu. Jednak są także doniesienia o rozwiązaniach, w których itrakonazol występuje w fazie amorficznej. Jako przykład można podać rozwiązanie ujawnione w opisie patentowym WO0056726, w którym zademonstrowano formulację opartą na mieszaninie gliceryny pełniącej rolę podłoża z amorficzną fazą itrakonazolu w fazie stałej, który został rozpuszczony na podłożu. Z kolei według opisu patentowego US6346533 uzyskano amorficzną formę ITZ wytworzoną poprzez rozpuszczenie jego formy krystalicznej w orga nicznym rozpuszczalniku, następnie dodanie substancji pomocniczej i suszenie rozpyłowe. Taka procedura pozwoliła również na zmniejszenie rozmiarów cząstek z około 25 μm dla początkowej substancji w fazie krystalicznej do około 4 μm. W efekcie, ta ulepszona formulacja pozwoliła na znaczne zwiększenie rozpuszczalności farmaceutyku. Warto też wspomnieć o wynikach uzyskanych przez Kamińską i wsp. Autorzy prowadząc badania na amorficznych mieszaninach binarnych ITZ z acetylowanymi sacharydami: maltozą (acMAL), sacharozą (acSUC) i glukozą (acGLU) pokazali, że umieszczenie API w matrycy cukrowej (w szczególności tworzonej przez acMAL) skutkuje zwiększeniem stopnia rozpuszczenia oraz stężenia ITZ w tzw. miejscu absorbcji, a w konsekwencji zwiększeniem jego biodostępności [Kamińska, E.; Tarnacka, M.; Kołodziejczyk, K.; Dulski, M.; Żakowiecki, D.; Hawełek, L.; Adrjanowicz, K.; Zych, M.; Garbacz, G; Kamiński, K. Impact of low molecular weight excipient octaacetylmaltose on the liquid crystalline ordering and molecular dynamics in the supercooled liquid and glassy state of itraconazole. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2014, 88, 1094-1104].

W ujawnionych dotąd rozwiązaniach dotyczących możliwości poprawy rozpuszczalności itrakonazolu stosuje się jego fazę krystaliczną lub amorficzną. Natomiast nie są znane sposoby poprawy rozpuszczalności tej substancji aktywnej wykorzystujące fazę ciekłokrystaliczną (LC, ang. liquid crystalline). Pierwsze doniesienia o tworzeniu przez ITZ faz LC pojawiły się w pracach Six’a i wsp. [Six, K.; Verreck, G.; Peeters, J.; Augustijns, P.; Kinget, R.; Van den Mooter, G. Characterization of glassy itraconazole: a comparative study of its molecular mobility below Tg with that of structural analogues using MTDSC. International Journal of Pharmaceutics, 2001,213(1-2), 163-173; Six, K.; Verreck, G.; Peeters, J.; Binnemans, K.; Berghmans, H.; Augustins, P.; Van der Mooter, G. Investigation of thermal properties of glassy itraconazole: identification of a monotropic mesophase. Thermochimica Acta, 2001, 376, 175-181]. Autorzy ci zidentyfikowali poza przejściem szklistym, także dwa dodatkowe endotermiczne przejścia fazowe w temperaturach T = 363 K oraz T = 346 K, które początkowo powiązali z ograniczeniem rotacyjnym molekuły ITZ. W oparciu o wyniki komplementarnych badań strukturalnych i mikroskopowych zasugerowali następnie, iż przejścia te mogą mieć związek z tworzeniem chiralnej mezofazy nematycznej. Mała klarowność interpretacji rezultatów uzyskanych przez Sixa i wsp. skłoniła innych naukowców do dalszych badań nad poznaniem prawdziwej natury przejść fazowych w ITZ. Tarnacka i wsp. wskazali, iż podczas grzania przechłodzonej (witryfikowanej), jak i kriomielonej API, w T = 346 K następuje jego przejście do fazy smektycznej (Sm), zaś w T = 363 K - do fazy nematycznej (N) [Tarnacka, M.; Adrjanowicz, K.; Kaminska, E.; Kaminski, K.; Grzybowska, K.; Kolodziejczyk, K.; Wlodarczyk, P.; Hawelek, L.; Garbacz, G.; Kocot, A.; Paluch, M. Molecular dynamics of itraconazole at ambient and high pressure. Physical Chemistry Chemical Physics, 2013, 15 (47), 20742-20752]. W publikacji tej ujawniono, że w wyniku kriomielenia uzyskano formę składającą się z fazy smektycznej i fazy krystalicznej, czyli proces mielenia był przeprowadzony w sposób nie generujący fazy nematycznej, autorzy nie zastosowali odpowiednich ku temu parametrów procesu. Co istotne, analogiczna sytuacja (przejście do fazy N i Sm) ma miejsce w czasie schładzania ITZ bezpośrednio po stopieniu, to jest w T = 363 K formuje on fazę N utrzymującą się do T = 346 K, a poniżej T = 346 K do 330 K tworzy fazę Sm, która następnie, w temperaturze zeszklenia Tg = 330 K ulega zeszkleniu. Pod względem uporządkowania molekuł, fazy ciekłokrystaliczne są mezofazami pośrednimi pomiędzy uporządkowanymi fazami krystalicznymi a nieuporządkowanymi fazami amorficznymi. W fazie nematycznej cząsteczki, najczęściej o geometrii prętopodobnej - jak ITZ lub dyskopodobnej, układają się równolegle do siebie - są zorientowane w tym samym kierunku, lecz nie są zorganizowane w płaszczyzny. W fazie smektycznej oprócz równoległego uporządkowania osi cząsteczek wzdłuż jednego kierunku, istnieje też dodatkowe uporządkowanie cząsteczek w warstwy.

