PL249588B1 - Thiazole derivative, its use and method of obtaining it - Google Patents
Thiazole derivative, its use and method of obtaining itInfo
- Publication number
- PL249588B1 PL249588B1 PL448475A PL44847524A PL249588B1 PL 249588 B1 PL249588 B1 PL 249588B1 PL 448475 A PL448475 A PL 448475A PL 44847524 A PL44847524 A PL 44847524A PL 249588 B1 PL249588 B1 PL 249588B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ethyl
- dihydro
- methyl
- formula
- thiazol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia jest pochodna tiazolu będąca 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)tiazol-2-ylo)hydrazono)etylo)-2-hydroksy-benzoesanem metylu o wzorze 1. Przedmiotem zgłoszenia jest także pochodna tiazolu będąca 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)tiazol-2-ylo)hydrazono)etylo)-2-hydroksy-benzoesanem metylu o wzorze 1 do zastosowania jako składnik leków oraz do zastosowania jako inhibitor białkowej fosfatazy tyrozynowej 1B. Przedmiotem zgłoszenia jest także sposób otrzymywania 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)tiazol-2-ylo)hydrazono)etylo)-2-hydroksy-benzoesanu metylu o wzorze 1, charakteryzujący się tym, że 5-(1-(2-karbamotioylohydrazono)etylo)-2-hydroksybenzoesan metylu poddaje się reakcji w atmosferze azotu lub argonu z 2-bromo-1-(3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioksepin-7-ylo)etanonem w stosunku 1:1 poddając mieszaniu w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, a następnie po ochłodzeniu roztworu otrzymany produkt wydziela się w procesie sączenia z użyciem zestawu do filtracji próżniowej z lejkiem Buchnera, a następnie produkt poddaje się oczyszczaniu w procesie chromatografii kolumnowej z użyciem eluentu dichlorometanu i metanolu w stosunku od 90:10 do 98:2, korzystnie 95:5.The subject of the application is a thiazole derivative which is methyl 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)thiazol-2-yl)hydrazono)ethyl)-2-hydroxy-benzoate of formula 1. The subject of the application is also a thiazole derivative which is methyl 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)thiazol-2-yl)hydrazono)ethyl)-2-hydroxy-benzoate of formula 1 for use as a component of drugs and for use as an inhibitor of protein tyrosine phosphatase 1B. The subject of the application is also a method for obtaining methyl 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)thiazol-2-yl)hydrazono)ethyl)-2-hydroxy-benzoate of formula 1, characterized in that methyl 5-(1-(2-carbamothioylhydrazono)ethyl)-2-hydroxybenzoate is reacted in a nitrogen or argon atmosphere with 2-bromo-1-(3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-7-yl)ethanone in a 1:1 ratio, while stirring at the boiling point of the solvent, and then after cooling the solution, the obtained product is isolated by filtration using a vacuum filtration set with a Buchner funnel, and then the product is purified by column chromatography using eluent dichloromethane and methanol in a ratio of 90:10 to 98:2, preferably 95:5.
Description
Opis wynalazkuDescription of the invention
Przedmiotem wynalazku jest pochodna tiazolu, tj. 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2 H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)tiazol-2-ylo)hydrazono)etylo)-2-hydroksybenzoesan metylu, jej zastosowanie jako składnika leków oraz jej zastosowanie jako inhibitora białkowej fosf atazy tyrozynowej 1B (PTP1B), a także sposób jej otrzymywania.The subject of the invention is a thiazole derivative, i.e. methyl 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2 H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)thiazol-2-yl)hydrazono)ethyl)-2-hydroxybenzoate, its use as a drug component and its use as a protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) inhibitor, as well as a method for its preparation.
Białkowa fosfataza tyrozynowa 1B (PTP1B, EC 3.1.3.48) jest niereceptorową fosfatazą tyrozynową klasy I, kodowaną przez gen PTPN1. Składa się ona za 435 aminokwasów i posiada masę 49,966 kDa. Nadmierna ekspresja białkowej fosfatazy tyrozynowej 1B obserwowana jest w wielu jednostkach chorobowych. Są to między innymi choroby metaboliczne, takie jak cukrzyca typu II, w której zwiększona ekspresja PTP1B powoduje zmniejszoną wrażliwość receptorów insulinowych, a także otyłość, w której fosfataza białkowa tyrozynowa 1B wpływa na aktywność leptyny w podwzgórzu. Leptyna odpowiedzialna jest za stabilizację poziomu glukozy oraz odgrywa ważną rolę w kontrolowaniu prawidłowej masy. Ponadto amplifikacja genu PTPN1 uznawana jest jako marker ciężkiego przebiegu nowotworów piersi, żołądka, jelita grubego oraz prostaty. Nadmierna ekspresja PTP1B odgrywa również rolę w progresji innych typów nowotworów, takich jak nowotwór jajnika, trzustki, czy też w przypadku glejaka wielopostaciowego. Wpływa niekorzystnie na ryzyko wystąpienia przerzutów do płuc i mózgu w przypadku nowotworu piersi oraz przerzutów do wątroby, mogącego współtowarzyszyć nowotworowi jelita grubego. Najnowsze doniesienia opowiadają się także za znaczącą rolą białkowej fosfatazy tyrozynowej 1B odgrywaną w schorzeniach neurodegeneracyjnych, takich jak Choroba Alzheimera, Choroba Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne, czy też stwardnienie rozsiane (Olloquequi J, Cano A, SanchezLópez E, Carrasco M, Verdaguer E, Fortuna A, Folch J, Bulló M, Auladell C, Camins A, Ettcheto M. Protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) as a potential therapeutic target for neurological disorders. Biomed Pharmacother. 2022;155:113709. doi:10.1016/j.biopha.2022.113709). Ma to niebagatelne znaczenie z uwagi na fakt, że większość wymienionych chorób neurodegeneracyjnych z uwagi na swój niezwykle złożony przebieg, leczona jest jedynie objawowo.Protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B, EC 3.1.3.48) is a non-receptor class I tyrosine phosphatase encoded by the PTPN1 gene. It consists of 435 amino acids and has a molecular mass of 49.966 kDa. Overexpression of protein tyrosine phosphatase 1B is observed in numerous diseases. These include metabolic diseases such as type II diabetes, in which increased PTP1B expression leads to decreased insulin receptor sensitivity, and obesity, in which protein tyrosine phosphatase 1B influences leptin activity in the hypothalamus. Leptin is responsible for glucose stabilization and plays an important role in maintaining healthy weight. Furthermore, PTPN1 gene amplification is considered a marker of severe disease progression in breast, stomach, colon, and prostate cancers. Overexpression of PTP1B also plays a role in the progression of other types of cancer, such as ovarian cancer, pancreatic cancer, and glioblastoma multiforme. It adversely affects the risk of lung and brain metastases in breast cancer and liver metastases, which may accompany colorectal cancer. Recent reports also support the significant role of protein tyrosine phosphatase 1B in neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, and multiple sclerosis (Olloquequi J, Cano A, SanchezLópez E, Carrasco M, Verdaguer E, Fortuna A, Folch J, Bulló M, Auladell C, Camins A, Ettcheto M. Protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) as a potential therapeutic target for neurological disorders. Biomed Pharmacother. 2022;155:113709. doi:10.1016/j.biopha.2022.113709). This is of great importance due to the fact that most of the above-mentioned neurodegenerative diseases, due to their extremely complex course, are treated only symptomatically.
