PL248962B1 - Sposób wytwarzania kompozytu dentystycznego z napełniaczem załadowanym antybiotykiem - Google Patents

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozytu dentystycznego metakrylowo-zeolitowego z napełniaczem załadowanym antybiotykiem (cyprofloksacyną) o właściwościach antybakteryjnych.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozytu dentystycznego z napełniaczem załadowanym antybiotykiem.

Kompozyty dentystyczne, w zależności od swoich właściwości, znajdują wiele zastosowań w protetyce, a także stomatologii zapobiegawczej i regeneracyjnej. Można je stosować jako uszczelniacze, jako bezpośrednie i pośrednie estetyczne materiały do odbudowy ubytku, jako kleje w systemach łączących, jako materiały cementujące, a także jako uzupełnienia tymczasowe [Dental materials: foundations and applications, Eleventh edition, Elsevier, St. Louis, Missouri, 2017].

Wszystkie te materiały mają jeden kluczowy cel - naprawę narządu żucia. W większości przypadków rola ta polega na odbudowie i przywróceniu brakujących tkanek zęba oraz przejęciu ich funkcji. Ponieważ główną przyczyną utraty zębów jest próchnica - przewlekła choroba zakaźna jamy ustnej, metody jej zapobiegania wyznaczają kluczowy kierunek rozwoju biomateriałów stomatologicznych [BioMed Res. Int. 2020, 2020, 1-11].

Należy wyróżnić szczególny przypadek próchnicy, czyli próchnicę wtórną, która pojawia się na styku zęba z wypełnieniem/uszczalniaczem i jest uważana za główną przyczynę wymiany wypełnień dentystycznych [Clin. Oral Investig. 2020, 24 1869-1876]. Pierwotnym czynnikiem próchnicowym są bakterie próchnicotwórcze, które wytwarzają demineralizujące kwasy z węglowodanów znajdujących się w żywności. Dlatego jednym z rozwiązań jest podanie do jamy ustnej antybiotyków, które hamują rozwój bakterii i zapobiegają próchnicy. Niestety antybiotyki te mają ograniczoną możliwość dotarcia do szczeliny na styku zęba z wypełnieniem/uszczalniaczem, ze względu na co terapia nie jest skuteczna w stu procentach.

Jednym z obecnie promowanych rozwiązań mających na celu ograniczenie skutków ubocznych ogólnoustrojowego podawania antybiotyków jest dostarczanie środka przeciwbakteryjnego z powierzchni biomateriału umieszczonego wewnątrz organizmu [Adv. Drug Deliv. Rev. 2017, 112, 48-60]. W przypadku wypełnień stomatologicznych, uszczelniaczy i klejów w systemach wiążących, włączenie środków antybakteryjnych może prowadzić do możliwości przeciwdziałania bakteriom próchnicotwórczym w miejscu ich występowania, tj. w jamach i szczelinach zęba lub szczelinach pomiędzy tkankami i materiałami odbudowującymi.

Cyprofloksacyna jest antybiotykiem wykazującym działanie przeciwko bakteriom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym przy dość znikomych skutkach ubocznych [Int. J. Dent. 2021, 2021, 1-10; J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2010, 25, 577-589]. Wcześniejsze badania wykazały, że cyprofloksacyna jest również wysoce skuteczna w walce z bakteriami jamy ustnej, w tym z najbardziej próchnicotwórczymi Streptococcus mutans [Int. J. Appl. Dent. Sci. 2015, 1, 156-162].

W stanie techniki znane są nieliczne doniesienia na temat wykorzystania cyprofloksacyny w kompozytach o zastosowaniu dentystycznym. Cyprofloksacynę dotychczas zastosowano jako składnik cementu szkło-jonomerowego, wykazując obniżoną cytotoksyczność i działanie antybakteryjne [Mater. Sci. Eng. C 2019, 94, 76-85]. Wypełnienie opisane w pracy to inny typ materiału niż kompoz yt metakrylowo-zeolitowy opisany w niniejszym wynalazku. W przypadku kompozytów na bazie żywicy metakrylowej istnieje jedynie doniesienie opisujące wprowadzenie cyprofloksacyny w postaci oligomeru dimetakrylowego uwalniającego ten antybiotyk z żywicy podczas degradacji hydrolitycznej [Dent. Mater. 2019, 35, 229-243]. W rozwiązaniu zaprezentowanym w wyżej wymienionej publikacji antybiotyk jest związany przez wiązania kowalencyjnie, co może wpływać na strukturę i właściwości antybiotyku. Kompozyt metakrylowo-zeolitowy załadowany antybiotykiem opisany w tym wynalazku zatrzymuje lek poprzez koordynację, a więc nie ma wpływu na strukturę antybiotyku.