W ostatnim czasie pokazano kilka sposobów modyfikacji własności ciekłokrystalicznych ITZ. Jako przykład można podać pracę autorstwa Mugheirbiego i wsp., w której wykazano, że faza uporządkowania LC (nematyczna lub smektyczna) nanocząstek API uzyskanych techniką wytrącania quasi-nanoemulsji z roztworu aceton-woda, a także ich rozmiar, jest w dużym stopniu zależna od warunków otrzymywania [Mugheirbi, N.A.; Tajber, L., Mesophase and size manipulation of itraconazole liquid crystalline nanoparticles produced via quasi nanoemulsion precipitation. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2015, 96, 226-236]. W innym artykule ujawniono natomiast, że poprzez osadzanie par ITZ w T~Tg możliwe jest wytwarzane cienkich warstw tej API z różnym uporządkowaniem LC [Gujral, A.; Gómez, J.; Jiang, J.; Huang, C.; O’Hara, K.A.; Toney, M.F.; Chabinyc, M.L.; Yu, L.; Ediger, M.D.; Highly organized smectic-like packing in vapor-deposited glasses of a liquid crystal. Chemistry of Materials, 2017, 29, 849-858]. Ciekawe rezultaty uzyskali także Teerakapibal i wsp. wskazując, że zmieniając historię termiczną próbki (ściśle manewrując tempem chłodzenia), można manipulować stopniem uporządkowania Sm itrakonazolu oraz stosunkiem fazy Sm do fazy N [Teerakapibal, R.; Huang, C.; Gujral, A., Ediger, M. D.; Yu, L. Organie glasses with tunable liquid-crystalline order. Physical Review Letters, 2018, 120(5), 055502]. W szczególności pokazali oni, że przy zastosowaniu odpowiednio dużej szybkości przechładzania, przekraczającej 20 K/s, porządek Sm może zostać całkowicie zahamowany i w konsekwencji otrzymuje się nematyczną fazę szklistą. Co ciekawe, rezultaty badań Heczko i wsp. przeprowadzonych na trzech próbkach ITZ: zwykłym szkle (OG, ang. ordinary glass), stanowiącym próbkę referencyjną i uzyskanym przez wolne chłodzenie z tempem 10 K/min stopionej API, szybko przechłodzonym szkle (QG, ang. quenched glass) przygotowanym poprzez umieszczenie ciekłej substancji bezpośrednio po stopieniu w pojemniku z lodem, a także szkle przeciśnieniowanym (CG, ang. compressed glass) otrzymanym na drodze kompresowania ITZ z tempem 100 MPa/min do ciśnienia p=250 MPa w T=368 K, wskazały, w zgodzie z rezultatami Teerakapibal’a i wsp., iż szybkie schładzanie, ale także i szybkie przeciśnieniowanie, skutkują istotnym zmniejszeniem zawartości fazy Sm w szklistym ITZ [Heczko, D.; Kamińska, Ewa.; Tarnacka, M.; Jurkiewicz, K.; Dulski, M.; Bębenek, A. Garbacz, G.; Kamiński, K; Paluch, M. Varying thermodynamic conditions as a new way to tune the molecular order in glassy itraconazole. Journal of Molecular Liquids, 2019, 286 (15), 110920]. Warto też wspomnieć o artykułach, w których badano wpływ wysoko-, jak i niskocząsteczkowych substancji pomocniczych (EXC, ang. excipients) na ciekłokrystaliczne przejścia fazowe w ITZ. W kontekście pierwszej grupy EXC, Kozyra i wsp. pokazali, iż ze wzrostem ułamka molowego zastosowanego polimeru (octanobursztynianu hypromelozy, kwasu poliakrylowego, kopolimeru kwasu metakrylowego i akrylanu etylu) następuje tłumienie przejść fazowych N-I i Sm-N, widoczne w postaci spadku intensywności pików endotermicznych na termogramach, bez jednoczesnej zmiany temperatur, w których te przejścia następują [Kozyra, A.; Mugheirbi, N.A.; Paluch, K.J.; Garbacz, G.; Tajber, L. Phase diagram s of polymer-dispersed liquid crystal systems of itraconazole/component immiscibility induced by molecular anisotropy. Molecular Pharmaceutics, 2018, 15(11), 5192-5206]. Z kolei w mieszaninie z glicerolem - EXC niskomolekularnym, zauważono tłumienie przejścia N-I (wraz z obniżaniem jego temperatury) oraz wzrost intensywności piku endotermicznego odpowiadającego przemianie Sm-N w ITZ [Amponsah-Efaha, K.K.; Glorieux, Ch.; Thoen, J.; Suryanarayanan, R. Effect of glycerol on the order of the mesophase transitions of supercooled itraconazole. Journal of Molecular Liquids, 2020, 320, 114222]. Co ciekawe, dodatek innego związku o niskiej masie cząsteczkowej, a mianowicie pochodnej sacharydowej acMAL, niezależnie od jej ilości, tłumił oba przejścia LC w tej API [Kaminska, E.; Tarnacka, M.; Kołodziejczyk, K; Dulski, M.; Żakowiecki, D.; Hawełek, L.; Adrjanowicz, K; Zych, M.; Garbacz, G; Kamiński, K. Impact of low molecular weight excipient octaacetylmaltose on the liquid crystalline ordering and molecular dynamics in the supercooled liquid and glassy state of itraconazole. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2014, 88, 1094-1104]. Należy też nadmienić o wynikach badań wykonanych na mieszaninach dwuskładnikowych ITZ z czterema innymi APIs z grupy azolowych leków przeciwgrzybiczych: posakonazolu (POS), ketokonazolu (KET), flukonazolu (FLU), worykonazolu (VOR). Ujawniły one mianowicie, iż każdy z tych EXC tłumi uporządkowanie Sm w ITZ. Co więcej, trzy z nich, to jest KET, FLU i VOR wygaszały porządek N w szklistym ciekłokrystalicznym farmaceutyku. Istotnym również jest, że wszystkie zastosowane APIs wpływały na temperatury przejść N-I i Sm-N w ITZ, zwłaszcza Tn-i i [Heczko, D.; Kamińska, E.; Jurkiewicz, K; Tarnacka, M.; Merkel, K; Kamiński, K; Paluch, M. The impact of various azole antifungals on the liquid crystalline ordering in itraconazole. Journal of Molecular Liquids, 2020, 307, 112959].