Znalezienie skutecznego inhibitora białkowej fosfatazy tyrozynowej 1B stanowi zatem wyjątkowo atrakcyjny cel terapeutyczny, dający nadzieję na skuteczną terapię farmakologiczną schorzeń, które w dalszym ciągu nie posiadają efektywnych schematów terapeutycznych.Finding an effective inhibitor of protein tyrosine phosphatase 1B is therefore an exceptionally attractive therapeutic target, offering hope for effective pharmacological therapy for diseases that still lack effective therapeutic regimens.
W chwili obecnej nie istnieje żaden zarejestrowany inhibitor PTP1B, który byłby dopuszczony do terapii któregokolwiek z wymienionych schorzeń, jako że dotychczas proponowane do tego zastosowania cząsteczki nie przeszły badań klinicznych.Currently, there is no registered PTP1B inhibitor approved for the treatment of any of the above-mentioned conditions, as the molecules proposed for this use have not yet undergone clinical trials.
Jednakże możliwe jest porównanie skuteczności w aspekcie inhibicji białkowej fosfatazy tyrozynowej 1B, jaka charakteryzuje przedmiotowy wynalazek, względem inhibitora referencyjnego o dobrej przepuszczalności przez błony biologiczne, jakim jest (nazwa IUPAC): 3-(3,5-Dibromo-4-hydroxy-benzoyl)-2-ethyl-benzofuran-6-sulfonicacid-(4-(thiazol-2-ylsulfamyl)-phenyl)-amide (numer CAS: 765317-72-4) o udowodnionej aktywności względem PTP1B, wynoszącej IC50 = 4-8 μM.However, it is possible to compare the effectiveness in terms of inhibition of protein tyrosine phosphatase 1B, which characterizes the present invention, with respect to a reference inhibitor with good permeability through biological membranes, which is (IUPAC name): 3-(3,5-Dibromo-4-hydroxy-benzoyl)-2-ethyl-benzofuran-6-sulfonicacid-(4-(thiazol-2-ylsulfamyl)-phenyl)-amide (CAS number: 765317-72-4) with proven activity against PTP1B, amounting to IC50 = 4-8 μM.
Do badań klinicznych dopuszczonych było jak dotąd niewiele potencjalnych inhibitorów. Do fazy II badań klinicznych zgłoszony został m.in. inhibitor PTP1B o nazwie Ertiprotafib i o formule C31H27BrO3S. Charakteryzujące go IC50 zawierające się w przedziale od 1,6 do 29 μΜ było zależne od warunków prowadzonej analizy (Erbe DV, Wang S, Zhang YL, et al. Ertiprotafib improves glycemic control and lowers lipids via multiple mechanisms. Mol Pharmacol. 2005;67(1): 69-77. doi:10.1124/mol.104.005553). Wartości te nie spełniały oczekiwań, a ponadto Ertiprotafib okazał się być niedostatecznie selektywny względem białkowej fosfatazy 1B. Podobnie zakończony na etapie II fazy badań klinicznych okazał się być TTP814 - charakteryzujący się selektywnością do PTP1B względem TCPTP, jednak zaprzestano kontynuacji badania w 2015 r. Spółka lonis Pharmaceuticals, Inc. posiadała w gamie swych produktów dwa leki: ISIS 113715 (ClinicalTrials.gov ID: NCT00330330) oraz ISISPTP1BRx (ClinicalTrials.gov ID: NCT01918865), które znalazły się także w II etapie badań klinicznych, jednakże badania te także nie były kontynuowane, a dostateczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leków nie zostały dostarczone.To date, few potential inhibitors have been approved for clinical trials. Ertiprotafib, a PTP1B inhibitor with the formula C31H27BrO3S, has been submitted for Phase II clinical trials. Its IC50, ranging from 1.6 to 29 μM, was dependent on the assay conditions (Erbe DV, Wang S, Zhang YL, et al. Ertiprotafib improves glycemic control and lowers lipids via multiple mechanisms. Mol Pharmacol. 2005;67(1):69-77. doi:10.1124/mol.104.005553). These values did not meet expectations, and ertiprotafib was found to be insufficiently selective for protein phosphatase 1B. Similarly, TTP814 was completed in Phase II of clinical trials - it was characterized by selectivity for PTP1B over TCPTP, but the study was discontinued in 2015. Ionis Pharmaceuticals, Inc. had two drugs in its product range: ISIS 113715 (ClinicalTrials.gov ID: NCT00330330) and ISISPTP1BRx (ClinicalTrials.gov ID: NCT01918865), which were also included in Phase II of clinical trials, however, these studies were also not continued, and sufficient data on the safety of the drugs were not provided.