Z opisu wynalazku US2014206717A1 znany jest sposób otrzymywania produktu leczniczego obejmujący przygotowanie amorficznej dyspersji aktywnego składnika farmaceutycznego, w tym cyprofloksacyny w obecności nieorganicznej matrycy. Inne rozwiązanie opisane w publikacji CN116603077A przedstawia wykorzystanie cyprofloksacyny w szkielecie metaloorganicznym typu ZIF-8.

Podobne biokompozyty ujawniają również publikacje Youssef, H.F., El-Kady, A.M., Ahmed, M.M. et al. Preparation and characterization of novel bio-composites based on functionalized zeolite and nano-hydroxyapatite for a potential application in bone treatment. J Porous Mater 28, 1979-1998 (2021). https://doi.org/10.1007/s10934-021-01142-9 czy Souza, lane M. S., Fatima Garcia-Villen, Cesar Viseras, and Sibele B. C. Pergher. 2023. „Zeolites as Ingredients of Medicinal Products” Pharmaceutics 15, no. 5: 1352. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics15051352.

Istotą wynalazku jest sposób wytwarzania kompozytu dentystycznego z napełniaczem załadowanym antybiotykiem, w którym w pierwszej kolejności przygotowuje się napełniacz załadowany antybiotykiem umieszczając zeolit magnezowy w roztworze cyprofloksacyny o stężeniu 0,05 mg/ml i mieszając przez 24 godziny. Następnie odwirowuje się i suszy materiał w temperaturze 100°C przez 24 godziny. Po czym przygotowuje się matrycę organiczną kompozytu poprzez rozpuszczenie dimetakrylanu eteru diglicydowego bisfenolu A w dimetakrylanie glikolu trietylenowego w stosunku masowym 3 do 2. Do tak przygotowanej matrycy organicznej dodaje się układ fotoinicjujący polimeryzację składający się z kamforochinonu i 4-(dimetyloamino)benzoesanu etylu w ilości wagowej po 0,5% każdy całkowitej masy kompozytu i miesza się w automatycznym moździerzu przez 2 minuty bez dostępu światła, finalnie dodaje się napełniacz załadowany antybiotykiem i miesza się bez dostępu światła przez kolejne 3 minuty do uzyskania jednorodnej pasty.

Wyjątkowo korzystnie zeolit magnezowy otrzymuje się umieszczając zeolit sodowy typu X (FAU) w roztworze MgCl2 o stężeniu 0,5 M/dm³ w proporcji 4 g FAU na 25 ml roztworu MgCl2, następnie miesza w rotatorze laboratoryjnym przez 24 godziny, po tym czasie odwirowuje i dodaje się nową porcję roztworu chlorku magnezu i powtarza ten proces trzy razy, po wymianie jonowej otrzymany zeolit magnezowy przemywa się trzykrotnie wodą destylowaną i suszy w temperaturze 100°C przez 24 godziny.

Sposób przygotowania kompozytów dentystycznych zawierających zeolit magnezowy załadowany antybiotykiem (cyprofloksacyną) jest prosty, wydajny i ekonomiczny w wykonaniu.

Kompozyt metakrylowo-zeolitowy załadowany antybiotykiem (cyprofloksacyną) według sposobu pozwala na zastosowanie jako kompozytu dentystycznego o właściwościach antybakteryjnych. Zastosowanie kompozytu o właściwościach antybakteryjnych wpływa na ograniczenie występowania próchnicy wtórnej. Dodatek antybiotyku bezpośrednio do kompozytu pozwoli na ograniczenie stosowania antybiotyków doustnie, co przyczyni się do zmniejszenia lekooporności bakterii. Materiał może zostać zastosowany do każdego typu ubytków dentystycznych.