Dotychczasowe rozwiązania wytwarzania fazy nematycznej znane ze stanu techniki prowadziły do braku możliwości jej ustabilizowania w temperaturze pokojowej (metody bazujące na działaniu podwyższonej temperatury, w których po ochłodzeniu do temperatury pokojowej próbka przechodziła do fazy smektycznej) albo były skomplikowane technologicznie i trudne do przemysłowego zastosowania i produkcji na dużą skalę (metody bazujące na przechłodzeniu cieczy z tempem chłodzenia > 20 K/s) albo wymagały zastosowania dodatkowych odczynników i wielu kroków technologicznych (metody bazujące na rozpuszczalnikach). Podsumowując, dotychczas znane były metody amorfizacji ITZ oraz metody doprowadzania go do fazy nematycznej, ale jedynie z udziałem wysokiej temperatury lub rozpuszczalników.

Celem twórców niniejszego wynalazku stało się opracowanie sposobu otrzymywania itrakonazolu w stabilnej fazie nematycznej, pomijającego stosowanie odczynników chemicznych, rozpuszczalników, substancji pomocniczych i wysokiej temperatury niezbędnej do stopienia itrakonazolu (> 438 K), bazującego na mieleniu mechanicznym.

Istotę wynalazku stanowi sposób otrzymywania itrakonazolu w stabilnej fazie nematycznej polegający na tym, że materiał wyjściowy stanowiący itrakonazol o strukturalnym wzorze 1 umieszcza się w komorze młyna mechanicznego, po czym poddaje się go co najmniej jednemu cyklowi mielenia mechanicznego, korzystnie co najmniej kilkunastu cyklom mielenia mechanicznego, z częstotliwością uderzeń co najmniej 10 Hz, dobierając parametry procesu tak, aby temperatura materiału mielonego nie przekraczała 438 K, przy czym czas pojedynczego cyklu wynosi co najmniej 1 minutę, a całkowity czas mielenia jest krótszy niż czas, w którym następuje rozpad chemiczny itrakonazolu lub jego przejście do innej niż nematyczna fazy strukturalnej.

Korzystnie, proces mielenia mechanicznego przeprowadza się z częstotliwością uderzeń od 10 do 100 Hz.

Korzystnie, proces mielenia mechanicznego przeprowadza się w młynie kulowym lub wibracyjnym.

Korzystnie, proces mielenia mechanicznego przeprowadza się w młynie typu kriogenicznego.

Korzystnie, etap mielenia mechanicznego przeprowadza się w cyklach trwających od kilku do kilkunastu minut, pomiędzy którymi stosuje się przerwy trwające od kilku do kilkunastu minut.

Korzystnie, w wariancie mielenia kriogenicznego, etap mielenia mechanicznego przeprowadza się w temperaturze wrzenia ciekłego azotu - to jest 77 K.

Korzystnie, w wariancie z co najmniej dwoma cyklami mielenia, w czasie przerwy - pomiędzy cyklami - ochładza się materiał mielony, korzystnie do wyjściowej temperatury mielenia.

Korzystnie, w wariancie mielenia kriogenicznego, etap mielenia mechanicznego przeprowadza się co najmniej w 1 cyklu trwającym co najmniej 12 minut, a całkowity czas mielenia jest krótszy niż czas, w którym następuje rozpad chemiczny itrakonazolu lub jego przejście do innej niż nematyczna fazy strukturalnej.

Korzystnie, w wariancie mielenia kriogenicznego, etap mielenia mechanicznego przeprowadza się w co najmniej 18 cyklach - przy czym każdy pojedynczy cykl trwa 12 minut - przedzielonych przerwami 3 minutowymi. Ten sposób mielenia jest korzystnym sposobem otrzymywania itrakonazolu w stabilnej fazie nematycznej, ponieważ uzyskana w ten sposób faza nematyczna API cechuje się bardzo satysfakcjonującą stabilnością fizyczną. Nie odnotowano zmian struktury na poziomie atomowym tak wytworzonej fazy nematycznej przez okres 12 miesięcy. Przez ten czas nie nastąpiła rekrystalizacja jak również nie nastąpiła konwersja fazy nematycznej do fazy smektycznej. Obraz dyfrakcyjny itrakonazolu otrzymanego według tego korzystnego sposobu zmierzony dla materiału przechowywanego przez 12 miesięcy w temperaturze pokojowej nie różnił się zasadniczo od obrazu dyfrakcyjnego materiału otrzymanego bezpośrednio po procesie mielenia.

Korzystnie, w wariancie mielenia w wysokoenergetycznym młynie kulowym etap mielenia mechanicznego przeprowadza się w 180 cyklach - przy czym każdy pojedynczy cykl trwa 2 minuty - przedzielonych przerwami 8 minutowymi. Takie parametry są korzystne, aby cała objętość mielonego materiału przeszła do fazy nematycznej.

Korzystnie, w wariancie mielenia w wysokoenergetycznym młynie kulowym, etap mielenia mechanicznego przeprowadza się w temperaturze pokojowej - to jest od 288 do 298 K, ze względu na prostotę procesu technologicznego.

Korzystnie, w wariancie mielenia w młynie wibracyjnym, etap mielenia mechanicznego przeprowadza się w 2 cyklach - przy czym każdy pojedynczy cykl trwa 5 minut - przedzielonych przerwą 3 minutową. Takie parametry są korzystne, aby cała objętość mielonego materiału przeszła do fazy nematycznej.

Korzystnie, w wariancie mielenia w młynie wibracyjnym, etap mielenia mechanicznego przeprowadza się w temperaturze pokojowej - to jest od 288 do 298 K, ze względu na prostotę procesu technologicznego.