Zastosowanie pochodnych tiazolu, jako selektywnych inhibitorów białkowej fosfatazy tyrozynowej 1B zostało już przedstawione w pracach naukowych na przykładzie JTT-551, opracowanego przez Japan Tobacco Company, który w badaniach przedklinicznych wykazał się wysoką aktywnością i selektywnością względem PTP1B, jednakże zaprzestano kontynuowania badań z uwagi na wykazywane przez niego działania niepożądane (Qian S, Zhang M, He Y, Wang W, Liu S. Recent advances in theThe use of thiazole derivatives as selective inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B has already been presented in scientific works on the example of JTT-551, developed by Japan Tobacco Company, which in preclinical studies showed high activity and selectivity towards PTP1B, however, further studies were discontinued due to its side effects (Qian S, Zhang M, He Y, Wang W, Liu S. Recent advances in the
PL 249588 Β1 development of protein tyrosine phosphatase 1B inhibitors for Type 2 diabetes. Futurę Med Chem. 2016;8(11): 1239-1258. doi:10.4155/fmc-2016-0064).PL 249588 Β1 development of protein tyrosine phosphatase 1B inhibitors for Type 2 diabetes. Futura Med Chem. 2016;8(11): 1239-1258. doi:10.4155/fmc-2016-0064).
Celem wynalazku jest opracowanie 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2/7-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)tiazol-2-ylo)hydrazono)etylo)-2-hydroksybenzoesanu metylu, który będzie mógł mieć zastosowanie jako składnik leków o aktywności inhibitorów białkowej fosfatazy tyrozynowej 1B. Związek ten nie były opisany jak dotąd w literaturze ani pod względem jego budowy, ani jako inhibitor białkowej fosfatazy tyrozynowej 1B.The aim of the invention is to develop methyl 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2/7-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)thiazol-2-yl)hydrazono)ethyl)-2-hydroxybenzoate, which can be used as a component of drugs with activity as protein tyrosine phosphatase 1B inhibitors. This compound has not been described in the literature so far, neither in terms of its structure nor as an inhibitor of protein tyrosine phosphatase 1B.
Istotą wynalazku jest pochodna tiazolu będąca 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2/7-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)tiazol-2-ylo)hydrazono)etylo)-2-hydroksybenzoesanem metylu o wzorze 1:The essence of the invention is a thiazole derivative which is methyl 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2/7-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)thiazol-2-yl)hydrazono)ethyl)-2-hydroxybenzoate of formula 1:
Wzór 1Pattern 1
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnej tiazolu będącej 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)tiazol-2-ylo)hydrazono)etylo)-2-hydroksybenzoesanem metylu o wzorze 1 jako składnika leków.Another subject of the invention is the use of a thiazole derivative, methyl 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)thiazol-2-yl)hydrazono)ethyl)-2-hydroxybenzoate of formula 1, as a component of drugs.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnej tiazolu będącej 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)tiazol-2-ylo)hydrazono)etylo)-2-hydroksybenzoesanem metylu o wzorze 1 jako inhibitora białkowej fosfatazy tyrozynowej 1B.Another subject of the invention is the use of a thiazole derivative, methyl 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)thiazol-2-yl)hydrazono)ethyl)-2-hydroxybenzoate of formula 1, as an inhibitor of protein tyrosine phosphatase 1B.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)tiazol-2-ylo)hydrazono)etylo)-2-hydroksy-benzoesanu metylu o wzorze 1 charakteryzujący się tym, że pochodną 5-(1-(2-karbamotioylohydrazono)etylo)-2-hydroksybenzoesan metylu (o wzorze sumarycznym C11H13N3O3S i o wzorze 2):Another subject of the invention is a method for obtaining methyl 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)thiazol-2-yl)hydrazono)ethyl)-2-hydroxybenzoate of formula 1 characterized in that the derivative of methyl 5-(1-(2-carbamothioylhydrazono)ethyl)-2-hydroxybenzoate (of molecular formula C11H13N3O3S and of formula 2):
poddaje się reakcji w atmosferze azotu lub argonu z 2-bromo-1-(3,4-dihydro-2/7-1,5-benzodioksepin-7-ylo)etanonem w stosunku 1:1 poddając mieszaniu znanymi metodami w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, a następnie po ochłodzeniu roztworu otrzymany produkt wydziela się w procesie sączenia z użyciem zestawu do filtracji próżniowej z lejkiem Buchnera. Produkt poddaje się następnie oczyszczaniu w procesie chromatografii kolumnowej z użyciem eluentu dichlorometanu i metanolu w stosunku od 90:10 do 98:2, korzystnie 95:5.is reacted under nitrogen or argon atmosphere with 2-bromo-1-(3,4-dihydro-2/7-1,5-benzodioxepin-7-yl)ethanone in a 1:1 ratio, stirring by known methods at the boiling point of the solvent, and then, after cooling the solution, the obtained product is isolated by filtration using a vacuum filtration set with a Buchner funnel. The product is then purified by column chromatography using the eluent dichloromethane and methanol in a ratio of 90:10 to 98:2, preferably 95:5.
Korzystnie temperatura wrzenia rozpuszczalnika jest między 60°C a 90°C.Preferably the boiling point of the solvent is between 60°C and 90°C.
Korzystnie rozpuszczalnikiem jest etanol.Preferably the solvent is ethanol.
Korzystnym jest, gdy mieszanie prowadzi się w czasie od 10 h do 30 h, a najkorzystniej 20 h.It is advantageous when mixing is carried out for a period of 10 to 30 hours, and most preferably 20 hours.