Dzięki zastosowaniu rozwiązania według wynalazku uzyskano następujące efekty techniczno-użytkowe:

• prostota wykonania, • krótki czas wymagany do otrzymania materiału, • ekonomiczność procesu (tanie odczynniki, niska temperatura wymagana podczas modyfikacji), • otrzymany materiał posiada właściwości antybakteryjne, • działanie miejscowe w miejscu potencjalnego występowania próchnicy; nie obciąża np. przewodu pokarmowego;

• duża wydajność procesu otrzymywania kompozytu dentystycznego zawierającego antybiotyk. Sposób według wynalazku przedstawiono w następującym przykładzie realizacji.

Zeolit sodowy typu X (FAU) (4 g) umieszczono w 25 ml roztworu MgCl2 o stężeniu 0,5 M/dm³ na rotatorze laboratoryjnym na 24 godziny. Po tym czasie próbki odwirowano i dodano nową porcję roztworu chlorku magnezu. Proces ten powtórzono 3 razy. Po procesie wymiany jonowej próbki przemywano trzykrotnie wodą destylowaną i suszono w temperaturze 100°C przez 24 godziny. Otrzymano w ten sposób zeolit magnezowy, który następnie załadowano cyprofloksacyną. Załadowanie polegało na umieszczeniu zeolitu magnezowego w roztworze cyprofloksacyny o stężeniu 0,05 mg/ml. Próbki mieszano przez 24 godziny, po czym odwirowano. Na koniec suszono w temperaturze 100°C przez 24 godziny. Otrzymany w ten sposób materiał wykorzystano podczas przygotowania kompozytu.

Kompozyty zawierające 65% (obj.) napełniacza (zeolitu magnezowego lub zeolitu magnezowego załadowanego cyprofloksacyną) przygotowano poprzez zmieszanie matrycy organicznej, inicjatora polimeryzacji, przyspieszacza polimeryzacji i napełniacza. Najpierw przygotowano matrycę organiczną poprzez rozpuszczenie dimetakrylanu eteru diglicydowego bisfenolu A w dimetakrylanie glikolu trietylenowego w stosunku masowym 3 do 2. Następnie dodano do matrycy organicznej układ fotoinicjujący polimeryzację składający się z kamforochinonu i 4-(dimetyloamino)benzoesanu etylu w ilości po 0,5% (wag.) każdy całkowitej masy kompozytu. Tę mieszaninę mieszano w automatycznym moździerzu przez 2 minuty bez dostępu światła. Następnie dodano napełniacz (zeolit magnezowy lub zeolit magnezowy załadowany cyprofloksacyną) i pastę mieszano bez dostępu światła przez kolejne 3 minuty. Po uzyskaniu jednorodnej pasty umieszczano ją w formach PTFE, zabezpieczono folią PET i utwardzano światłem przy użyciu dentystycznej lampy LED. Po utwardzeniu próbki wyjęto z formy i określono ich właściwości antybakteryjne.

Skuteczność wynalazku potwierdziły wyniki badania wpływu kompozytu na wzrost bakterii S. Aureus i E. coli. W przypadku obu bakterii materiał zawierający dodatek antybiotyku ma większy wpływ na inhibicję wzrostu mikroorganizmów niż materiał niezaładowany antybiotykiem. Dla S. Aureus ograniczenie wzrostu bakterii było większe o 81%, natomiast dla E. coli o 21%.

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   1. Sposób wytwarzania kompozytu dentystycznego z napełniaczem załadowanym antybiotykiem znamienny tym, że w pierwszej kolejności przygotowuje się napełniacz załadowany antybiotykiem umieszczając zeolit magnezowy w roztworze cyprofloksacyny o stężeniu 0,05 mg/ml i mieszając przez 24 godziny, następnie odwirowując i susząc w temperaturze 100°C przez 24 godziny, po czym przygotowuje się matrycę organiczną kompozytu poprzez rozpuszczenie dimetakrylanu eteru diglicydowego bisfenolu A w dimetakrylanie glikolu trietylenowego w stosunku masowym 3 do 2, a do tak przygotowanej matrycy organicznej dodaje się układ fotoinicjujący polimeryzację składający się z kamforochinonu i 4-(dimetyloamino)benzoesanu etylu w ilości wagowej po 0,5% każdy całkowitej masy kompozytu i miesza się w automatycznym moździerzu przez 2 minuty bez dostępu światła, finalnie dodaje się napełniacz załadowany antybiotykiem i miesza się bez dostępu światła przez kolejne 3 minuty do uzyskania jednorodnej pasty.