Procesy mielenia farmaceutycznych substancji aktywnych celem otrzymania ich fazy amorficznej są znane. Powszechnie uważa się jednak, że przez mielenie produkuje się układy fizycznie niestabilne, które bardzo szybko rekrystalizują, szybciej niż zwykłe szkła wytworzone metodą witryfikacji. Twórcy niniejszego wynalazku wykazali jednak, że poprzez mielenie możliwe jest otrzymanie ciekłokrystalicznej fazy nematycznej itrakonazolu, a dodatkowo tak otrzymany układ jest stabilny fizycznie w tejże fazie nematycznej, tzn. nie wraca do ciekłokrystalicznej fazy smektycznej lub fazy krystalicznej przez stosunkowo długi czas, w porównaniu do zwykłego szkła wytworzonego metodą witryfikacji, które wykazuje fazę smektyczną i szybciej rekrystalizuje. Warto podkreślić, że do tej pory znane były jedynie rozwiązania, w których poprzez mielenie mechaniczne otrzymywano fazy amorficzne. Natomiast nie było doniesień na temat możliwości otrzymania tą metodą mezofaz (faz ciekłokrystalicznych). Zatem, absolutnie nieoczywistą i zaskakującą innowacją względem rozwiązań znanych ze stanu techniki jest to, że bezpośrednio z fazy krystalicznej, bez uprzedniego rozpuszczania, topnienia czy uprzedniego doprowadzania do smektycznej fazy ciekłokrystalicznej, otrzymuje się ciekłokrystaliczną fazę nematyczną itrakonazolu poprzez bardzo krótkie mielenie, trwające nawet jedynie kilka minut. Dodatkowo, fazy amorficzne otrzymywane poprzez mielenie były dotychczas zazwyczaj mniej stabilne od faz amorficznych otrzymywanych metodą witryfikacji (zwykłych szkieł). W niniejszym rozwiązaniu faza nematyczna itrakonazolu otrzymana metodą mielenia jest bardziej stabilna fizycznie, tzn. dłużej nie powraca do formy krystalicznej, niż faza szklista wytworzona metodą witryfikacji, w różnych warunkach termodynamicznych.

Sposób otrzymywania itrakonazolu w stabilnej fazie nematycznej poprzez proces mielenia według wynalazku zakłada, że w czasie procesu temperatura nie podnosi się na tyle, aby doprowadzić do topnienia materiału mielonego. Ze stanu techniki powszechnie wiadomo, że w wyniku stopienia i następnie przechłodzenia cieczy itrakonazol przechodzi do ciekłokrystalicznej fazy szklistej o różnym stosunku uporządkowania smektycznego do nematycznego, zależnego od tempa przechładzania. Standardowo stosowane tempa przechładzania (0,1-10 K/s) prowadzą do uzyskania tej API w praktycznie czystej fazie smektycznej. Uzyskanie dużej zawartości fazy nematycznej itrakonazolu metodą witryfikacji wymaga zastosowania bardzo dużych szybkości przechładzania (powyżej 20 K/s), co jest bardzo trudne do przemysłowego zastosowania na dużą skalę. Taka metoda może być zastosowana tylko przy użyciu wysoko wyspecjalizowanej aparatury pracującej na miligramowych ilościach badanych materiałów. Inaczej jest w przypadku metody mielenia według wynalazku - jest łatwa do przemysłowego zastosowania na dużą skalę i produkcji masowych ilości itrakonazolu w czystej fazie nematycznej. Proces mielenia nie wymaga też użycia innych związków czy substancji pomocniczych, co czyni go atrakcyjnym w porównaniu do innych metod poprawy rozpuszczalności substancji aktywnych, jak np. suszenie rozpyłowe czy przygotowanie mieszanin binarnych, które dodatkowo mogą być znacznie droższymi metodami.

Kontrola temperatury w czasie mielenia i nie doprowadzanie do ogrzania itrakonazolu do temperatury 438 K lub wyższej zapewnia, że przemiana struktury do fazy nematycznej następuje jedynie w wyniku mechanicznej obróbki, a nie w wyniku działania temperatury. Kriomielenie, czyli technologia mielenia w niskich temperaturach jest korzystna, ponieważ pozwala na utrzymywanie niskiej temperatury w czasie mielenia, zapobiegając topnieniu. Nie ma potrzeby stosowania długich przerw pomiędzy cyklami mielenia na schłodzenie materiału. Dodatkowo, itrakonazol poddawany kriomieleniu w temperaturze ciekłego azotu jest bardziej podatny na rozkruszanie niż w czasie zwykłego mielenia w temperaturze pokojowej. Z tego względu, kriomielenie jest bardzo szybkim i efektywnym sposobem otrzymywania itrakonazolu w stabilnej fazie nematycznej.