Związek według wynalazku wykazuje silne hamowania aktywności enzymatycznej białkowej fosfatazy tyrozynowej 1B, a więc może znaleźć zastosowanie do wytwarzania nowych leków, w tym w szczególności leków neurodegeneracyjnych, nowotworowych i metabolicznych.The compound of the invention exhibits strong inhibition of the enzymatic activity of protein tyrosine phosphatase 1B, and therefore may be used in the production of new drugs, including in particular neurodegenerative, cancer and metabolic drugs.
Przedmiot wynalazku widoczny jest na rysunku, na którym wzór 1 przedstawia pochodną tiazolu, tj. 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)tiazol-2-ylo)hydrazono)etylo)-2-hydroksybenzoesan metylu. Wzór 2 przedstawia pochodną 5-(1-(2-karbamotioylohydrazono)etylo)-2-hydroksybenzoesan metylu (o wzorze sumarycznym C11H13N3O3S). Tabela 1 przedstawia aktywność inhibicyjną dlaThe subject of the invention is visible in the drawing, where formula 1 represents a thiazole derivative, i.e. methyl 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)thiazol-2-yl)hydrazono)ethyl)-2-hydroxybenzoate. Formula 2 represents a derivative of methyl 5-(1-(2-carbamothioylhydrazono)ethyl)-2-hydroxybenzoate (with the molecular formula C11H13N3O3S). Table 1 presents the inhibitory activity for
PL 249588 Β1PL 249588 Β1
5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)tiazol-2-ylo)hydrazono)etylo)-2-hydroksybenzoesanu metylu o wzorze 1 oraz inhibitora referencyjnego, rozcieńczonych w buforze testowym.methyl 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)thiazol-2-yl)hydrazono)ethyl)-2-hydroxybenzoate of formula 1 and a reference inhibitor, diluted in assay buffer.
Przedmiot wynalazku ilustrują przykłady, które nie ograniczają jego zakresu.The subject of the invention is illustrated by examples which do not limit its scope.
Przykład IExample I
Sposób otrzymywania 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)tiazol-2-ylo)hydrazono)etylo)-2-hydroksybenzoesanu metylu.Method for obtaining methyl 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)thiazol-2-yl)hydrazono)ethyl)-2-hydroxybenzoate.
W kolbie kulistej o poj. 100 ml w atmosferze azotu umieszcza się 30 ml bezwodnego alkoholu etylowego oraz 5-(1-(2-karbamotioylohydrazono)etylo)-2-hydroksybenzoesan metylu o wzorze 2:In a 100 ml round-bottom flask under nitrogen atmosphere, 30 ml of anhydrous ethyl alcohol and methyl 5-(1-(2-carbamothioylhydrazono)ethyl)-2-hydroxybenzoate of formula 2 are placed:
Wzór 2 w ilości 1,00 mmol i dodaje się 2-bromo-1-(3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioksepin-7-ylo)etanon w ilości 1,00 mmol. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 20 godzin w temperaturze wrzenia alkoholu etylowego, tj. 78,3°C. Wytrącony osad odsącza się z użyciem zestawu do filtracji próżniowej z lejkiem Buchnera, a produkt oczyszcza poprzez chromatografię kolumnową z wykorzystaniem eluentu dichlorometanu i metanolu w stosunku 95:5. Chromatografię kolumnową prowadzi się w ten sposób, że produkt rozpuszcza się w niewielkiej ilości dichlorometanu, a następnie wprowadza się na adsorbent będący żelem krzemionkowym o średnicy złoża (230-400 mesh) umieszczony w cylindrycznej kolumnie. Przepływ eluentu jest wymuszony za pomocą pompy ciśnieniowej. Składniki przemieszczając się ku dołowi kolumny ulegają rozdziałowi na poszczególne frakcje, które analizuje się za pomocą chromatografii TLC. Rozpuszczalnik z czystej frakcji się odparowuje za pomocą wyparki obrotowej i uzyskuje się czysty produkt. Otrzymano 0,35 g związku (65,06% wydajności teoretycznej) o temperaturze topnienia przekraczającej 260°C z zauważalnym rozkładem. Właściwą budowę związku oraz jego czystość potwierdzono na podstawie analizy widm 1H i 13C NMR oraz HRMS.Formula 2 in an amount of 1.00 mmol and 2-bromo-1-(3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-7-yl)ethanone in an amount of 1.00 mmol are added. The reaction mixture is stirred for 20 hours at the boiling point of ethyl alcohol, i.e. 78.3°C. The precipitate is filtered off using a vacuum filtration set with a Buchner funnel, and the product is purified by column chromatography using the eluent dichloromethane and methanol in a 95:5 ratio. Column chromatography is carried out in such a way that the product is dissolved in a small amount of dichloromethane and then introduced onto an adsorbent which is a silica gel with a bed diameter (230-400 mesh) placed in a cylindrical column. The flow of the eluent is forced by means of a pressure pump. As the components move down the column, they separate into individual fractions, which are analyzed by TLC. The solvent from the pure fraction is evaporated using a rotary evaporator, yielding pure product. 0.35 g of the compound (65.06% of theoretical yield) was obtained, with a melting point exceeding 260°C and noticeable decomposition. The correct structure of the compound and its purity were confirmed by analysis of 1H and 13C NMR and HRMS spectra.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 8(ppm): 7.96 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 11,88-9,40 (bs, 2H, NH, OH). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), 8(ppm): 7.96 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 11.88-9.40 (bs, 2H, NH, OH).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6), 8(ppm): 14,39; 31,97; 53,07; 71,00 (2C); 103,64; 111,30; 113,67; 118,19; 119,24; 121,18; 122,07; 127,78; 129,78; 133,12; 151,08; 151,45; 152,83; 160,38; 160,71; 169,26; 170,04. 13 C NMR (100 MHz, DMSO- d6 ), 8(ppm): 14.39; 31.97; 53.07; 71.00 (2C); 103.64; 111.30; 113.67; 118.19; 119.24; 121.18; 122.07; 127.78; 129.78; 133.12; 151.08; 151.45; 152.83; 160.38; 160.71; 169.26; 170.04.
HRMS (m/z) obliczono dla C22H22N3O5S: 440.1280 [M+H]+. Wartość zmierzona 440.1272.HRMS (m/z) calculated for C22H22N3O5S: 440.1280 [M+H] + . Measured value 440.1272.
W wyniku zastosowania powyższego sposobu otrzymano pochodną 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)tiazol-2-ylo)hydrazono)etylo)-2-hydroksybenzoesanu metylu o wzorze 1:As a result of the above method, a derivative of methyl 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)thiazol-2-yl)hydrazono)ethyl)-2-hydroxybenzoate of the formula 1 was obtained:
Wzór 1Pattern 1
PL 249588 Β1PL 249588 Β1
Przykład IIExample II
Otrzymano 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)tiazol-2-ylo)hydrazono)-etylo)-2-hydroksybenzoesanu metylu sposobem takim jak w przykładzie I, przy czym reakcję przeprowadzono w atmosferze argonu, a jako rozpuszczalnika użyto metanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 godzin w temperaturze wrzenia metanolu, tj. 64,7°C.Methyl 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)thiazol-2-yl)hydrazono)ethyl)-2-hydroxybenzoate was obtained by the same method as in Example 1, but the reaction was carried out in an argon atmosphere and methanol was used as solvent. The reaction mixture was stirred for 10 hours at the boiling point of methanol, i.e. 64.7°C.
Otrzymaną pochodną 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)tiazol-2-ylo)hydrazono)etylo)-2-hydroksybenzoesanu metylu o wzorze 1:The obtained derivative of methyl 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)thiazol-2-yl)hydrazono)ethyl)-2-hydroxybenzoate of formula 1:
stosuje się jako składnik leków do leczenia chorób neurodegeneracyjnych.is used as a component of drugs to treat neurodegenerative diseases.
Przykład IIIExample III
Otrzymano 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)tiazol-2-ylo)hydrazono)etylo)-2-hydroksy-benzoesan metylu sposobem takim jak w przykładzie I, przy czym jako rozpuszczalnika użyto izopropanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 godzin w temperaturze wrzenia izopropanolu, tj. 82,3°C.Methyl 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)thiazol-2-yl)hydrazono)ethyl)-2-hydroxybenzoate was obtained by the same method as in Example 1, using isopropanol as the solvent. The reaction mixture was stirred for 30 hours at the boiling point of isopropanol, i.e. 82.3°C.
Otrzymaną pochodną 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)tiazol-2-ylo)hydrazono)etylo)-2-hydroksybenzoesanu metylu o wzorze 1:The obtained derivative of methyl 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)thiazol-2-yl)hydrazono)ethyl)-2-hydroxybenzoate of formula 1:
zastosowano jako inhibitor białkowej fosfatazy tyrozynowej 1B.was used as an inhibitor of protein tyrosine phosphatase 1B.
Przykład IVExample IV
W szklanej kolbie kulistej o poj. 100 ml w atmosferze azotu umieszczono 30 ml bezwodnego alkoholu etylowego oraz 5-(1-(2-karbamotioylohydrazono)etylo)-2-hydroksybenzoesan metylu w ilości 1,00 mmol który poddano reakcji z 2-bromo-1-(3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioksepin-7-ylo)etanonem w ilości 1,00 mmol. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 godzin w temperaturze wrzenia alkoholu etylowego, tj. 78,3°C. Wytrącony osad odsączono się z użyciem zestawu do filtracji próżniowej z lejkiem Buchnera, a produkt oczyszczono poprzez chromatografię kolumnową z wykorzystaniem eluentu dichlorometanu i metanolu w stosunku 90:10.In a 100 ml round-bottomed glass flask under nitrogen atmosphere were placed 30 ml of anhydrous ethyl alcohol and methyl 5-(1-(2-carbamothioylhydrazono)ethyl)-2-hydroxybenzoate in an amount of 1.00 mmol, which was reacted with 2-bromo-1-(3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-7-yl)ethanone in an amount of 1.00 mmol. The reaction mixture was stirred for 30 hours at the boiling point of ethyl alcohol, i.e. 78.3°C. The precipitate was filtered off using a vacuum filtration set with a Buchner funnel, and the product was purified by column chromatography using an eluent of dichloromethane and methanol in a ratio of 90:10.
W wyniku sposobu otrzymano pochodną 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)tiazol-2-ylo)hydrazono)etylo)-2-hydroksybenzoesanu metylu o wzorze 1:As a result of the method, a derivative of methyl 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)thiazol-2-yl)hydrazono)ethyl)-2-hydroxybenzoate of the formula 1 was obtained:
Wzór 1 którą stosuje się jako składnik leków do leczenia chorób nowotworowych i metabolicznych.Formula 1 which is used as a component of drugs for the treatment of cancer and metabolic diseases.
PL 249588 Β1PL 249588 Β1
Przykład VExample V
W szklanej kolbie kulistej w atmosferze argonu umieszczono 30 ml bezwodnego alkoholu etylowego oraz 5-(1-(2-karbamotioylohydrazono)etylo)-2-hydroksybenzoesan metylu w ilości 1,00 mmol który poddano reakcji z 2-bromo-1-(3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioksepin-7-ylo)etanonem w ilości 1,00 mmol. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 godzin w temperaturze wrzenia alkoholu etylowego, tj. 78,3°C. Wytrącony osad odsączono się z użyciem zestawu do filtracji próżniowej z lejkiem Buchnera, a produkt oczyszczono poprzez chromatografię kolumnową z wykorzystaniem eluentu dichlorometanu i metanolu w stosunku 98:2.In a glass round-bottom flask under argon atmosphere were placed 30 ml of anhydrous ethyl alcohol and methyl 5-(1-(2-carbamothioylhydrazono)ethyl)-2-hydroxybenzoate in the amount of 1.00 mmol, which was reacted with 2-bromo-1-(3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-7-yl)ethanone in the amount of 1.00 mmol. The reaction mixture was stirred for 10 hours at the boiling point of ethyl alcohol, i.e. 78.3°C. The precipitate was filtered off using a vacuum filtration set with a Buchner funnel, and the product was purified by column chromatography using the eluent dichloromethane and methanol in the ratio 98:2.