W toku przeprowadzonych eksperymentów odkryto, że stabilną chemicznie i fizycznie fazę nematyczną badanej substancji aktywnej, można otrzymać stosując metodę mielenia mechanicznego, na przykład kriomielenia, alternatywnie do metody witryfikacji. Dodatkowo, manipulując parametrami mielenia, takimi jak czas mielenia, sekwencja cykli mielenia i przerw oraz częstotliwość mielenia, można sterować strukturą oraz właściwościami fizycznymi itrakonazolu, np. stopniem lokalnego porządku międzycząsteczkowego i wspomnianą stabilnością fizyczną. Poniżej zaprezentowano wyniki badań dla dwóch próbek itrakonazolu wytworzonych metodą kriomielenia z tą samą częstotliwością 20 Hz, ale różnym czasem mielenia. Pierwsza próbka była kriomielona tylko w jednym cyklu przez 12 minut, a druga próbka była kriomielona w 18 cyklach 12 minutowych przedzielonych przerwami 3 minutowymi. Postać itrakonazolu uzyskana z użyciem tych ścieżek charakteryzuje się lepszą stabilnością fizyczną (brakiem tendencji do rekrystalizacji), zarówno w temperaturze pokojowej jak i podwyższonej (323 K), w porównaniu do postaci uzyskiwanej z zastosowaniem tradycyjnej witryfikacji, i stabilność ta może być zwiększana odpowiednio manipulując parametrami procesu mielenia, np. częstotliwością i czasem. Metodą witryfikacji wytworzono próbkę referencyjną badanej substancji aktywnej, która posłużyła do porównania własności itrakonazolu otrzymanego według niniejszego zgłoszenia. W przypadku witryfikacji procedura polegała na stopieniu krystalicznej substancji aktywnej w temperaturze 438 K na płycie grzewczej, a następnie jej natychmiastowym przechłodzeniu do temperatury pokojowej poprzez przeniesienie na stolik laboratoryjny. Tempo witryfikacji wynosiło około 10 K/s. Fig. 1 przedstawia termogramy, uzyskane metodą różnicowej kalorymetrii różnicowej TOPEM DSC, witryfikowanej próbki referencyjnej (oznaczonej czarną linią), próbki kriomielonej przez 12 min (oznaczonej kolorem średnioszarym) i próbki kriomielonej przez 18 12-minutowych cykli (oznaczonej kolorem jasnoszarym). Na grzaniu z tempem 10 K/min dla wszystkich trzech próbek zarejestrowano charakterystyczne przejścia fazowe występujące w temperaturach oznaczonych jako: Tg - temperatura zeszklenia, TSm-N - temperatura przejścia z fazy smektycznej do nematycznej, Tn-i - temperatura przejścia z fazy nematycznej do izotropowej. Badania te pokazały, że próbki mielone wykazują przejścia do faz ciekłokrystalicznych, podobnie do referencyjnej próbki witryfikowanej, ale temperatury tych przejść są przesunięte w stosunku do próbki witryfikowanej. Dodatkowo próbki kriomielone krystalizowały w temperaturach krystalizacji Tc = 375 i 392 K, a następnie topiły się w temperaturach topnienia Tm = 438 i 439 K, odpowiednio dla próbki mielonej 12 min i 18x12 min. Dalsze analizy wykazały, że te dwie próbki itrakonazolu otrzymane za pomocą procesu kriomielenia, w porównaniu do referencyjnej formy witryfikowanej, cechują się, jak wspomniano już wyżej, dużo lepszą stabilnością fizyczną w temperaturze pokojowej (293 K) oraz podwyższonej (323 K), a także lepszą rozpuszczalnością w 0.1 M HCl w temperaturze 310 K. Potwierdzają to wyniki badań przedstawione na Fig. 2, Fig. 3 i Fig. 4. Fig. 2 ukazuje porównanie dyfraktogramów rentgenowskich referencyjnego itrakonazolu witryfikowanego (panel (a) po lewej), itrakonazolu kriomielonego przez 12 minut z częstotliwością 20 Hz (panel (b) na środku) oraz itrakonazolu kriomielonego w 18 12-minutowych cyklach z częstotliwością 20 Hz (panel (c) po prawej). Pomiary dyfrakcyjne zostały wykonane za pomocą dyfraktometru Rigaku Denki D/Max Rapid II wyposażonego w dwuwymiarowy detektor i rotującą srebrną anodę. Długość fali promieniowania padającego (2) wynosiła 0.56 A. Dane dyfrakcyjne zostały przedstawione w funkcji wektora rozpraszania Q = 4πsin(θ) /λ, gdzie 2Θ to kąt rozpraszania. Zarejestrowane dyfraktogramy zostały przedstawione w funkcji czasu mierzonego od momentu przygotowania próbek, które były następnie przechowywane w temperaturze 293 K. Dyfraktogramy te pokazują różnice w ich stabilności fizycznej. Początkowo - w pierwszym dniu po przygotowaniu próbki, dyfraktogram próbki witryfikowanej ma przebieg typowy dla fazy smektycznej, natomiast dyfraktogramy próbek kriomielonych - ze znacznie bardziej stłumionym charakterystycznym pikiem przy około 0.47 A^-1 - są typowe dla fazy nematycznej. Itrakonazol witryfikowany zaczął rekrystalizować po 23 dniach od przygotowania, a itrakonazol kriomielony przez 12 minut - po 70 dniach, co widoczne jest na dyfraktogramach jako pojawienie się pików braggowskich pochodzących od fazy krystalicznej. Natomiast itrakonazol kriomielony przez 18 12-mintowych cykli - po 1 roku przechowywania w 293 K nadal nie wykazywał oznak rekrystalizacji i uzyskany dla niego dyfraktogram wyglądał jak ten uzyskany dla próbki świeżo po zmieleniu. Przy czym, badania stabilności chemicznej obu próbek mielonych wykonane techniką magnetycznego rezonansu jądrowego potwierdziły, że po kriomieleniu i w czasie przechowywania nie zaszła degradacja cząsteczek itrakonazolu. Zatem zastosowana metoda jest bezpieczna - w czasie procesu mielenia nie dochodzi do rozkładu itrakonazolu w wyniku mechanicznej aktywacji lub lokalnych wzrostów temperatury. Z kolei Fig. 3 przedstawia porównanie dyfraktogramów rentgenowskich zebranych w funkcji czasu po przygotowaniu próbek przechowywanych w podwyższonej temperaturze 323 K. W takich warunkach itrakonazol witryfikowany zaczął rekrystalizować po 1 dniu od przygotowania (panel (a) po lewej), itrakonazol kriomielony przez 12 minut - po 2 dniach (panel (b) na środku), a itrakonazol kriomielony przez 18 12-mintowych cykli - dopiero po 5 dniach (panel (c) po prawej). Zatem, poprawa stabilności fizycznej próbek mielonych jest ewidentna i można nią w dużym stopniu sterować poprzez wydłużenie czasu mielenia. Dodatkowo Fig. 4 przedstawia wyniki rozpuszczalności badanych próbek w funkcji czasu w 0.1 M HCl, w temperaturze 310 K. W stosunku do postaci krystalicznej (oznaczonej czarną linią z okrągłymi symbolami), rozpuszczalność próbki kriomielonej przez 12 min z częstotliwością 20 Hz (oznaczonej średnioszarą linią z okrągłymi symbolami) była około 25-krotnie wyższa, przy czym itrakonazol kriomielony dłużej, tj. 18 12-minutowych cykli z tą samą częstotliwością 20 Hz (oznaczony jasnoszarą linią z symbolami w kształcie gwiazd), wykazywał jeszcze delikatnie wyższą rozpuszczalność w pierwszej godzinie niż itrakonazol kriomielony 12 min. Ponadto, obie próbki mielone wykazywały lepszą rozpuszczalność niż referencyjna próbka itrakonazolu witryfikowanego (oznaczonego czarną linią z kwadratowymi symbolami). W wyniku zastosowanego rozwiązania, poza zmianą fazy itrakonazolu, uzyskano dodatkowy korzystny efekt polegający na zmniejszeniu rozmiarów cząstek, co również wpływa na poprawę szybkości procesu rozpuszczania. Dla itrakonazolu krystalicznego i witryfikowanego średni rozmiar cząstek wyznaczony metodą mikroskopii optycznej wynosił około 35 μm. Natomiast dla próbek kriomielonych, średni rozmiar cząstek, wyznaczony metodą transmisyjnej mikroskopii elektronowej, wynosił około 5 i 0,5 μm, odpowiednio dla próbki mielonej 12 min i 18x12 min. Przytoczone zalety wykazują duży potencjał do zastosowania przedstawionego sposobu otrzymywania itrakonazolu w stabilnej fazie nematycznej w terapiach medycznych i przemyśle farmaceutycznym.