W wyniku sposobu otrzymano pochodną 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)tiazol-2-ylo)hydrazono)etylo)-2-hydroksybenzoesanu metylu o wzorze 1:As a result of the method, a derivative of methyl 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)thiazol-2-yl)hydrazono)ethyl)-2-hydroxybenzoate of the formula 1 was obtained:
Wzór 1 którą zastosowano jako inhibitor białkowej fosfatazy tyrozynowej 1B.Formula 1 which was used as an inhibitor of protein tyrosine phosphatase 1B.
Przykład VIExample VI
Oznaczenie zdolności inhibicji białkowej fosfatazy tyrozynowej 1B 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)tiazol-2-ylo)hydrazono)etylo)-2-hydroksybenzoesanu metylu o wzorze 1.Determination of the protein tyrosine phosphatase 1B inhibiting ability of methyl 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)thiazol-2-yl)hydrazono)ethyl)-2-hydroxybenzoate of formula 1.
Ocena potencjalnej aktywności biologicznej opiera się na zdolności fosfatazy (E12020, lnvitrogen™, Thermo Fisher Scientific Inc.) do rozkładu niefluorescencyjnego substratu 6,8-difluoro-4-methylumbelliferyl phosphate (DiFMUP) (D6567, lnvitrogen™, Thermo Fisher Scientific Inc.) specyficznym do oceny aktywności fosfataz. Degradacja substratu przez fosfatazę powoduje uwolnienie fluoroforu, jakim jest 6,8-difluoro-4-methylumbelliferone (DiFMU). Jego stężenie jest wprost proporcjonalne względem aktywności enzymu. Produkt posiada maksimum fluorescencji wykazywane przy długości fali wzbudzenia wynoszącej 358 nm i długości fali emisji wynoszącej 455 nm, stąd analiza fluorescencji przekładającej się na aktywność enzymatyczną prowadzona była w powyższych warunkach za pomocą czytnika mikropłytek (Agilent BioTek Synergy H1 Microplate Reader). Jako inhibitor referencyjny wykorzystano tiazolową pochodną, jaką jest niekompetycyjny, allosteryczny inhibitor 3-(3,5-Dibromo-4-hydroxy-benzoyl)-2-ethyl-benzofuran-6-sulfonicacid-(4-(thiazol-2-ylsulfamyl)-phenyl)-amide (numer CAS: 765317-72-4) (539741, Sigma-Aldrich). Analiza prowadzona była w trzech niezależnych powtórzeniach dla 10 różnych stężeń (100 nM-500 μΜ) dla 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)tiazol-2-ylo)hydrazono)etylo)-2-hydroksybenzoesanu metylu o wzorze 1 i 10 różnych stężeń dla inhibitora referencyjnego (100 nM-50 μΜ).The assessment of potential biological activity is based on the ability of phosphatase (E12020, Invitrogen™, Thermo Fisher Scientific Inc.) to degrade the non-fluorescent substrate 6,8-difluoro-4-methylumbelliferyl phosphate (DiFMUP) (D6567, Invitrogen™, Thermo Fisher Scientific Inc.), specific for assessing phosphatase activity. Degradation of the substrate by the phosphatase releases the fluorophore 6,8-difluoro-4-methylumbelliferyl phosphate (DiFMUP). Its concentration is directly proportional to enzyme activity. The product has a fluorescence peak at an excitation wavelength of 358 nm and an emission wavelength of 455 nm; therefore, analysis of fluorescence, which translates to enzymatic activity, was performed under these conditions using a microplate reader (Agilent BioTek Synergy H1 Microplate Reader). A thiazole derivative, a non-competitive, allosteric inhibitor 3-(3,5-Dibromo-4-hydroxy-benzoyl)-2-ethyl-benzofuran-6-sulfonicacid-(4-(thiazol-2-ylsulfamyl)-phenyl)-amide (CAS number: 765317-72-4) (539741, Sigma-Aldrich), was used as a reference inhibitor. The analysis was performed in three independent replicates for 10 different concentrations (100 nM-500 μM) of methyl 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)thiazol-2-yl)hydrazono)ethyl)-2-hydroxybenzoate of formula 1 and 10 different concentrations of the reference inhibitor (100 nM-50 μM).
Wyniki analizy dla inhibitora referencyjnego w trzech powtórzeniach znajdują się w Tabeli 1.The results of the triplicate reference inhibitor analysis are shown in Table 1.
Po uzyskaniu wyników świadczących o znaczącej aktywności 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)tiazol-2-ylo)hydrazono)etylo)-2-hydroksybenzoesanu metylu o wzorze 1, analiza została powtórzona tylko dla niego poprzez przeprowadzenie analizy w pięciu niezależnych powtórzeniach dla 10 różnych, niższych stężeń (1 nM-10 μΜ). Procedura przeprowadzania jednej i drugiej analizy była tożsama. Reakcje przeprowadzano w buforze testowym składającym się z 0,5M roztworu octanu sodu (pH 5,0). Początkowo różne stężenia badanego związku (1 nM-10 μΜ) inkubowano z roztworem fosfatazy (10 mU enzymu w łącznej objętości mieszaniny reakcyjnej wynoszącej 50 μΙ) w25°C. W celu rozpoczęcia reakcji dodano 50 μΜ roztworu substratu. Jako próbę kontrolną pozytywną wykorzystano mieszaninę enzymu z substratem bez dodatku inhibitora. Jako próbę kontrolną negatywną wykorzystano mieszaninę reakcyjną z dodatkiem substratu, bez dodatku enzymu i bez inhibitora. Objętość końcowa mieszaniny reakcyjnej wynosiła 100 μΙ. W mierzonej próbce znajdował się 1% dimetylosulfotlenku oraz 1% Ν,Ν-dimetyloformamidu. Wzrost fluorescencji monitorowano przy długości fali wzbudzenia 358 nm i emisji 455 nm na 96-dołkowej płytce przez 30 min. Doświadczenie dla wynalazku wykonano w pięciu powtórzeniach, a wyniki przedstawiono w Tabeli 1.After obtaining results indicating significant activity of methyl 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)thiazol-2-yl)hydrazono)ethyl)-2-hydroxybenzoate of formula 1, the analysis was repeated only for it by performing the analysis in five independent replicates for 10 different, lower concentrations (1 nM-10 μM). The procedure for both analyses was identical. Reactions were carried out in an assay buffer consisting of 0.5 M sodium acetate solution (pH 5.0). Initially, different concentrations of the test compound (1 nM-10 μM) were incubated with phosphatase solution (10 mU of enzyme in a total reaction volume of 50 μM) at 25°C. To start the reaction, 50 μM substrate solution was added. A mixture of enzyme and substrate without inhibitor was used as a positive control. A reaction mixture with substrate, without enzyme, and without inhibitor was used as a negative control. The final volume of the reaction mixture was 100 μM. The measured sample contained 1% dimethyl sulfoxide and 1% N,N-dimethylformamide. The increase in fluorescence was monitored at an excitation wavelength of 358 nm and an emission wavelength of 455 nm in a 96-well plate for 30 min. The experiment for this invention was performed in five replicates, and the results are presented in Table 1.
PL 249588 Β1PL 249588 Β1
Dla prób kontrolnych (pozytywnej i negatywnej) oraz próby badanej, w liniowym zakresie wskazań utworzonego wykresu odczytano odpowiednie wartości względnej fluorescencji (RFU). Na podstawie tych danych obliczono procent inhibicji aktywności fosfatazy przez badany związek według wzoru:For the control samples (positive and negative) and the test sample, the corresponding relative fluorescence (RFU) values were read within the linear range of the generated graph. Based on these data, the percentage of inhibition of phosphatase activity by the test compound was calculated using the following formula:
Uprobabaiiana RF ^kcmtrolapozytywna %Inhibicjifosfatazy = ———-----------_ _ --- ----X 100% rir ^kontrołanegatywTia ^kontrolapozytywna gdzie:Probable RF ^kcmtrolapositive %Inhibition of phosphatase = ———-----------_ _ --- ----X 100% rir ^negative control Tia ^positive control where:
RFUpróba badana - względna wartość fluorescencji mieszaniny reakcyjnej z dodatkiem substratu, enzymu i badanego inhibitoraRFU test sample - relative fluorescence value of the reaction mixture with the addition of substrate, enzyme and tested inhibitor
RFUkontrola pozytywna ~ względna wartość fluorescencji mieszaniny reakcyjnej z dodatkiem enzymu i substratu, bez dodatku inhibitoraRFU positive control ~ relative fluorescence value of the reaction mixture with added enzyme and substrate, without added inhibitor
RFUkontroia negatywna - względna wartość fluorescencji mieszaniny reakcyjnej z dodatkiem substratu, bez dodatku enzymu i bez inhibitoraRFU negative control - relative fluorescence value of the reaction mixture with added substrate, without added enzyme and without inhibitor
Stężenie inhibitora powodujące 50% inhibicję reakcji enzymatycznej (IC50) wyznaczono za pomocą regresji nieliniowej (BioTek Gen5 Microplate Reader and Imager Software), wykreślając procent inhibicji w stosunku do badanych stężeń inhibitora. Przedstawione dane są średnimi wartościami uzyskanymi w co najmniej pięciu niezależnych eksperymentach w przypadku 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)tiazol-2-ylo)hydrazono)etylo)-2-hydroksybenzoesanu metylu o wzorze 1 i co najmniej trzech niezależnych eksperymentach w przypadku inhibitora referencyjnego.The inhibitor concentration causing 50% inhibition of the enzymatic reaction (IC50) was determined using nonlinear regression (BioTek Gen5 Microplate Reader and Imager Software) by plotting the percentage of inhibition against the inhibitor concentrations tested. Data presented are the mean values obtained from at least five independent experiments in the case of methyl 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)thiazol-2-yl)hydrazono)ethyl)-2-hydroxybenzoate of formula 1 and at least three independent experiments in the case of the reference inhibitor.
5-(1-(2-(4-(3,4-Dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)tiazol-2-ylo)hydrazono)etylo)-2-hydroksybenzoesanu metylu o wzorze 1 we wszystkich zastosowanych stężeniach istotnie hamuje aktywność fosfataz, w tym białkowej fosfatazy tyrozynowej 1B, a jego zdolność do inhibicji jest zależna od stężenia. Związek będący przedmiotem wynalazku wykazuje zdolność do inhibicji fosfatazy, w tym białkowej fosfatazy tyrozynowej 1B porównywalną do aktywności wzorca jakim jest 3-(3,5-dibromo-4-hydroxy-benzoyl)-2-ethyl-benzofuran-6-sulfonicacid-(4-(thiazol-2-ylsulfamyl)-phenyl)-amide.Methyl 5-(1-(2-(4-(3,4-Dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)thiazol-2-yl)hydrazono)ethyl)-2-hydroxybenzoate of formula 1 at all applied concentrations significantly inhibits the activity of phosphatases, including protein tyrosine phosphatase 1B, and its inhibition ability is concentration-dependent. The compound being the subject of the invention exhibits the ability to inhibit phosphatases, including protein tyrosine phosphatase 1B, comparable to the activity of the standard 3-(3,5-dibromo-4-hydroxy-benzoyl)-2-ethyl-benzofuran-6-sulfonicacid-(4-(thiazol-2-ylsulfamyl)-phenyl)-amide.
Udowodnione właściwości 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)tiazol-2-ylo)hydrazono)etylo)-2-hydroksybenzoesanu metylu o wzorze 1 uzasadniają jego zastosowanie jako składnika leków o aktywności inhibitorów fosfatazy, w tym również białkowej fosfatazy tyrozynowej 1B.The proven properties of methyl 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)thiazol-2-yl)hydrazono)ethyl)-2-hydroxybenzoate of formula 1 justify its use as a component of drugs with phosphatase inhibitor activity, including protein tyrosine phosphatase 1B.