Przedmiot wynalazku zostanie bliżej objaśniony na poniższych przykładach popartych rysunkami. Wzór nr 1 przedstawia wzór strukturalny itrakonazolu.

Fig. 1 przedstawia porównanie termogramów zmierzonych techniką różnicowej kalorymetrii różnicowej TOPEM DSC dla referencyjnego itrakonazolu witryfikowanego (czarna linia), itrakonazolu kriomielonego przez 12 minut z częstotliwością 20 Hz (średnioszara linia) oraz itrakonazolu mielonego przez 18 12-minutowych cykli z częstotliwością 20 Hz (jasnoszara linia). Widoczne są przesunięcia w temperaturze przejścia szklistego (Tg), temperaturze przejścia z fazy smektycznej do nematycznej (TSm-N), temperaturze przejścia z fazy nematycznej do izotropowej cieczy (Tn-i) oraz w temperaturze krystalizacji (Tc) i topnienia (Tm).

Fig. 2 przedstawia wyniki badań stabilności fizycznej referencyjnego itrakonazolu witryfikowanego (panel (a) po lewej), itrakonazolu kriomielonego przez 12 minut z częstotliwością 20 Hz (panel (b) na środku) oraz itrakonazolu kriomielonego przez 18 12-minutowych cykli z częstotliwością 20 Hz (panel (c) po prawej). Badania wykonano techniką dyfrakcji rentgenowskiej XRD za pomocą dyfraktometru Rigaku Denki D/Max Rapid II wyposażonego w dwuwymiarowy detektor i rotującą srebrną anodę. Długość fali promieniowania padającego (λ) wynosiła 0.56 A. Dane dyfrakcyjne zostały przedstawione w funkcji wektora rozpraszania Q = 4πsin(θ) /λ, gdzie 2Θ to kąt rozpraszania. Zarejestrowane dyfraktogramy zostały przedstawione w funkcji czasu mierzonego od momentu przygotowania próbek, które były przechowywane w temperaturze 293 K i pokazują różnice w ich stabilności fizycznej. Jak wynika z przedstawionych dyfraktogramów, itrakonazol witryfikowany wykazał oznaki rekrystalizacji w temperaturze 293 K już po 23 dniach przechowywania. Itrakonazol kriomielony przez 12 minut zaczął krystalizować dopiero po 12 dniach, a itrakonazol kriomielony z użyciem tego samego młyna, ale z dłuższym czasem mielenia - 18 cykli po 12 minut - czyli łącznie 216 minut efektywnego mielenia, nie zaczął rekrystalizować nawet po roku przechowywania w temperaturze pokojowej (293 K).

Z kolei Fig. 3 przedstawia porównanie dyfraktogramów rentgenowskich dla trzech powyżej przedstawionych próbek itrakonazolu, mierzonych w funkcji czasu, w temperaturze podwyższonej 323 K. Na lewym panelu (a) przedstawiono wyniki uzyskane dla referencyjnego itrakonazolu witryfikowanego, na środkowym (b) - dla itrakonazolu kriomielonego przez 12 minut, a na prawym panelu (c) - dla itrakonazolu kriomielonego przez 18 12-minutowych cykli. Wyniki te pokazały, że również w temperaturze 323 K referencyjny itrakonazol witryfikowany był najmniej stabilny fizycznie i rekrystalizował po 1 dniu przechowywania. Itrakonazol kriomielony przez 12 minut rekrystalizował po 2 dniach przechowywania, a API kriomielony przez 18 12-minutowych cykli rekrystalizował dopiero po 5 dniach przechowywania w temperaturze 323 K.

Fig. 4 prezentuje natomiast wyniki badań rozpuszczalności powyżej przedstawionych dwóch próbek kriomielonych, próbki witryfikowanej i komercyjnego itrakonazolu krystalicznego. Badania rozpuszczalności zostały przeprowadzone w 0.1 M HCl, w temperaturze 310 K. Otrzymane wyniki, pokazały, że w stosunku do postaci krystalicznej (oznaczonej czarną linią z okrągłymi punktami), rozpuszczalność próbki kriomielonej przez 12 min z częstotliwością 20 Hz (oznaczonej średnioszarą linią z okrągłymi punktami) była około 25-krotnie wyższa, przy czym itrakonazol kriomielony dłużej, tj. przez 18 12-minutowych cykli z tą samą częstotliwością 20 Hz (oznaczony jasnoszarą linią z punktami w kształcie gwiazd), wykazywał jeszcze delikatnie wyższą rozpuszczalność w pierwszej godzinie niż itrakonazol kriomielony 12 min. Ponadto, obie próbki mielone wykazywały lepszą rozpuszczalność niż referencyjna próbka itrakonazolu witryfikowanego (oznaczonego czarną linią z kwadratowymi punktami).

Fig. 5 przedstawia dyfraktogram rentgenowski według Przykładu 1.

Fig. 6 przedstawia dyfraktogram rentgenowski według Przykładu 2.

Fig. 7 przedstawia dyfraktogram rentgenowski według Przykładu 3.

Fig. 8 przedstawia dyfraktogram rentgenowski według Przykładu 4.

Fig. 9 przedstawia dyfraktogram rentgenowski według Przykładu 5.

itrakonazolu itrakonazolu itrakonazolu itrakonazolu itrakonazolu fazie fazie fazie fazie fazie nematycznej otrzymanego nematycznej otrzymanego nematycznej otrzymanego nematycznej otrzymanego nematycznej otrzymanego

Fig. 10 przedstawia dyfraktogram rentgenowski itrakonazolu w fazie nematycznej otrzymanego według Przykładu 6.

Fig. 11 przedstawia dyfraktogram rentgenowski itrakonazolu w fazie nematycznej otrzymanego według Przykładu 7.

Poniżej przedstawiono rozwiązania według wynalazku, które mają charakter przykładowy.

Przykład 1

Materiał wyjściowy stanowiący 50 mg proszku itrakonazolu o strukturalnym wzorze 1 umieszczono w komorze młyna wibracyjnego, po czym poddano jednemu cyklowi mielenia z częstotliwością uderzeń 10 Hz, w temperaturze pokojowej - to jest 288 K, przy czym czas tego cyklu wynosił 1 minutę. Po wyjęciu materiału z komory młyna wykonano badanie dyfrakcji promieniowania X, które potwierdziło, że temperatura materiału mielonego nie przekroczyła 438 K i otrzymano fazę nematyczną. Fig. 5 przedstawia dyfraktogram rentgenowski itrakonazolu w fazie nematycznej otrzymanego według niniejszego przykładu.

Przykład 2

Materiał wyjściowy stanowiący 500 mg proszku itrakonazolu o strukturalnym wzorze 1 umieszczono w komorze młyna kulowego, po czym poddano trzystu cyklom mielenia mechanicznego z częstotliwością uderzeń 20 Hz, w temperaturze pokojowej - to jest 295 K, przy czym czas pojedynczego cyklu wynosił 1 minutę, a czas pojedynczej przerwy pomiędzy cyklami wynosił 5 minut. Po wyjęciu materiału z komory młyna wykonano badanie dyfrakcji promieniowania X, które potwierdziło, że temperatura materiału mielonego nie przekroczyła 438 K i otrzymano fazę nematyczną. Fig. 6 przedstawia dyfraktogram rentgenowski itrakonazolu w fazie nematycznej otrzymanego według niniejszego przykładu.

Przykład 3

Materiał wyjściowy stanowiący 5 g proszku itrakonazolu o strukturalnym wzorze 1 umieszczono w komorze młyna wibracyjnego, po czym poddano piętnastu cyklom mielenia mechanicznego z częstotliwością uderzeń 100 Hz, w temperaturze pokojowej - to jest 298 K, przy czym czas pojedynczego cyklu wynosił 3 minuty, a czas pojedynczej przerwy pomiędzy cyklami wynosił 12 minut.

Po wyjęciu materiału z komory młyna wykonano badanie dyfrakcji promieniowania X, które potwierdziło, że temperatura materiału mielonego nie przekroczyła 438 K i otrzymano fazę nematyczną. Fig. 7 przedstawia dyfraktogram rentgenowski itrakonazolu w fazie nematycznej otrzymanego według niniejszego przykładu.

Przykład 4

Materiał wyjściowy stanowiący 100 mg proszku itrakonazolu o strukturalnym wzorze 1 umieszczono w komorze młyna kriogenicznego, po czym poddano jednemu cyklowi mielenia mechanicznego trwającemu 12 minut, w temperaturze wrzenia ciekłego azotu - to jest 77 K, z częstotliwością uderzeń 20 Hz.

Po wyjęciu materiału z komory młyna wykonano badanie dyfrakcji promieniowania X, które potwierdziło, że temperatura materiału mielonego nie przekroczyła 438 K i otrzymano fazę nematyczną. Fig. 8 przedstawia dyfraktogram rentgenowski itrakonazolu w fazie nematycznej otrzymanego według niniejszego przykładu.

Przykład 5

Materiał wyjściowy stanowiący 1 g proszku itrakonazolu o strukturalnym wzorze 1 umieszczono w komorze młyna kriogenicznego, po czym poddano osiemnastu cyklom mielenia mechanicznego z częstotliwością uderzeń 20 Hz, w temperaturze wrzenia ciekłego azotu - to jest 77 K, przy czym czas pojedynczego cyklu wynosił 12 minut, a czas pojedynczej przerwy pomiędzy cyklami wynosił 3 minuty. W czasie przerw pomiędzy cyklami mielenia mechanicznego materiał mielony dochładzano do temperatury wrzenia ciekłego azotu - to jest 77 K, ponieważ w trakcie mielenia temperatura materiału mielonego wzrastała.

Po wyjęciu materiału z komory młyna wykonano badanie dyfrakcji promieniowania X, które potwierdziło, że temperatura materiału mielonego nie przekroczyła 438 K i otrzymano fazę nematyczną. Fig. 9 przedstawia dyfraktogram rentgenowski itrakonazolu w fazie nematycznej otrzymanego według niniejszego przykładu.