Tabela 1. Aktywność inhibicyjna dla 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ylo)tiazol-2-ylo)hydrazono)etylo)-2-hydroksybenzoesanu metylu o wzorze 1 oraz inhibitora referencyjnego, rozcieńczonych w buforze testowym.Table 1. Inhibitory activity for methyl 5-(1-(2-(4-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)thiazol-2-yl)hydrazono)ethyl)-2-hydroxybenzoate of formula 1 and reference inhibitor diluted in assay buffer.
PL 249588 Β1 i Nazwa związku Stężenie |μΜ| % Inhibicji IC50 |μΜ| ±SDPL 249588 Β1 and Compound name Concentration |μΜ| % Inhibition IC50 |μΜ| ±SD
3-(3,5-Dibromo-4hydroxybcnzoyi)-2-clhył- ϊ benzofuran-6sultbnicacid-(4-.. j (lliiazoJ-2- 1 y Isuliainyl)- . !3-(3,5-Dibromo-4hydroxybcnzoyi)-2-clhyl- ϊ benzofuran-6sultbnicacid-(4-.. j (lliazoJ-2- 1 y Isuliainyl)- .!
phcnyl)-ainidephcnyl)-ainide
19:93%19:93%
3,234:1 0,8473.234:1 0.847
0,5 25.84%0.5 25.84%
31.96% i 42.89% , 7,5 50,61%31.96% and 42.89%, 7.5 50.61%
I 10 i 56,72%And 10 and 56.72%
I ____________ __________b,.,,..,,,,,....... ,........................... ..........L...™.................I ____________ __________b,.,,..,,,,,....... ,........................... ..........L...™.............
Claims (7)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL448475A PL249588B1 (en) | 2024-05-02 | 2024-05-02 | Thiazole derivative, its use and method of obtaining it |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL448475A PL249588B1 (en) | 2024-05-02 | 2024-05-02 | Thiazole derivative, its use and method of obtaining it |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL448475A1 PL448475A1 (en) | 2025-11-03 |
| PL249588B1 true PL249588B1 (en) | 2026-05-18 |
Family
ID=97522440
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL448475A PL249588B1 (en) | 2024-05-02 | 2024-05-02 | Thiazole derivative, its use and method of obtaining it |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL249588B1 (en) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1868604B1 (en) * | 2005-01-21 | 2014-08-13 | President and Fellows of Harvard College | Regulation of protein synthesis by inhibition of eif4e-eif4g interaction |
-
2024
- 2024-05-02 PL PL448475A patent/PL249588B1/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1868604B1 (en) * | 2005-01-21 | 2014-08-13 | President and Fellows of Harvard College | Regulation of protein synthesis by inhibition of eif4e-eif4g interaction |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL448475A1 (en) | 2025-11-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3212189B1 (en) | Substituted chromanes and method of use | |
| Liang et al. | Synthesis, in vitro and in vivo antitumor activity of symmetrical bis-Schiff base derivatives of isatin | |
| EP3438094A1 (en) | Selective c-kit kinase inhibitor | |
| US8653088B2 (en) | Compositions useful as inhibitors of protein kinases | |
| EP3612519B1 (en) | Phenyl-2-hydroxy-acetylamino-2-methyl-phenyl compounds | |
| EP2531488B1 (en) | Indirubin-3'-oxime derivatives as potent cyclin dependent kinase inhibitors | |
| CA2692922C (en) | Azaindole-indole coupled derivatives, preparation methods and uses thereof | |
| EA027533B1 (en) | Fused tetra or penta-cyclic dihydrodiazepinocarbazolones as parp inhibitors | |
| US9629863B2 (en) | CDK5 inhibitors and therapeutic uses thereof | |
| KR102286526B1 (en) | Heterocyclic-imidazole-based compound, drug composition thereof, preparation method and use thereof | |
| JP5006047B2 (en) | Novel condensed pyrrolocarbazole | |
| CN107814792A (en) | A kind of quinazoline derivant, its composition and purposes | |
| EP2828249B1 (en) | Premature-termination-codons readthrough compounds | |
| Mariano et al. | Systematic diversification of benzylidene heterocycles yields novel inhibitor scaffolds selective for Dyrk1A, Clk1 and CK2 | |
| Ateş-Alagöz et al. | A comparative study: evaluation of antioxidant activity of melatonin and some indole derivatives | |
| Jeyapal et al. | In-silico design and synthesis of N9-substituted β-Carbolines as PLK-1 inhibitors and their in-vitro/in-vivo tumor suppressing evaluation | |
| Jia et al. | Design, synthesis and antitumor activity evaluation of novel indole acrylamide derivatives as IMPDH inhibitors | |
| KR20230005197A (en) | Novel imidazolone derivatives as inhibitors of protein kinases in specific DYRK1A, CLK1 and/or CLK4 | |
| EP4210697A1 (en) | Small molecule inhibitors of lemur tyrosine kinase 3 | |
| AU2016375851A1 (en) | Novel pyrrolo[3,2-c]pyridine-6-amino derivatives | |
| Kreituss et al. | Discovery of aziridine-triazole conjugates as selective MMP-2 inhibitors | |
| Ullah et al. | Synthesis, in vitro acetylcholinesterase, butyrylcholinesterase activities and in silico molecular docking study of thiazole-thiourea hybrid derivatives | |
| Wu et al. | Design, synthesis, and biological evaluation of death-associated protein kinase 1 PROTACs | |
| US11479536B1 (en) | Arylacetamides as AMP-activated protein kinase inhibitors and their use for treatment of breast cancer | |
| JP2024540216A (en) | Imidazolone Derivatives as Inhibitors of Protein Kinases, Particularly DYRK1A, CLK1 and/or CLK4 |