Przykład 6

Materiał wyjściowy stanowiący 1 g proszku itrakonazolu o strukturalnym wzorze 1 umieszczono w komorze wysokoenergetycznego młyna kulowego, po czym poddano stu osiemdziesięciu cyklom mielenia mechanicznego z częstotliwością uderzeń 20 Hz, w temperaturze pokojowej, to jest 293 K, przy czym czas pojedynczego cyklu wynosił 2 minuty, a czas pojedynczej przerwy pomiędzy cyklami wynosił 8 minut. W czasie przerw pomiędzy cyklami mielenia mechanicznego materiał mielony dochładzano do temperatury 293 K, ponieważ w trakcie mielenia temperatura materiału mielonego wzrastała.

Po wyjęciu materiału z komory młyna wykonano badanie dyfrakcji promieniowania X, które potwierdziło, że temperatura materiału mielonego nie przekroczyła 438 K i otrzymano fazę nematyczną. Fig. 10 przedstawia dyfraktogram rentgenowski itrakonazolu w fazie nematycznej otrzymanego według niniejszego przykładu.

Przykład 7

Materiał wyjściowy stanowiący 10 g proszku itrakonazolu o strukturalnym wzorze 1 umieszczono komorze młyna wibracyjnego, po czym poddano dwóm cyklom mielenia mechanicznego z częstotliwością uderzeń 50 Hz, w temperaturze pokojowej - to jest 288 K, przy czym czas pojedynczego cyklu wynosił 5 minut, a czas pojedynczej przerwy pomiędzy cyklami wynosił 3 minuty. W czasie przerw pomiędzy cyklami mielenia mechanicznego materiał mielony dochładzano do temperatury 288 K, ponieważ w trakcie mielenia temperatura materiału mielonego wzrastała.

Po wyjęciu materiału z komory młyna wykonano badanie dyfrakcji promieniowania X, które potwierdziło, że temperatura materiału mielonego nie przekroczyła 438 K i otrzymano fazę nematyczną. Fig. 11 przedstawia dyfraktogram rentgenowski itrakonazolu w fazie nematycznej otrzymanego według niniejszego przykładu.

Claims (13)

1. Sposób otrzymywania itrakonazolu w stabilnej fazie nematycznej znamienny tym, że materiał wyjściowy stanowiący itrakonazol o strukturalnym wzorze 1 umieszcza się w komorze młyna mechanicznego, po czym poddaje się go co najmniej jednemu cyklowi mielenia mechanicznego, korzystnie co najmniej kilkunastu cyklom mielenia mechanicznego, z częstotliwością uderzeń co najmniej 10 Hz, dobierając parametry procesu tak, aby temperatura materiału mielonego nie przekraczała 438 K, przy czym czas pojedynczego cyklu wynosi co najmniej 1 minutę, a całkowity czas mielenia jest krótszy niż czas, w którym następuje rozpad chemiczny itrakonazolu lub jego przejście do innej niż nematyczna fazy strukturalnej.

2. Sposób według zastrz. 1 znamienny tym, proces mielenia mechanicznego przeprowadza się z częstotliwością uderzeń od 10 do 100 Hz.

3. Sposób według zastrz. 1 znamienny tym, że proces mielenia mechanicznego przeprowadza się w młynie kulowym lub wibracyjnym.

4. Sposób według zastrz. 1 znamienny tym, że proces mielenia mechanicznego przeprowadza się w młynie typu kriogenicznego.

5. Sposób według zastrz. 1 znamienny tym, że etap mielenia mechanicznego przeprowadza się w cyklach trwających od kilku do kilkunastu minut, pomiędzy którymi stosuje się przerwy trwające od kilku do kilkunastu minut.

6. Sposób według zastrz. 1 znamienny tym, że w wariancie mielenia kriogenicznego, etap mielenia mechanicznego przeprowadza się w temperaturze wrzenia ciekłego azotu - to jest 77 K.

7. Sposób według zastrz. 1 znamienny tym, że w wariancie z co najmniej dwoma cyklami mielenia, w czasie przerwy - pomiędzy cyklami - ochładza się materiał mielony, korzystnie do wyjściowej temperatury mielenia.

8. Sposób według zastrz. 1 znamienny tym, że w wariancie mielenia kriogenicznego, etap mielenia mechanicznego przeprowadza się co najmniej w 1 cyklu trwającym co najmniej 12 minut, a całkowity czas mielenia jest krótszy niż czas, w którym następuje rozpad chemiczny itrakonazolu lub jego przejście do innej niż nematyczna fazy strukturalnej.

9. Sposób według zastrz. 1 znamienny tym, że w wariancie mielenia kriogenicznego, etap mielenia mechanicznego przeprowadza się w co najmniej 18 cyklach - przy czym każdy pojedynczy cykl trwa 12 minut - przedzielonych przerwami 3 minutowymi.

10. Sposób według zastrz. 1 znamienny tym, że w wariancie mielenia w wysokoenergetycznym młynie kulowym, etap mielenia mechanicznego przeprowadza się w 180 cyklach - przy czym każdy pojedynczy cykl trwa 2 minuty - przedzielonych przerwami 8 minutowymi.

11. Sposób według zastrz. 1 znamienny tym, że w wariancie mielenia w wysokoenergetycznym młynie kulowym, etap mielenia mechanicznego przeprowadza się w temperaturze pokojowej - to jest od 288 do 298 K.

12. Sposób według zastrz. 1 znamienny tym, że w wariancie mielenia w młynie wibracyjnym, etap mielenia mechanicznego przeprowadza się w 2 cyklach - przy czym każdy pojedynczy cykl trwa 5 minut - przedzielonych przerwą 3 minutową.

13. Sposób według zastrz. 1 znamienny tym, że w wariancie mielenia w młynie wibracyjnym, etap mielenia mechanicznego przeprowadza się w temperaturze pokojowej - to jest od 288 do 298 K.